Многие исследования показали, что некоторые случаи рака яичников передаются по наследству (семейный или наследственный синдром рака яичников (FOCS или HOCS)). Женщины из этих семей имеют высокий риск развития рака яичников, и их скрининг, диагностика, консультирование и профилактика являются одной из главных проблем в области гинекологической онкологии на сегодняшний день.
1. Определение
Большое количество исследований случай-контроль и клинических отчетов показали, что семейная история рака яичников является наиболее важным фактором риска развития рака яичников. Подробный генеалогический анализ показал, что рак яичников передается вертикально в семьях в соответствии с аутосомно-доминантным наследованием.Watson et al. определили три определенных FOCS:
(1) наследственный синдром рака молочной железы и яичников (HBOC ), который относится к семье, имеющей по крайней мере три случая раннего начала (возраст <60 лет) рака молочной железы или яичников, включая по крайней мере один рак яичников. (2) Наследственный сайт-специфический синдром рака яичников (HBOC), который относится к семье, имеющей по крайней мере три случая эпителиального рака яичников (любого возраста), но не имеющей случаев рака молочной железы в возрасте до 50 лет. (3) Наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), который в основном проявляется как колоректальный рак, может сочетаться с раком эндометрия и раком яичников, но вероятность возникновения рака яичников ниже, чем других видов рака, и его диагностика основана на Амстердамских/Бетесдских критериях. 2. Эпидемиология Семейный рак яичников неоднороден, более 5% всех случаев рака яичников относятся к той или иной форме FOCS. Ponde et al. сообщили о распространенности до 50% у женщин, имеющих двух или более родственников первой степени родства с раком яичников, и стратифицировали этот риск как 10% для женщин в возрасте 40 лет, 20% в возрасте 50 лет, возрастающий до 30% в возрасте 60 лет и 40% в возрасте 70 лет. Риск заболевания стратифицируется следующим образом Для женщин с подтвержденным носительством гена, например, матери или дочери с раком яичников, у которых уже есть рак молочной железы или толстой кишки, пожизненный риск теоретически составляет почти 100%. В случае 391 родственника пациентов с раком яичников, общий относительный риск составил 4,5; если предрасположенный человек был моложе 55 лет, относительный риск составил 7,4; и наоборот, относительный риск для родственников первой степени родства составил только 3,7, если человек был старше 55 лет. Риск увеличивается с ростом числа родственников первой степени родства, общего числа пациентов в семье, числа пациентов в одном поколении и числа более молодых пациентов. 3. Молекулярно-биологические основы В последние годы молекулярно-биологические исследования обеспечили надежную основу для диагностики ВОЛС, и было выявлено несколько соответствующих генов предрасположенности. Ген BRCA, расположенный на 17g12-21, является наиболее изученным геном, связанным с FOCS, который был локализован и назван Холл и др. в 1990 году. BRCA: имеет 24 экзона, 22 из которых - кодирующие экзоны, и занимает более 100 кб геномной ДНК. Его кодируемый белковый продукт содержит 1863 аминокислоты и действует в ядре, оказывая опухолеподавляющее действие путем регулирования клеточного цикла, участия в репарации повреждений ДНК, контроля узлов ответа на повреждения ДНК, регулирования ряда специфических транскрипционных путей и индуцирования апоптоза, для которого на сегодняшний день не идентифицировано ни одного эквивалентного белка. На сегодняшний день в гене BRCA,выявлено более 300 вариантов, большинство из которых приводят к образованию коротких, нефункциональных белковых продуктов. В настоящее время считается, что в семье FOCS ген BRCA наследуется аутосомно-доминантным образом, т.е. мутации в одном аллеле на уровне гамет вызывают предрасположенность к опухолям, но в соматических клетках дефектный ген негативен, а потеря или инактивация другого нормального аллеля завершает переход к злокачественной опухоли. Риск развития рака молочной железы составляет более 80%, а риск развития рака яичников - более 40%. Однако некоторые специфические мутации BRCA, такие как мутации 185delAG и 5383insC, которые встречаются у немецких евреев, могут снизить риск развития рака молочной железы и яичников в этой популяции. Поэтому необходимы дальнейшие исследования ассоциации мутаций BRCA с ВОЛС.BR Ген CA :который локализован на 13gl2-13, является еще одним геном, который высоко ассоциирован с ВОЛС. Ген BRCA: имеет 27 кодирующих экзонов и кодирует ядерный белок 390ку, который почти в два раза больше белка гена BRCA, и мутации в гене BRCA дают относительно короткий белковый продукт. Вустер и др. обнаружили, что, хотя семьи, связанные с геном BRCA:, имели более высокую заболеваемость раком молочной железы, они имели гораздо более низкую заболеваемость раком яичников, чем семьи, связанные с геном BRCA:. Гены hM SH 2, hMSH6, hMLH1, hPMS1 и hPMS2 - это гены, связанные с HNPCC и являющиеся "генами домашнего хозяйства", которые контролируют восстановление несоответствий нуклеиновых кислот ДНК. Наиболее распространенными мутировавшими генами при HNPCC являются hMLHI и hMSH2, которые характеризуются двухцепочечными ДНК несоответствиями, вызванными микросателлитной нестабильностью, проявляющейся как поли(C A),0-3, и другими простыми повторяющимися вставками или делециями последовательностей. У людей, страдающих hNPCC, обычно наблюдается инактивация гена несоответствия и делеция соответствующего аллеля дикого типа в опухолевых клетках ( Теория "второго удара"), что приводит к опухолевому генезу. Однако существует множество других семей HNPCC и HNPCC-подобных семей, которые не связаны ни с одним из вышеперечисленных пяти генов, что позволяет предположить наличие других неизвестных генов предрасположенности, включая мутации и полиморфизмы генов. Гены p53, как представители онкогенов, были положительно связаны с раком яичников. Было установлено, что мутации в гене Lu3 на уровне гамет были обнаружены в семьях с раковым синдромом Ли-Фраумени; вероятность мутаций в гене p53 на уровне гамет также достигала 40% в восприимчивых семьях с синдромом не-Ли-Фраумени; менее 2% у больных саркомой без семейного анамнеза и практически ни одной в контрольной общей популяции. Разумно предположить, что ген Lu3 играет определенную роль в FOCS, однако на сегодняшний день имеются лишь единичные сообщения, и еще предстоит выяснить, существует ли этиологическая связь. 4. Клинические особенности и патология Подробный генеалогический анализ является самым основным средством диагностики FOCS. Учитывая генетическую гетерогенность, полная запись семейной линии должна включать возраст начала заболевания и отчеты о патологии злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы, яичников, толстой кишки и эндометрия. Однако в настоящее время из-за таких факторов, как слишком маленькие семьи, незначительные изменения в частоте эпизоотий и дополнительная потеря родственников, ранний возраст начала заболевания является важной особенностью FOCS. Исследования Национального онкологического общества показали, что средний возраст начала рака яичников в общей популяции составляет 56 лет, в то время как в семьях с FOCS - уже 47 лет, причем примерно у 17% этих пациенток рак яичников диагностируется в возрасте не старше 40 лет. Это имеет важные клинические последствия для скрининга заболевания, планирования семьи и сроков проведения профилактических операций. В 1996 году в американском центре Gil daR adner Familial Ovarian Cancer Registry проанализировали свою коллекцию из 1000 гистологических типов семейного рака яичников и сравнили их с данными Национальной ассоциации по эпидемиологическому выявлению рака, обнаружив, что в первом случае преобладает плазмоцитарная аденокарцинома (40% против 25%) и меньше распространен бордовый рак (3% против 12%) 0 200() лет спустя этот центр провел еще одно исследование 126 семей с раком яичников. В центре проанализировали патологические типы 200 больных раком яичников в сочетании с типами мутаций гена BRCA и обнаружили, что у 65 пациенток из BRCA:положительных семей не было исключений жидкостного рака яичников или функциональных опухолей, в то время как у 12 из 135 пациенток из BRCA:отрицательных семей был жидкостный рак и 10 функциональных опухолей. Это позволяет предположить, что гистопатологический тип семейного рака яичников может не включать в себя флюктуирующую аденокарциному и функциональные опухоли. 5. управление группами повышенного риска Для членов семьи FOCS необходимо раннее наблюдение. Ежегодно проводится обследование органов малого таза, анализ сыворотки крови на СА, трансвагинальное УЗИ и цветное допплеровское УЗИ для отслеживания изменений кровотока в яичниках. Исследования показали, что чувствительность вагинального УЗИ в выявлении рака яичников составляет 78% - 100%, специфичность - 98% - 99,4%, положительная предсказательная ценность - 11% - 87,5% и отрицательная предсказательная ценность - 98,8% - 100%. Использование цветной допплеровской флоуметрии может улучшить положительную прогностическую ценность вагинального УЗИ и снизить процент ложноположительных результатов. Специфичность CA,, в диагностике рака яичников составляет 97%, при положительном прогностическом значении 44% и отрицательном прогностическом значении 97%. Однако уровень CA,,, также повышен при других доброкачественных гинекологических заболеваниях, таких как эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза и фиброматозная цистаденома яичника, что ограничивает его использование для скрининга рака яичников. Женщины с семейным анамнезом, предполагающим наличие HBOC, должны проходить самообследование молочных желез и ежегодную маммографию, а члены семьи HNPCC должны также ежегодно проходить колоноскопию и биопсию эндометрия. Профилактическая оофорэктомия была рекомендована женщинам после рождения детей или после 35-40 лет, в большинстве случаев с полной гистерэктомией и двусторонней резекцией аднекса, чтобы избежать гиперплазии эндометрия после оофорэктомии или рака эндометрия при HNPCC, вызванного заместительной гормональной терапией. Однако до сих пор существуют разногласия по поводу профилактической оофорэктомии. С одной стороны, он считается единственным эффективным средством профилактики рака яичников, снижая риск его возникновения практически до нуля. С другой стороны, после овариэктомии все же существует определенный риск. Например, у женщин с ВЛОК сохраняется риск развития первичной плазмацитомы-папилломы брюшины, которая имеет высокий уровень клинической смертности и схожий с раком яичников прогноз; кроме того, существует эмоциональный стресс от потери яичника в менопаузе, риск хирургического вмешательства и необходимость длительной заместительной гормональной терапии. Помимо профилактической оофорэктомии, оральные контрацептивы также являются методом профилактики рака яичников. Исследования показали, что прием таблеток в течение 3-6 месяцев снижает риск развития рака яичников на 40%, а в течение 10 лет и более риск снижается на 80%, и профилактический эффект сохраняется в течение 10-15 лет после прекращения приема таблеток. Поэтому оральные контрацептивы - это вариант для женщин с высоким риском, которые не хотят делать профилактическую оофорэктомию. Скрининг, диагностика, консультирование и профилактическое ведение женщин с высоким риском развития рака яичников - одна из главных проблем в области гинекологической онкологии на сегодняшний день.