Экземестан таблетки инструкция

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Экземестан таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Общее название: таблетки экземестана
Торговое название: Sullai
Английское название: Exemestane Tablets
Ханьюй пиньинь: Иксимэйтан Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является экземестан.
Химическое название: 6-метилен-андроста-1,4-диен-3,17-дион
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C20H24O2
Молекулярная масса: 296,41
Свойства
Данный продукт представляет собой белые или белоснежные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «111» на одной стороне, после удаления оболочки они становятся белыми или белоснежными.
Показания к применению
Для адъювантного лечения раннего инвазивного рака молочной железы у постменопаузальных женщин с эстрогеновыми рецепторами после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном до завершения в общей сложности 5 лет адъювантной эндокринной терапии.
При прогрессирующем раке молочной железы у женщин в естественной или искусственной постменопаузе, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном. Эффективность данного препарата у пациентов с отрицательными рецепторами эстрогена неизвестна.
Спецификация
25 мг
Дозировка]
Взрослые и пожилые пациенты.
Рекомендуемая доза для лечения пациентов с ранним и распространенным раком молочной железы составляет 25 мг, одна таблетка один раз в день, рекомендуется во время еды.
Пациентки с ранней стадией рака молочной железы должны продолжать лечение эксеместаном после 2-3 лет терапии тамоксифеном при отсутствии рецидива или контралатерального рака молочной железы до завершения 5 лет комбинированной последовательной адъювантной эндокринной терапии (т.е. тамоксифен-последовательный эксеместан).
Пациентки с распространенным раком молочной железы должны продолжать принимать эксеместан до прогрессирования опухоли.
Комбинация сильных индукторов цитохрома P-450 (CYP) 3A4 снизит воздействие эксеместана. Рекомендуемая доза эксеместана составляет 50 мг один раз в день во время еды, если пациенты также принимают сильные индукторы CYP 3A4, такие как рифампицин и фенитоин (см. [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]).
[Неблагоприятные реакции].
Среди пациенток с ранней стадией рака молочной железы, получавших тамоксифен последовательно с адъювантным эксеместаном, 7,4% прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как легкие или умеренные приливы жара (22%), артралгия (18%), усталость (16%), головная боль (13,1%), бессонница (12,4%) и повышенное потоотделение (11,8%).
Прекращение приема препарата из-за нежелательных явлений было одинаковым в группах эксеместана и тамоксифена (6,3% против 5,1%). Частота ишемических событий (инфаркт миокарда, стенокардия, ишемия миокарда) составила 1,6% в группе эксеместана и 0,6% в группе тамоксифена. Частота сердечной недостаточности: 0,4% в группе эксеместана и 0,3% в группе тамоксифена.
Процент всех пациентов с распространенным раком молочной железы, которые выбыли из исследования из-за неблагоприятных событий, составил 2,8%. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как приливы жара (14%), тошнота (12%), усталость (8%), повышенная потливость (4%) и повышенный аппетит (3%).
Большинство побочных реакций были обычными фармакологическими реакциями (например, приливы жара), возникающими в результате блокирования выработки эстрогена.
Зарегистрированные побочные реакции перечислены ниже в соответствии с частотой возникновения и классом системных органов (см. таблицу 1).
Частота встречаемости определяется как: очень распространенная (≥1/10), распространенная (≥1/100 до <1/10), редкая (≥1/1,000 до <1/100), редкая (≥1/10,000 до <1/1,000).
Таблица 1. Побочные реакции по частоте возникновения и системному органу
Нарушения обмена веществ и питания/редко Анорексия Психические отклонения/очень часто Депрессия, бессонница Нарушения нервной системы/очень часто Головная боль, головокружение Часто Синдром запястного канала Редко Сонливость Сосудистые нарушения/очень часто Приливы жара Нарушения желудочно-кишечного тракта/очень часто Боль в животе, тошнота Часто Рвота, диарея, запор, диспепсия Нарушения гепатобилиарной системы: очень часто Повышение печеночных ферментов, повышение билирубина крови, повышение щелочной фосфатазы крови Нарушения кожи и подкожной клетчатки/очень часто Часто Повышенная потливость Часто Выпадение волос, сыпь Аномалии опорно-двигательного аппарата: Очень часто
Общие боли в суставах и опорно-двигательном аппарате (*)
Переломы, остеопороз Системные и местные нарушения: Очень часто
Общий
Редко Боль, усталость
Периферический отек
Слабость (*), включая: артралгию и периодическую боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не поддается прямому сравнению с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях другого препарата, и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.
Аномалии крови и лимфатической системы
В редких случаях у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы, получающих лечение эксеместаном, отмечалась тромбоцитопения или лейкопения. Эпизодическая лимфопения возникает примерно у 20% пациентов, принимающих экземестан, особенно у пациентов с предшествующей лимфопенией; однако среднее количество лимфоцитов у этих пациентов не изменялось значительно с течением времени, и не наблюдалось увеличения соответствующей вирусной инфекции. Ни одно из этих отклонений не было обнаружено в исследовании раннего рака молочной железы.
Адъювантная терапия при раке молочной железы на ранней стадии
Приведенные ниже данные отражают воздействие эксеместана на 2325 женщин с ранним постменопаузальным раком молочной железы. 2 строгих контролируемых исследования оценивали переносимость эксеместана у женщин с ранним постменопаузальным раком молочной железы: исследование IES (Intergroup Exemestane Study) и исследование 027 (специально разработанное рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, параллельное исследование для оценки переносимости эксеместана у женщин с ранним постменопаузальным раком молочной железы). Двумя клиническими исследованиями были IES (Intergroup Exemestane Study) и 027 (специально разработанное рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, параллельное исследование для оценки влияния лечения эксеместаном на метаболизм костной ткани, гормоны, липиды и факторы свертывания крови в течение 2 лет).
Тяжесть признаков и симптомов в обоих исследованиях была оценена в соответствии с Общими критериями токсичности (CTC). список был оценен без оценки их серьезности. К ним относятся инфаркт миокарда, другие сердечно-сосудистые заболевания, акушерские и гинекологические заболевания, остеопороз, остеопоротические переломы, другие первичные опухоли и госпитализация.
Медиана продолжительности лечения пациентов, получавших адъювантную терапию в исследовании IES, составила 27,4 месяца в группе эксеместана и 27,3 месяца в группе тамоксифена.027 Медиана продолжительности лечения пациентов, получавших адъювантную терапию в исследовании IES, составила 23,9 месяца как в группе эксеместана, так и в группе плацебо.027 Медиана продолжительности наблюдения в исследовании IES составила 34,5 месяца в группе эксеместана и 34,6 месяца в группе тамоксифена.027 Медиана продолжительности наблюдения в исследовании IES составила 34,5 месяца в группе эксеместана и 34,6 месяца в группе тамоксифена. Медиана продолжительности наблюдения в обоих исследованиях составила 30 месяцев.
Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 6,3% в группе эксеместана и 5,1% в группе тамоксифена в исследовании IES.027 Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 12,3% в группе эксеместана и 4,1% в группе плацебо в исследовании IES. В исследовании IES частота смерти от любой причины у пациентов в группе эксеместана составила 1,3% по сравнению с 1,4% в группе тамоксифена. Смерть от инсульта наступила у 6 пациентов в группе эксеместана и у 2 в группе тамоксифена. Смерть от сердечной недостаточности наступила у 5 пациентов в группе эксеместана и у 2 в группе тамоксифена.
Частота сердечно-ишемических событий (инфаркт миокарда, стенокардия и ишемия миокарда) составила 1,6% в группе эксеместана и 0,6% в группе тамоксифена. Частота сердечной недостаточности составила 0,4% в группе эксеместана и 0,3% в группе тамоксифена.
Частота побочных реакций и заболеваний от всех причин, возникших на ≥5% после лечения у пациентов в исследовании IES во время и через 1 месяц после окончания лечения, представлена в таблице 2.
Таблица 2. Частота всех побочных реакций и заболеваний, оцененных по шкале CTC1, в исследовании IES у женщин с ранним постменопаузальным раком молочной железы (частота встречаемости ≥5%)
 Пациент % Системы организма и побочные реакции, названные в словаре MedDRA Экземестан
25 мг/день
(N = 2252) Тамоксифен
20 мг/день2
(N = 2280) Глаза
Нарушение зрения3

 5.0
 3.8 Желудочно-кишечный
Тошнота3

 8.5
 8.7 Аномалии всего тела
Усталость3
 16.1
 14,7 Опорно-двигательный аппарат
Боль в суставах
Боль в конечностях
Боль в спине
Остеоартрит
 14.6
9.0
8.6
5.9
 8.6
6.4
7.2
4.5 Нервная система
Головная боль3
Головокружение3

 13.1
9.7
 10.8
8.4 Психические заболевания
Бессонница3
Депрессия
 12.4
6.2
 8.9
5.6 Кожа и подкожная клетчатка
Повышенное потоотделение 3
 11.8
 10.4 Сосудистая система
Горячие приступы3
Гипертония
 21.2
9.8
 19.9
8.4 1 Оценено КТК.
2 75 пациенток, получающих тамоксифен в дозе 30 мг/сут.
Активно собирались 3 события.
В исследовании IES в группе эксеместана наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений в костно-мышечной и неврологической системах по сравнению с группой тамоксифена, включая следующие события с частотой менее 5% [остеопороз (4,6% против 2,8%), остеохондроз и триггерный палец (0,3% против 0), сенсорные нарушения (2,6% против 0,9%), синдром запястного канала (2,4% против 0,2%)]. и неврологические расстройства (0,6% против 0,1%)]. Диарея чаще возникала в группе эксеместана (4,2% против 2,2%). Клинические переломы произошли у 94 (4,2%) пациенток в группе эксеместана и у 71 (3,1%) в группе тамоксифена. После средней продолжительности лечения около 30 месяцев и средней продолжительности наблюдения около 52 месяцев частота возникновения язв желудка была немного выше в группе эксеместана, чем в группе тамоксифена (0,7% против <0,1%). Большинство пациентов в группе эксеместана, у которых развились язвы желудка, получали лечение НПВС и/или имели в анамнезе язвы желудка в течение периода исследования.
Побочные реакции с более высокой частотой, связанные с тамоксифеном, включали мышечные спазмы (3,1% против 1,5%), тромбоэмболию (2,0% против 0,9%), гиперплазию эндометрия (1,7% против 0,6%) и полипы матки (2,4% против 0,4%).
В исследовании IES частота ишемических сердечно-сосудистых событий составила 4,5% против 4,2% в группах эксеместана и тамоксифена, соответственно. Не было обнаружено существенных различий между двумя группами по отдельным сердечно-сосудистым событиям, включая гипертонию (9,9% против 8,4%), инфаркт миокарда (0,6% против 0,2%) и сердечную недостаточность (1,1% против 0,7%).
В исследовании IES экземестан ассоциировался с более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с триамцинолоном: частота встречаемости составила 3,7% и 2,1% в группах экземестана и триамцинолона, соответственно.
Распространенные побочные реакции в исследовании 027 представлены в таблице 3.
Таблица 3. Частота всех побочных реакций, оцененных по шкале CTC*, после лечения у пациентов в исследовании 027 (частота встречаемости ≥ 5%)
Побочные реакции Экземестан
N = 73
(частота встречаемости %) Плацебо
N = 73
(частота встречаемости %) Приливы жара 32.924.7 Артралгия 28.828.8 Повышенная потливость 17.820.6 Выпадение волос 15.14.1 Гипертония 15.16.9 Бессонница 13.715.1 Тошнота 12.316.4 Усталость 11.019.2 Боль в животе 11.013.7 Депрессия 9.66.9 Диарея 9.61.4 Головокружение 9.69.6 Дерматит 8.21.4 Головная боль 6,94.1 Миалгия 5,54.1 Отек 5,56.9* Большинство событий были 1-2 класса по СТС
В исследовании 027 экземестан ассоциировался со средним снижением уровня холестерина ЛПВП в плазме крови на 7-9% по сравнению с повышением на 1% в группе плацебо. Уровень апоА1 снизился на 5-6% в группе эксеместана и на 0-2% в группе плацебо. Результаты анализа других липидных маркеров (общий холестерин, холестерин ЛПНП, триглицериды, апо В и липопротеин-а) были схожи в обеих группах. Клиническое значение этих результатов неясно.
Лечение прогрессирующего рака молочной железы
В клинических исследованиях эксеместан 25 мг/день принимали 1058 пациентов. Только смерть одного пациента была, возможно, связана с лечением эксеместаном. У 80-летней пациентки с ишемической болезнью сердца развился инфаркт миокарда с множественной органной недостаточностью на 9-й неделе после лечения эксеместаном. В вышеуказанном клиническом исследовании только 3% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, в основном в первые 10 недель лечения, а прекращение лечения из-за побочных эффектов после этого было редким (0,3%).
В контролируемом исследовании 358 пациентов, получавших экземестан, и 400 пациентов, получавших мегестрола ацетат, были проанализированы на предмет побочных реакций. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций была ниже у пациентов, получавших эксеместан, чем в группе медроксипрогестерона ацетата — 2% и 5% соответственно. Частота побочных реакций, связанных с приемом препарата или не идентифицированных, в группах эксеместана и медроксипрогестерона ацетата составила: приливы жара (13% против 5%), тошнота (9% против 5%), усталость (8% против 10%), повышенная потливость (4% против 8%) и повышенный аппетит (3% против 6%), соответственно. Доля пациенток, набравших вес (>10% от исходного веса), была значительно выше в группе мегестрола ацетата, чем в группе эксеместана, 17% и 8% соответственно. В таблице 4 представлены все оценки CTC для пациентов, получавших в исследовании эксеместан или мегестрола ацетат, независимо от причинно-следственной связи и с частотой побочных реакций ≥5%.
Таблица 4. Частота (%) всех побочных реакций, оцененных по шкале CTC*, с частотой встречаемости ≥5% в контролируемых исследованиях распространенного рака молочной железы
Системы организма и побочные реакции, названные по словарю MedDRA Экземестан
25 мг QD
(N = 358) Мегестрола ацетат
40 мг QID
(N = 400) Вегетативная
Повышенное потоотделение
 6
 9 Генерал
Усталость
Приливы жара
Ощущения и боли
Гриппоподобные симптомы
Отеки (генерализованные, периферические и отеки ног)
 22
13
13
6
7
 29
6
13
5
6 Сердечно-сосудистая система
Гипертония
 5
 6 Нервная система
Депрессия
Бессонница
Беспокойство
Головокружение
Головные боли
 13
11
10
8
8
 9
9
11
6
7 Желудочно-кишечный
Тошнота
рвота
боль в животе
анорексия
Запор
Диарея
Повышенный аппетит
 18
7
6
6
5
4
3
 12
4
11
5
8
5
6 Дыхательная система
Затрудненное дыхание
Кашель
 10
6
 15
7* Классифицировано по КТК
В этом контролируемом исследовании менее частыми побочными реакциями любой причины (частота встречаемости 2%-5%) у пациентов, получавших эксеместан 25 мг/сут, были лихорадка, общая слабость, аномальные ощущения, патологический перелом, бронхит, синусит, сыпь, зуд, инфекция мочевыводящих путей и лимфатический отек.
Во всех клинических исследованиях (N=1058) другими побочными реакциями с частотой встречаемости ≥5% от любой причины, наблюдавшимися у пациентов, получавших эксеместан 25 мг/сут (кроме контрольных исследований), были локализованная боль в опухоли (8%), недомогание (6%) и лихорадка (5%). Нежелательные реакции с частотой встречаемости 2%-5% от любой причины у пациентов в вышеуказанных клинических исследованиях включали боль в груди, притупление ощущений, спутанность сознания, диспепсию, артралгию, боль в спине, боль в костях, инфекцию, инфекцию верхних дыхательных путей, фарингит, ринит и выпадение волос.
Лабораторные отклонения: Частота гематологической токсичности (≥ 1 класса по СТС) была ниже в группе эксеместана, чем в группе тамоксифена у пациентов с ранней стадией рака молочной железы. Частота побочных реакций 3 или 4 класса по СТС была низкой в обеих группах (приблизительно 0,1%). В клинических исследованиях при распространенном раке молочной железы лимфопения 3 или 4 степени по классификации CTC наблюдалась примерно у 20% пациенток, получавших эксеместан, из них у 89% до начала лечения наблюдалась легкая лимфопения, а у 40% она восстановилась или уменьшилась после лечения. Значительного увеличения вирусных инфекций или оппортунистических инфекций не наблюдалось. Уровни АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови, превышающие верхнюю границу нормы более чем в пять раз (например, ≥CTC класс 3), отмечались редко у пациентов с распространенным раком молочной железы, получающих лечение, но в основном наблюдались у пациентов с основными метастазами в печень и/или кости. Частота повышения уровня γ-глутамилтрансферазы 3 или 4 класса CTC при отсутствии метастазов в печени в контролируемых исследованиях пациентов с распространенным раком молочной железы составила 2,7% в группе эксеместана и 1,8% в группе мегестрола ацетата.
У пациентов с ранней стадией рака молочной железы повышенные уровни билирубина, щелочной фосфатазы и креатинина чаще встречались в группе эксеместана, чем в группах тамоксифена или плацебо. Частота повышения билирубина, связанного с лечением (любой класс СТС), в исследовании IES составила 5,3% в группе эксеместана и 0,8% в группе тамоксифена, и 6,9% в группе эксеместана и ни одного случая в группе плацебо в исследовании 027. Частота повышения билирубина 3 или 4 класса СТС составила 0,9% в группе эксеместана и 0,1% в группе тамоксифена. Частота повышения уровня щелочной фосфатазы в любом классе ЦТК составила 15,0% в группе эксеместана и 2,6% в группе тамоксифена в исследовании IES и 13,7% в группе эксеместана и 6,9% в группе плацебо в исследовании 027. Частота повышения уровня креатинина составила 5,8% в группе эксеместана и 4,3% в группе тамоксифена в исследовании IES; 5,5% в группе эксеместана и ни одного случая в группе плацебо в исследовании 027.
В группе эксеместана наблюдалось снижение BMD, связанное с продолжительностью лечения. Изменения BMD от исходного уровня до 24 месяцев лечения показаны в таблице 5. В исследовании не разрешалось одновременное применение бисфосфонатов, добавок витамина D и кальция.
Таблица 5. Изменение BMD от исходного уровня до 24 месяцев лечения (%), группа эксеместана по сравнению с контрольной группой1
 Исследование IES 027 Исследование BMD эксеместан
N = 29 Тамоксифен
N = 38 экземестан
N = 59 Плацебо
N = 65 Поясничный отдел позвоночника (%) -3,14-0,18-3,51-2,35 Шейка бедра (%) -4,15-0,33-4,57-2,591 Пациенты с данными за 24 месяца.
Взаимодействие препарата с лабораторными тестами: Клинически значимых изменений в результатах клинических лабораторных тестов не наблюдалось.
Постмаркетинговый опыт
Отклонения в работе иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности
Неврологические отклонения
Общие: сенсорная путаница
Аномалии гепатобилиарной системы
Редко: гепатит, билиарный гепатит
Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают спонтанно из неопределенной популяции, часто невозможно правильно оценить их частоту или определить причинно-следственную связь с препаратом.
Аномалии кожи и подкожной клетчатки
Общие: крапивница, зуд
Редко: острая генерализованная пустулезная сыпь
Противопоказания]
Противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к активным ингредиентам препарата или к любому из вспомогательных веществ, а также пременопаузальным и беременным или кормящим женщинам.
Меры предосторожности】
С осторожностью применять у спортсменов.
Таблетки экземестана не показаны женщинам, эндокринный статус которых находится в пременопаузе. Поэтому при наличии клинических показаний следует проверить уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола, чтобы определить, находятся ли они в постменопаузальном состоянии. Его также не следует применять в сочетании с препаратами, содержащими эстроген, поскольку такие препараты будут влиять на их фармакологическое действие.
Его следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или почек.
Поскольку таблетки экземестана являются сильными эстроген-снижающими средствами, после лечения наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани и увеличение частоты переломов. При использовании эксеместана в качестве вспомогательной терапии женщинам с остеопорозом или с риском развития остеопороза в начале лечения следует провести формальную проверку минеральной плотности костной ткани с помощью костной денситометрии. Пациентов следует контролировать на предмет потери минеральной плотности костной ткани и при необходимости проводить лечение.
Поскольку тяжелый дефицит витамина D, связанный с ранним раком молочной железы у женщин, встречается крайне часто, перед началом терапии ингибиторами ароматазы следует рассмотреть возможность рутинной оценки уровня 25-гидроксивитамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны принимать добавки с витамином D.
Лекарства для женщин в пременопаузе
Экземестан не показан для лечения пременопаузальных пациенток с раком молочной железы.
Эмбрио-фетальная токсичность
Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, экземестан может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. В исследованиях репродукции на животных у беременных крыс и кроликов, получавших экземестан, наблюдалось увеличение частоты выкидышей и эмбрио-фетальной токсичности. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода, связанном с приемом экземестана. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения эксеместаном и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременные женщины
Краткое описание рисков
Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, применение эксеместана у беременных женщин может нанести вред плоду (см. [Фармакология и токсикология]). Ограниченные данные о человеке, содержащиеся в отчетах о случаях, недостаточны для определения рисков, связанных с лекарствами. В исследованиях репродукции на животных у беременных крыс и кроликов, получавших экземестан, повышалась частота выкидышей, эмбрио-фетальных токсикозов, переношенной беременности и аномальных или осложненных родов (см. данные). Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске экземестана для плода.
Для населения, имеющего показания, ожидаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. В общей популяции США прогнозируемые фоновые риски основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляют 2-4% и 15-20%, соответственно.
Данные
Данные о животных
В исследованиях репродукции крыс и кроликов эксеместан вызывал эмбрио-фетальную токсичность и являлся абортивным средством. Эксеместан вводили крысам перорально в дозе 1 мг/кг, и было обнаружено, что 14C-меченый эксеместан передается через плаценту. Концентрация эксеместана и его метаболитов в крови матери и эмбриона была примерно одинаковой. Увеличение плацентарного веса наблюдалось при пероральном введении эксеместана крысам с 14 дней до спаривания до 15 или 20 дня гестации, а затем повторном введении с 21 дня лактации в дозе 4 мг/кг/день (примерно в 1,5 раза больше рекомендуемой дозы для человека в мг/м2 ).
При дозах эксеместана, равных или превышающих 20 мг/кг/день (примерно в 7,5 раз больше рекомендуемой суточной дозы для человека в мг/м2), наблюдалось повышенное поглощение эмбрионов, уменьшение количества жизнеспособных пометов, снижение веса помета, задержка окостенения, задержка беременности и аномальные или трудные роды. Ежедневные дозы эксеместана, вводимые кроликам в дозе 90 мг/кг/день (примерно в 70 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека в мг/м2) на этапе органогенеза плода, привели к снижению веса плаценты, а при дозе 270 мг/кг/день наблюдались материнская токсичность, аборт, повышенное поглощение эмбрионов и снижение веса плода. При дозах до 810 и 270 мг/кг/день (примерно в 320 и 210 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека, соответственно, в мг/м2) на этапе органогенеза плода у беременных крыс и кроликов не наблюдалось пороков развития плода.
Кормящие женщины
Краткое описание рисков
Нет данных о наличии эксеместана в грудном молоке и его влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на лактацию. Концентрации эксеместана в молоке крыс были аналогичны концентрациям в крови матери (см. данные). Поскольку применение эксеместана может вызвать серьезные побочные эффекты у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения эксеместаном и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата.
Данные
Связанные с экземестаном радиомеченые вещества появлялись в молоке крыс в течение 15 минут после перорального введения радиомеченого экземестана. Концентрации эксеместана и его метаболитов в молоке и плазме крови крыс были примерно одинаковыми через 24 часа после однократного приема внутрь 1 мг/кг 14C-меченого эксеместана.
Самки и самцы с репродуктивной способностью
Тест на беременность
Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется провести тест на беременность в течение семи дней до начала приема эксеместана.
Контрацепция
Женщины
Экземестан может нанести вред плоду у беременных женщин. Женщинам, имеющим детородный потенциал, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения эксеместаном и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата.
Бесплодие
На основании исследований на животных было установлено, что лечение эксеместаном нарушает фертильность как у мужчин, так и у женщин (см. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
Эффективность и безопасность экземестана не оценивалась у педиатрических пациентов. Не рекомендуется для применения у детей.
Гериатрическое использование
Особых мер предосторожности при применении эксеместана у пожилых пациентов не существует. См. раздел [Дозировка и применение].
Влияние на вождение и механическое управление].
После применения экземестана отмечались сонливость, сонливость, усталость и головокружение. Пациентов, использующих экземестан, следует предупредить, что при появлении этих симптомов может ухудшиться физическое и/или психическое состояние для работы с механизмами или вождения автомобиля.
[Лекарственное взаимодействие].
Хотя клиническое значение этого взаимодействия не было оценено, комбинация с препаратами, известными своим индуктивным действием на CYP3A4, например, рифампицином, противосудорожными препаратами [фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и др. эффективность экземестана. Поэтому для пациентов, принимающих одновременно сильные индукторы цитохрома P-450 (CYP) 3A4, рекомендуется корректировка дозы (см. [ДОЗА] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
Экземестан следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 и имеют узкое терапевтическое окно. Клинический опыт комбинации эксеместана с другими противораковыми препаратами отсутствует.
Эксеместан не следует применять в комбинации с другими эстрогенсодержащими препаратами, так как это может снизить их фармакологическое действие.
[Передозировка наркотиков].
В клинических исследованиях эксеместана разовые дозы до 800 мг у здоровых женщин-добровольцев и до 600 мг ежедневно в течение 12 недель у постменопаузальных женщин с распространенным раком молочной железы переносились хорошо. Не известно ни одной дозы экземестана, которая могла бы вызвать опасные для жизни симптомы. В экспериментах на крысах и собаках смертность животных наблюдалась при однократном пероральном приеме доз, эквивалентных 2000 и 4000-кратной рекомендуемой дозе для человека (в расчете на мг/м2), соответственно. Специфического антидота при передозировке наркотиков не существует, поэтому следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо использовать обычное поддерживающее лечение, включая тщательный мониторинг жизненно важных показателей и клиническое наблюдение за пациентом.
Мальчику (возраст неизвестен) случайно дали одну таблетку (25 мг) экземестана. Первичный физический осмотр был нормальным, но обычный анализ крови через 1 час показал лейкоцитоз (25000/мм3 лейкоцитов, 90% нейтрофилов). Через 4 дня обычный анализ крови был нормальным, и лечение не проводилось.
Фармакология и токсикология
1. фармакологические эффекты
Эксеместан — это необратимый стероидный ингибитор ароматазы, структура которого сходна со структурой естественного субстрата андростенедиона. 5 мг эксеместана значительно снижают уровень эстрогена в сыворотке крови у женщин в постменопаузе, а дозы 10-25 мг достигают максимального (>90%) снижения уровня эстрогена. У пациенток с постменопаузальным раком молочной железы, получавших ежедневно 25 мг эксеместана, общее снижение уровня ароматизации составило 98%.
Экземестан не обладает прогестагенным или эстрогенным действием и имеет незначительный андрогенный эффект, который может быть связан со структурой 17-гидроксипроизводного, причем этот андрогенный эффект проявляется в основном при высоких дозах. В исследованиях с многократным ежедневным приемом эксеместана, со стимуляцией АКТГ или без нее, не наблюдалось влияния эксеместана на биосинтез кортизона и альдостерона надпочечников, что свидетельствует о селективном действии эксеместана на ферменты, метаболизирующие стероиды.
Поэтому пациенткам, принимающим экземестан, не требуется заместительная терапия глюкокортикоидами или солевыми кортикостероидами. При низких дозах экземестана наблюдается незначительное, не зависящее от дозы повышение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. Предполагается, что этот эффект связан с его фармакологическими свойствами и может быть результатом обратной связи с гипофизом из-за снижения уровня эстрогена. Снижение уровня эстрогена в организме стимулирует гипофиз выделять гонадотропины, как это происходит у женщин в постменопаузе.
2. Токсикологические исследования
Токсикологические исследования: Токсикологические эффекты при многократном дозировании у крыс и собак обычно обусловлены фармакологической активностью эксеместана, например, влиянием на репродуктивную систему и вспомогательные органы. Другие токсикологические эффекты (печеночные, почечные или центральной нервной системы) проявляются только при дозах, значительно превышающих максимальное воздействие на человека, и обычно не считаются клинически значимыми.
Мутагенность: Эксеместан не был мутагенным in vitro в бактериях (анализ Эймса) и клетках млекопитающих (клетки легких китайского хомячка V79). Эксеместан был мутагенным в лимфоцитах человека in vitro в отсутствие метаболической активации, но не in vivo (микроядерный анализ в костном мозге мыши). Эксеместан не увеличивал нетрадиционный синтез ДНК в гепатоцитах крыс в анализах in vitro.
Репродуктивная токсичность: Эксеместан на уровнях, аналогичных системному воздействию на человека (применение 25 мг/день эксеместана), вызывает эмбриотоксичность у крыс или кроликов. Нет доказательств тератогенности.
Канцерогенность: В 2-летнем исследовании канцерогенности у самок крыс не наблюдалось развития опухолей, связанных с лечением. В исследовании на самцах крыс эксперимент был прекращен на 92-й неделе из-за ранней смерти, вызванной хроническим заболеванием почек. В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах было обнаружено, что средние и высокие дозы эксеместана (150 и 450 мг/кг/день) увеличивают частоту возникновения опухолей печени у мышей обоих полов. Считается, что этот результат связан с индукцией печеночных микросомальных ферментов, которая была обнаружена только у мышей, но не в клинических исследованиях. Высокие дозы экземестана (450 мг/кг/день) у мышей также вызывали аденомы почечных канальцев у самцов мышей, причем эти изменения были видо- и полоспецифичными и происходили при дозах, в 63 раза превышающих терапевтическую дозу для человека. В клинической практике подобных эффектов в связи с лечением эксеместаном не наблюдалось.
Фармакокинетика]
После перорального приема эксеместана здоровыми постменопаузальными женщинами концентрация эксеместана в плазме крови снижается многоэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения около 24 часов. Фармакокинетика эксеместана показывает зависимость «доза-эффект» после однократного (от 10 мг до 200 мг) или многократного (от 0,5 мг до 50 мг) приема внутрь. После приема нескольких доз эксеместана 25 мг/сутки концентрации в плазме были аналогичны концентрациям после приема одной дозы.
Фармакокинетические параметры сравнивались между постменопаузальными пациентами с прогрессирующим раком молочной железы и здоровыми постменопаузальными женщинами после однократного или многократного приема препарата. После многократного дозирования средний пероральный клиренс у больных раком молочной железы был на 45% ниже, чем у здоровых постменопаузальных женщин, в то время как системная экспозиция была относительно высокой. Средняя площадь под кривой (AUC) была примерно в два раза выше у больных раком молочной железы (75,4 нг∙ч/мл), чем у здоровых женщин (41,4 нг∙ч/мл) после многократного дозирования.
Всасывание: После перорального приема экземестан быстрее всасывался у женщин с раком молочной железы, чем у здоровых женщин, среднее время достижения пика составило 1,2 часа и 2,9 часа соответственно. Примерно 42% радиолабильного эксеместана всасывается в желудочно-кишечном тракте. Завтрак с высоким содержанием жиров увеличил AUC и пиковую концентрацию (Cmax) эксеместана на 59% и 39%, соответственно, по сравнению с состоянием голодания.
Распределение: Эксеместан широко распределяется в тканях. 90% связывается с белками плазмы, причем связывание с плазмой не зависит от концентрации. В связывании участвуют альбумин и α1-кислый гликопротеин. Количество эксеместана и его метаболитов, распределенных в клетках крови, ничтожно мало.
Метаболизм: Экземестан метаболизируется в больших количествах, и количество пролекарства в плазме крови составляет менее 10% от общей принятой дозы. Первым шагом в метаболизме эксеместана является окисление 6-позиционной метиленовой группы и восстановление 17-кетогруппы, после чего образуется множество вторичных метаболитов. На отдельные метаболиты приходится лишь небольшое количество веществ, связанных с наркотиками. Метаболиты неактивны или обладают пониженным ингибирующим действием на ароматазу по сравнению с исходным препаратом. Один из метаболитов может обладать андрогенной активностью (см. [Фармакокинетика]). Исследования in vitro в печени человека показали, что цитохром P-450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, участвующим в окислении эксеместана. Экземестан также метаболизируется альдо-кето-редуктазой.
Выведение: Кумулятивное выведение радиоактивности с мочой и калом было одинаковым после приема радиоактивного эксеместана здоровыми женщинами в постменопаузе (42 ± 3% в образцах мочи и 42 ± 6% в кале в течение одной недели). Выведение пролекарства с мочой составило менее 1% от принятой дозы.
Конкретные группы населения
Пожилые: Фармакокинетические исследования у здоровых постменопаузальных женщин в возрасте от 43 до 68 лет не выявили возрастных изменений фармакокинетики эксеместана в этой возрастной группе.
Пол: Фармакокинетика эксеместана после однократного приема 25 мг в условиях голодания была сходной у здоровых мужчин (средний возраст 32 года) и здоровых постменопаузальных женщин (средний возраст 55 лет).
Этническая принадлежность: влияние этнической принадлежности на фармакокинетику эксеместана не оценивалось.
Печеночная недостаточность: Фармакокинетика эксеместана изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлдс-Пью). AUC (площадь под кривой «концентрация-время» в крови) эксеместана была примерно в три раза выше, чем AUC у здоровых добровольцев после однократного приема 25 мг перорально. Однако не угрожающие жизни побочные эффекты умеренно усиливались при увеличении дозы эксеместана до 200 мг в сутки, и коррекции дозы на основании вышеуказанного опыта не потребовалось.
Нарушение функции почек: После перорального приема эксеместана 25 мг в виде однократной дозы AUC была приблизительно в 3 раза выше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл/мин/1,73 м2), чем у здоровых добровольцев. Однако не угрожающие жизни побочные эффекты умеренно усиливались при увеличении дозы эксеместана до 200 мг в сутки, и на основании вышеизложенного опыта корректировка дозы не требуется.
Дети: Фармакокинетические исследования у педиатрических пациентов не проводились.
Лекарственное взаимодействие
Эксеместан не ингибирует ни один из основных изоферментов CYP, включая CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 и 3A4.
В исследовании фармакокинетического взаимодействия у 10 здоровых постменопаузальных добровольцев, принимавших сильный индуктор CYP 3A4, рифампицин 600 мг/сут в течение 14 дней, после чего однократно принимавших экземестан 25 мг, средние значения Cmax и AUC 0-∞ в плазме крови были снижены на 41% и 54%, соответственно (см. раздел [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ и [Лекарственное взаимодействие]).
В клиническом фармакокинетическом исследовании комбинация с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP 3A4) не оказала существенного влияния на фармакокинетику эксеместана. Хотя официальных исследований лекарственного взаимодействия с использованием ингибиторов не проводилось, маловероятно, что ингибиторы изоферментов CYP окажут значительное влияние на клиренс эксеместана.
[Хранение].
Хранить в герметичной упаковке при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Алюминиево-пластиковая упаковка, 14 таблеток/таблетка, 1 таблетка/коробка.
[Дата истечения срока действия].
12 месяцев
【Стандарт исполнения】 【Стандарт исполнения

 Номер официального утверждения】
Сертификат подлинности государственного препарата H20020002
[Лицензиат по маркетингу лекарственных средств
Название подразделения: Qilu Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 317 улица Синьлуо, зона высоких технологий, город Цзинань
Почтовый индекс: 250101
Контакт: 400-127-7799
Факс: 0531-83126288, 83126545
Веб-адрес: http://www.qilu-pharma.com
Производитель
Название компании: Qilu Pharmaceutical Co.
Производственный адрес: № 8888, Туристическая дорога, Зона высоких технологий, Цзинань
Почтовый индекс: 250102
Номер телефона: 400-127-7799
Факс: 0531-83126288, 83126545
Веб-адрес: http://www.qilu-pharma.com