Ротиготиновый пластырь инструкция

Дата утверждения.
Внешний
Инструкция по применению пластыря Ротиготин
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
[Название препарата]
Общее название: Ротиготиновый пластырь
Торговое название: Umpro (на английском языке: Neupro)
Английское название: Rotigotine Patches
Ханьюй пиньинь: Луотигаотин тиепянь
[Ингредиенты].
Основным ингредиентом этого продукта является ротиготин
Химическое название: (6S)-6-Пропил[2-(2-тиенил)этил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтол
Формула химической структуры

Молекулярная формула: C19H25NOS
Молекулярная масса: 315,48
[Характеристика].
Этот продукт представляет собой пластырь, включающий три части: подложку, защитный слой и субстрат. Защитный слой представляет собой прозрачную пленку с квадратными закругленными углами, такого же размера, как матрица и подложка, разделенную на две части линией в форме буквы «S»; матрица представляет собой белый или оф-белый непрозрачный клей без видимых кристаллов; подложка имеет бежевый или светло-коричневый цвет с одной стороны и полностью покрыта матрицей с другой стороны, с квадратными закругленными углами.
Показания к применению
Данный препарат показан для монотерапии ранних признаков и симптомов идиопатической болезни Паркинсона (не в комбинации с леводопой) или в комбинации с леводопой на всех стадиях заболевания до поздних стадий заболевания, когда эффективность леводопы снижается, нестабильна или колеблется (феномен конца дозы или феномен «переключения»).
Спецификация
(1) 4,5 мг/10 см2 (высвобождение 2 мг/24 ч)
(2) 9мг/20см2 (скорость высвобождения 4мг/24ч)
(3) 13,5 мг/30 см2 (скорость высвобождения 6 мг/24 ч)
(4) 18мг/40см2 (скорость высвобождения 8мг/24ч)
Дозировка и применение
1. Использование
Этот продукт следует наносить один раз в день, в одно и то же время каждый день. Оставьте средство на коже на 24 часа, а затем замените его новым пластырем на другом участке кожи. Если пациент забывает заменить пластырь во время ежедневной дозировки или если пластырь отваливается, на оставшуюся часть дня следует наклеить новый пластырь.
2. Дозировка
Рекомендуемая доза выражается в количестве высвобождаемого препарата.
(1) Доза для приема пациентами с ранней стадией болезни Паркинсона.
Начальная доза составляет 2 мг/24 ч, затем ее увеличивают на 2 мг/24 ч еженедельно до достижения эффективной дозы, вплоть до максимальной дозы 8 мг/24 ч.
Эффективная доза для некоторых пациентов составляет 4 мг/24 ч. Эффективная доза для большинства пациентов составляет 6 мг/24 ч или 8 мг/24 ч. Эта доза может быть достигнута за 3 или 4 недели. Максимальная доза составляет 8 мг/24 часа.
(2) Дозирование для пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона с флуктуациями.
Начальная доза составляет 4 мг/24 ч, затем ее увеличивают на 2 мг/24 ч еженедельно до достижения эффективной дозы, вплоть до максимальной дозы 16 мг/24 ч.
Эффективная доза для некоторых пациентов составляет 4 мг/24 ч или 6 мг/24 ч. Эффективная доза для большинства пациентов составляет 8 мг/24 ч, которая может быть достигнута за 3-7 недель. Максимальная доза может составлять до 16 мг/24 ч.
Если доза превышает 8 мг/24 часа, для достижения конечной дозы можно использовать несколько пластырей, например, сочетание пластырей 6 мг/24 часа и 4 мг/24 часа для достижения дозы 10 мг/24 часа.
3. прекращение деятельности
Прекращать прием этого препарата следует постепенно. Целесообразно снижать суточную дозу на 2 мг/24 ч каждый второй день до полной отмены препарата (см. [Меры предосторожности]).
4. специальные группы
(1) Печеночная недостаточность: не требуется корректировки дозы для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к снижению клиренса ротиготина, поэтому его следует применять с осторожностью. Ротиготин не изучался в данной популяции пациентов. При ухудшении печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы.
(2) Нарушение функции почек: не требуется корректировка дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени, включая пациентов, нуждающихся в диализе. Непреднамеренное накопление уровня ротиготина может произойти при острой почечной недостаточности (см. [Фармакокинетика]).
5. Способ применения
Этот продукт представляет собой трансдермальный пластырь. Его следует наносить на чистую, сухую, неповрежденную, здоровую поверхность кожи на животе, бедрах, ягодицах, боках, плечах или верхней части рук. Избегайте повторного нанесения на одну и ту же область в течение 14 дней. Данный продукт не следует наносить на покрасневшую, раздраженную или поврежденную кожу (см. [Меры предосторожности]).
6. использование и обращение
Каждый пластырь находится в индивидуальной упаковке и должен использоваться сразу после вскрытия упаковки. Сначала удалите половину защитного слоя и плотно приклейте пластырь к коже. Сложите заплатку и снимите вторую половину защитного слоя. Не прикасайтесь к клейкой стороне пластыря. Прижмите пластырь ладонью на 20-30 секунд, чтобы убедиться, что пластырь прочно прикреплен. Не разделяйте пластырь на более мелкие части для использования.
Неблагоприятные реакции
1. обзор безопасности
Согласно сводному анализу плацебо-контролируемых клинических исследований, по крайней мере, 1 побочная реакция была зарегистрирована у 72,5% из 1307 пациентов, получавших данный препарат, и у 58,0% из 607 пациентов, получавших плацебо. В начале лечения могут возникать дофаминергические побочные реакции, такие как тошнота и рвота. При продолжении лечения эти реакции обычно бывают легкими или умеренными и носят преходящий характер. Нежелательные реакции в виде тошноты, рвоты, реакций в месте введения, сонливости, головокружения и головной боли возникали более чем у 10% пациентов, получавших данный препарат. Из 830 пациентов, получавших лечение этим препаратом в ходе исследования, у 35,7% наблюдались реакции на месте введения, большинство из которых были легкими или умеренными и ограничивались местом введения. Только 4,3% испытуемых, получавших лечение этим препаратом, прекратили лечение в результате.
2. перечень побочных реакций
В следующей таблице перечислены все побочные реакции, возникшие в вышеуказанных клинических исследованиях, проведенных на пациентах с болезнью Паркинсона. Побочные реакции перечислены по системным органам под соответствующей частотой возникновения (количество пациентов, у которых ожидается реакция): очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/ 10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.
Список побочных реакций
Стандартная классификация системных органов MedDRA Очень часто Встречается Часто Нечасто Редко Неизвестно
Нарушения иммунной системы Реакции гиперчувствительности, возможно, включая ангионевротический отек, отек языка и губ Нарушения психической системы Нарушения восприятияа (включая галлюцинации, галлюцинации, галлюцинации, фантазии), бессонница, нарушения сна, кошмары, аномальные сновидения, нарушения контроля импульсова,d (включая патологические азартные игры, стереотипное/повторяющееся поведение, булимию/расстройство пищевого поведенияЬ, компульсивные покупкис) эпизоды сна/всплески сна, паранойя расстройство полового влечения (включая гиперсексуальность, повышенное половое влечение), спутанность сознания, нарушение ориентацииd, ажитацияd психическое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, агрессивное поведение/агрессияb
Бредd, делирийd Синдром дисрегуляции дофаминаec Неврологические отклонения Сонливость, головокружение, головная боль Нарушения сознания NECa (включая синкопе, вазовагальный синкопе, потерю сознания), двигательные нарушения, постуральное головокружение, сонливость Судороги Аномалии глазных органов Помутнение зрения, ухудшение зрения, вспышки галлюцинаций Аномалии уха и вагусного типа Головокружение Сердечные аномалии Учащенное сердцебиение Мерцательная аритмия Суправентрикулярная тахикардия Аномалии сосудов Upright Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии Икота Желудочно-кишечные аномалии Тошнота, рвота Запор, сухость во рту, несварение желудка Боль в животе Диарея Аномалии кожи и подкожных тканей Эритема, повышенная потливость, зуд Генерализованный зуд, раздражение кожи, контактный дерматит Генерализованная сыпь Репродуктивные и грудные аномалии Эректильная дисфункция Генерализованные аномалии и аномалии места введения Реакции места введенияа (включая эритему, зуд, зуд, раздражение, сыпь, дерматит) раздражение, сыпь, дерматит, микровезикулы, боль, экзема, воспаление, отек, изменение цвета кожи, папулы, шелушение эпидермиса, крапивница, реакции гиперчувствительности) Периферические отеки, истощающие состоянияа (включая усталость, слабость, недомогание) Раздражительность Различные анализы Потеря веса Повышение уровня печеночных ферментов (включая AST, ALT, GGT), увеличение веса, увеличение частоты сердечных сокращений, повышение CPKd (см. «Особые группы населения») Травмы, отравления и хирургические вмешательства Осложнения Падает высокий срок
b Сообщалось в открытых исследованиях
c Сообщается о постмаркетинговых исследованиях
d Сообщается в базе данных двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 2011 года
3. описание специфических побочных реакций
(1) Всплески сна и сонливость
Ротиготин может вызывать сонливость (включая чрезмерную дневную сонливость) и приступы сна. В отдельных случаях «приступы сна» возникали во время вождения автомобиля и приводили к автомобильным авариям (см. [Меры предосторожности]).
(2) Нарушения импульсного контроля
Патологическая игромания, повышенное сексуальное желание, гиперсексуальность, компульсивные расходы или покупки, булимия и компульсивное питание могут возникать у пациентов, получающих лечение агонистами дофамина (включая ротиготин) (см. [Меры предосторожности]).
(3) Особые группы населения
В клинических исследованиях, проведенных в Японии, после приема ротиготина наблюдались нежелательные явления, связанные с повышением уровня КФК. В двойных слепых исследованиях (у пациентов с болезнью Паркинсона и синдромом беспокойных ног) частота его применения у японских испытуемых составила 3,4% в группе ротиготина и 1,9% в группе плацебо. Большинство нежелательных явлений, наблюдавшихся во всех двойных слепых и открытых исследованиях с повышенным уровнем CPK, разрешились и имеют легкую степень тяжести. Уровень CPK не подвергался регулярному мониторингу в других популяциях.
(4) Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях важно после получения разрешения на маркетинг данного продукта. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск данного продукта. Медицинские работники обязаны сообщать о предполагаемых побочных реакциях через соответствующую систему отчетности.
(5) Обзор безопасности при изучении китайских предметов
В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, параллельном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании в Китае с ранним началом идиопатической болезни Паркинсона приняли участие 247 человек (124 человека, получавших ротиготин, и 123 человека, получавших плацебо). В общей сложности 134 человека (54,3%) сообщили о побочных реакциях. Частота возникновения побочных реакций была сопоставима в группах ротиготина и плацебо: 57,3% и 51,2% испытуемых сообщили, по крайней мере, об одной побочной реакции соответственно. Общие побочные реакции, такие как тошнота, рвота, сонливость, головокружение, эритема и зуд, были зарегистрированы у 5,6-8,9% в группе ротиготина и у 1,6-5,7% в группе плацебо. Большинство побочных реакций, о которых сообщали участники исследования, были легкими или умеренными, с частотой сообщений 94,4% и 95,2% в группах ротиготина и плацебо, соответственно.
В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, параллельном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием китайских пациентов с прогрессирующей идиопатической болезнью Паркинсона было рандомизировано 346 человек (174 — ротиготин и 172 — плацебо). В общей сложности 189 человек (54,6%) сообщили о побочных реакциях. Частота возникновения побочных реакций была несколько выше в группе ротиготина, чем в группе плацебо: 59,2% и 50,0% испытуемых сообщили, по крайней мере, об одной побочной реакции соответственно. Общие побочные реакции, такие как тошнота, дискинезия, головокружение и зуд, были зарегистрированы у 6,3%-10,9% в группе ротиготина и у 1,2%-5,8% в группе плацебо. Большинство побочных реакций, о которых сообщали участники исследования, были легкими или умеренными, с частотой сообщений 94,2% и 96,5% в группах ротиготина и плацебо, соответственно.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Противопоказан лицам, проходящим магнитно-резонансную томографию или кардиоверсию (см. [Меры предосторожности]).
[Меры предосторожности].
Если после лечения ротиготином у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдаются плохие результаты, дополнительный эффект может быть получен при переходе на другой агонист дофамина (см. [Клинические исследования]).
1. магнитно-резонансная томография и кардиоверсия
Подкладочный слой этого продукта содержит алюминий. Пациенты должны снимать пластырь при прохождении магнитно-резонансной томографии (МРТ) или кардиоверсии, чтобы избежать ожогов кожи.
2. гипотония в вертикальном положении
Известно, что агонисты дофамина нарушают системную регуляцию артериального давления, что приводит к постуральной/прямой гипотензии. Такие явления наблюдались при лечении ротиготином, но их частота была схожа с группой, получавшей плацебо. Поскольку общий риск вертикальной гипотензии связан с дофаминергической терапией, рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в начале лечения.
3. Синкопа
Синкопальные явления наблюдались в клинических испытаниях ротиготина, но их частота была аналогична частоте в группе, получавшей плацебо. Поскольку пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из данного клинического исследования, рекомендуется расспросить пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями о симптомах синкопе и ауры.
4. Нарушения сна и сонливость
Ротиготин может вызывать сонливость и приступы сна. Сообщалось о приступах сна в процессе повседневной деятельности, иногда без каких-либо предупреждающих признаков. Назначающий врач должен постоянно оценивать состояние пациента на предмет сонливости или сонливости, поскольку сонливость или сонливость могут быть выявлены только при непосредственном опросе пациента. Следует тщательно рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения приема препарата.
5. расстройства контроля импульсов
Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет развития нарушений импульсного контроля. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о том, что лечение агонистами дофамина (включая ротиготин) может вызвать поведенческие симптомы расстройств контроля импульсов, включая патологические азартные игры, повышенное сексуальное желание, гиперсексуальность, компульсивные расходы или покупки, булимию и компульсивное питание. При появлении таких симптомов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы/прекращении лечения.
6. синдром злокачественного поражения нервных блоков
Резкое прекращение дофаминергического лечения может вызвать симптомы злокачественного синдрома нейроблокатора. Поэтому рекомендуется постепенное снижение терапевтической дозы (см. [Дозировка]).
7. аномальное мышление и поведение
Сообщалось об аномальном мышлении и поведении, которое может принимать различные формы, включая паранойю, бред, галлюцинации, спутанность сознания, психотоподобное поведение, дезориентацию, агрессию, возбуждение и делирий.
8. Осложнения фиброза
У некоторых пациентов, получавших допаминергическую терапию эргометрином, были зарегистрированы случаи забрюшинного фиброза, легочных инфильтратов, плевральных выпотов, утолщения плевры, перикардита и поражения сердечных клапанов. После прекращения приема препарата эти осложнения могут разрешиться, но полное выздоровление затруднено. Хотя считается, что эти побочные эффекты связаны со структурой эрголина, остается неизвестным, вызывают ли такие осложнения неэрготропные агонисты дофамина.
9. психостимуляторы
Пациенты, принимающие агонисты дофамина, не должны получать психостимуляторы для противорвотного лечения. (См. [Лекарственное взаимодействие]).
10. осмотр глаз
Осмотр глаз рекомендуется проводить регулярно или в случае отклонений в зрении.
11. Использование источников тепла
Внешние источники тепла (чрезмерное освещение, электрические одеяла и другие источники тепла, например, сауна, ванны с горячей водой) не следует применять на месте наложения пластыря.
12. реакции на месте введения
Кожные реакции могут возникать в месте введения препарата и обычно являются слабыми или умеренными. Рекомендуется ежедневно поворачивать место нанесения (например, с правой стороны на левую, с верхней части тела на нижнюю). Не допускайте повторного применения на одном и том же участке в течение 14 дней. Если реакции в месте введения препарата сохраняются в течение нескольких дней или носят стойкий характер, или если они становятся более тяжелыми и распространяются за пределы места введения, следует оценить соотношение риска и пользы для конкретного пациента.
Если у пациента появилась сыпь или раздражение при использовании данного препарата, следует избегать прямого солнечного света до тех пор, пока кожа не заживет, поскольку воздействие солнечного света может вызвать изменение цвета кожи.
Если в связи с применением данного препарата наблюдаются системные кожные реакции (например, аллергическая сыпь, включая эритему, макулопапулезную сыпь, папулы или зуд), его следует прекратить.
13. Периферический отек
Клиническое исследование, проведенное среди пациентов с болезнью Паркинсона, показало, что частота возникновения периферических отеков через 6 месяцев составила приблизительно 4% в течение периода наблюдения до 36 месяцев.
14. Аллергия на сульфит
Этот продукт содержит метабисульфит натрия, сульфит, который может вызвать аллергические реакции у некоторых восприимчивых людей, включая аллергические симптомы и угрожающие жизни или менее тяжелые приступы астмы.
15. дофаминергические побочные реакции
Частота возникновения некоторых дофаминергических побочных реакций (например, галлюцинаций, дискинезии и периферических отеков) увеличивается у пациентов с болезнью Паркинсона при приеме препарата в комбинации с леводопой. Это состояние следует учитывать при назначении ротиготина.
16. влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Ротиготин может сильнее влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Пациентам, получающим лечение ротиготином и испытывающим сонливость и/или приступы сна, следует рекомендовать не водить машину и не заниматься деятельностью (например, управлением механизмами), при которой они или другие люди могут подвергаться риску серьезного вреда или смерти из-за снижения бдительности, пока такие повторяющиеся эпизоды и сонливость не пройдут (см. также [Лекарственное взаимодействие]).
17. Специальные меры предосторожности при утилизации
После использования этот продукт по-прежнему содержит активные ингредиенты. После удаления использованный пластырь следует сложить, заклеить скотчем внутрь, чтобы не обнажить матрицу, поместить в оригинальный пакет и выбросить в недоступное для детей место. Использованные или неиспользованные пластыри должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями или возвращены в аптеку.
Для беременных и кормящих женщин]
1. женщины с детородным потенциалом, женская контрацепция
Женщины, имеющие детородный потенциал, должны использовать эффективную контрацепцию для предотвращения беременности во время лечения ротиготином.
2. Беременность
Нет адекватных данных о применении ротиготина у беременных женщин. Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов у крыс или кроликов. Однако эмбриотоксичность наблюдалась у крыс и мышей при уровнях доз материнской токсичности (см. раздел [Фармакология и токсикология] Данные о доклинической безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен. Ротиготин не следует применять беременным женщинам.
3. Лактация
Ротиготин снижает секрецию пролактина человека, что может препятствовать лактации. Исследования на крысах показали, что ротиготин и/или его метаболиты могут выделяться в грудное молоко. В связи с отсутствием данных о человеке, применение данного продукта следует прекратить в период лактации.
4. рождаемость
Информацию об исследованиях фертильности см. в разделе [Фармакология и токсикология] Доклинические данные о безопасности.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность ротиготина в педиатрической и подростковой популяции не установлены, и нет данных о применении этого препарата в педиатрической популяции с болезнью Паркинсона.
Гериатрическое использование]
В клинических исследованиях болезни Паркинсона примерно 50% пациентов, получавших ротиготин, были в возрасте 65 лет и старше и примерно 11% — в возрасте 75 лет и старше. Не было выявлено общей разницы в безопасности и эффективности у этих пациентов по сравнению с более молодыми пациентами, также не было выявлено различий между пожилыми и молодыми пациентами в других представленных клинических опытах, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых людей. При применении одинаковой дозы ротиготина у пациентов в возрасте 65-80 лет не было выявлено общей разницы в уровне ротиготина в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами.
Лекарственное взаимодействие]
Ротиготин является агонистом дофаминовых рецепторов. Антагонисты дофамина, например, психостимуляторы (например, фенотиазины, бутилфенолы, тиофаны) или метоклопрамид могут снижать эффективность данного препарата, поэтому их комбинации следует избегать. У пациентов, применяющих седативные средства или другие депрессанты ЦНС (например, бензодиазепины, антипсихотики, антидепрессанты) или употребляющих алкоголь, при сочетании ротиготина могут возникнуть наложенные эффекты, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
Комбинация леводопы и карбидопы с ротиготином не влияет на фармакокинетику ротиготина, а ротиготин не влияет на фармакокинетику леводопы и карбидопы.
Комбинация домперидона и ротиготина не оказывала влияния на фармакокинетику ротиготина.
У здоровых добровольцев омепразол (ингибитор CYP2C19) в суточной дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику и метаболизм ротиготина при совместном приеме с ротиготином.
Как и другие агонисты дофаминовых рецепторов, данный препарат может усиливать дофаминергические побочные эффекты леводопы и может провоцировать и/или усугублять известные двигательные расстройства.
Совместное назначение с ротиготином (3 мг/24 ч) не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 0,03 мг, левоноргестрел 0,15 мг). Взаимодействие с другими видами гормональных контрацептивов досконально не изучалось.
[Передозировка наркотиков].
1. Симптомы
Наиболее вероятные побочные реакции, связанные с фармакодинамическим профилем агонистов дофамина, включают тошноту, рвоту, гипотензию, непроизвольные движения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги и другие признаки центральной дофаминергической стимуляции.
2. Управление
Антидот при передозировке агонистов дофамина не известен. При подозрении на передозировку пластырь следует немедленно удалить. После удаления пластыря всасывание активного вещества прекращается, и уровень ротиготина в крови быстро снижается. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента, включая частоту сердечных сокращений, ритм и кровяное давление.
Лечение передозировки наркотиков может потребовать системных мер поддержки для поддержания жизненно важных показателей. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку он не очищает ротиготин.
Если необходимо отменить ротиготин, то это следует делать постепенно, чтобы избежать злокачественного синдрома нейроблокатора.
Клинические испытания]
Эффективность ротиготина в лечении признаков и симптомов идиопатической болезни Паркинсона была оценена в рамках глобального проекта по разработке лекарственных средств. Проект состоял из четырех параллельных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых основных исследований и трех исследований, изучающих специфические аспекты болезни Паркинсона.
В двух центральных исследованиях (SP512 часть I и SP513 часть I) изучалась эффективность ротиготина для лечения признаков и симптомов идиопатической болезни Паркинсона у пациентов, не получающих комбинированную терапию агонистами дофамина, не получающих леводопу или ранее принимавших леводопу в течение ≤ 6 месяцев. Основными критериями оценки были баллы по разделу повседневной жизни (ADL) (часть II) и разделу моторного обследования (часть III) Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS). Эффективность определяется ответом субъекта на лечение, включая ответ и абсолютное улучшение суммарных баллов по компонентам ADL и моторного обследования (UPDRS, часть II + III).
В первой части двойного слепого исследования SP512 177 пациентов получали ротиготин, а 96 пациентов — плацебо. Пациенты получали начальную дозу 2 мг/24 ч, которую еженедельно увеличивали на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы ротиготина, вплоть до максимальной дозы 6 мг/24 ч. Оптимальная доза поддерживалась в течение 6 месяцев во всех группах лечения.
В конце поддерживающего периода 91% пациентов в группе лечения ротиготином находились в максимальной рекомендованной дозе 6 мг/24 ч. Улучшение по шкале UPDRS до 20% наблюдалось у 48% пациентов в группе лечения ротиготином и 19% в группе плацебо (разница между группами 29%, ДИ 95% 18%; 39%, p<0.0001). Показатель UPDRS (часть II + III) улучшился в среднем на -3,98 балла (исходное значение 29,9) в группе, получавшей ротиготин, по сравнению с ухудшением на 1,31 балла (исходное значение 30,0) в группе, получавшей плацебо. Разница между группами составила 5,28 балла, что было статистически значимо (p<0,0001).
В первой части двойного слепого исследования SP513 213 пациентов получали ротиготин, 227 пациентов — ропинирол и 117 пациентов — плацебо. Пациенты получали начальную дозу 2 мг/24 ч, которую еженедельно увеличивали на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы ротиготина, максимальная доза 8 мг/24 ч была достигнута через 4 недели. В группе, получавшей лечение ропиниролом, пациенты титровались до оптимальной дозы, максимальная доза 24 мг/сут была достигнута через 13 недель. Поддерживающий период лечения для пациентов во всех группах составил 6 месяцев.
В конце поддерживающего периода оптимальная доза для 92% испытуемых в группе лечения ротиготином составляла максимальную рекомендованную дозу 8 мг/24 ч. Испытуемые с 20% улучшением показателей UPDRS составили 52% в группе лечения ротиготином, 68% в группе ропинирола и 30% в группе плацебо (21,7%, CI95% 11,1%; 32,4% между группами ротиготина и плацебо). 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, разница между группами ропинирола и плацебо, 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%, разница между группами ропинирола и ротиготина). Среднее улучшение по шкале UPDRS (часть II + III) составило 6,83 балла (исходное значение 33,2 балла) в группе, получавшей ротеноглиптин, 10,78 балла (исходное значение 32,2 балла) в группе ропинирола и 2,33 балла (исходное значение 31,3 балла) в группе, получавшей плацебо. Различия между группой активного лечения и группой плацебо были статистически значимыми. Исследование не подтвердило, что ротиготин не уступает ропиниролу.
В последующем открытом международном многоцентровом исследовании (SP824) изучалась переносимость прямой замены ропинирола, прамипексола или каберголина и ее эффективность у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона. 116 пациентов заменили предыдущий пероральный препарат на ротеноглиптин в максимальной дозе до 8 мг/24 ч, из них 47 ранее получали ропинирол в максимальной дозе 9 мг/сут. 47 человек ранее получали прамипексол в максимальной дозе 2 мг/день и 22 человека ранее получали каберголин в максимальной дозе 3 мг/день. Исследование показало, что смена терапии на ротиготин была осуществима, но пациентам требовалась незначительная корректировка дозы (медиана 2 мг/24 ч), при этом корректировка потребовалась только 2 пациентам в группе ропинирола, 5 пациентам в группе прамипексола и 4 пациентам в группе каберголина. Показатели по шкале uPDRS I-IV части улучшились. Профиль безопасности соответствовал тому, что наблюдалось в предыдущих исследованиях.
В рандомизированном открытом исследовании (SP825) у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона 25 пациентов были рандомизированы в группу лечения ротиготином и 26 — в группу лечения ропиниролом. Назначенная доза была скорректирована до оптимальной или максимальной дозы (8 мг/24 часа или 9 мг/день), соответственно. В обеих группах наблюдалось улучшение двигательной функции и сна ранним утром. После 4 недель поддерживающего лечения двигательные симптомы пациентов (UPDRS часть III) улучшились на 6,3 ± 1,3 балла в группе лечения ротиготином и на 5,9 ± 1,3 балла в группе лечения ропиниролом. Сон пациента (PDSS) улучшился на 4,1 ± 13,8 балла в группе лечения ротиготином и на 2,5 ± 13,5 балла в группе лечения ропиниролом. Безопасность была сопоставима между двумя группами, за исключением реакций, связанных с местом введения препарата.
В исследованиях SP824 и SP825, проведенных после предыдущих сравнительных испытаний, ротеноглиптин и ропинирол были сопоставимы по эффективности при одинаковой дозе.
Два других поворотных исследования (SP650DB и SP515) проводились среди пациентов, получавших комбинированное лечение леводопой. Основным показателем оценки было сокращение «нерабочего» времени (часов). Эффективность определялась по реакции испытуемых на лечение, включая ответ и улучшение абсолютного значения времени «выключения».
В двойном слепом исследовании SP650DB 113 пациентов принимали ротиготин в максимальной дозе 8 мг/24 часа, 109 пациентов принимали ротиготин в максимальной дозе 12 мг/24 часа и 119 пациентов принимали плацебо. Пациенты получали начальную дозу 4 мг/24 ч, которую еженедельно увеличивали на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы ротиготина. Пациенты в каждой группе поддерживались на оптимальной дозе в течение 6 месяцев. В конце поддерживающего периода субъекты, улучшившие состояние не менее чем на 30%, составили 57% и 55% в группах ротиготина 8 мг/24 ч и 12 мг/24 ч, соответственно, и 34% в группе плацебо (разница между группами ротиготина и плацебо 22% и 21%, CI95% 10%; 35% и 8%; 33%, p<0.01, соответственно). Среднее время «отдыха» сократилось на 2,7 часа и 2,1 часа в группе ротиготина по сравнению с 0,9 часа в группе плацебо. Различия были статистически значимыми (p<0,001 и p=0,003 соответственно).
В двойном слепом исследовании SP515 201 пациент получал ротиготин, 200 пациентов — прамипексол и 100 пациентов — плацебо. Начальная доза для пациентов в группе лечения ротиготином составляла 4 мг/24 ч, увеличиваясь на 2 мг/24 ч еженедельно до достижения оптимальной дозы ротиготина, с максимальной дозой 16 мг/24 ч. В группе лечения прамипексолом использовалась доза 0,375 мг в первую неделю, 0,75 мг во вторую неделю и увеличиваясь на 0,75 мг еженедельно до достижения оптимальной дозы, с максимальной дозой 4,5 мг/день. Поддерживающий период лечения составил 4 месяца для всех групп пациентов.
В конце поддерживающего периода субъекты с улучшением не менее 30% составили 60% в группе ротиготина, 67% в группе прамипексола и 35% в группе плацебо (25% разница между группами ротиготина и плацебо, CI95% 13%; 36%, 32% разница между группами прамипексола и плацебо, CI95% 21%; 43%, разница между группами прамипексола и ротиготина. (7%, CI95% -2%; 17%). Среднее время «выключения» сократилось на 2,5 часа, 2,8 часа и 0,9 часа в группах ротиготина, прамипексола и плацебо соответственно. Все различия между группой активного лечения и группой плацебо были статистически значимыми.
В другом международном многоцентровом двойном слепом исследовании (SP889) приняли участие 287 пациентов с ранней или поздней стадией болезни Паркинсона, у которых ранние утренние двигательные симптомы плохо контролировались. Из этих пациентов 81,5% получали леводопу в комбинации. 190 пациентов лечились ротиготином, а 97 пациентов получали плацебо. Пациенты получали начальную дозу 2 мг/24 ч, которую еженедельно увеличивали на 2 мг/24 ч и корректировали до оптимальной дозы ротиготина или плацебо в течение 8 недель, с максимальной дозой 16 мг/24 ч, затем 4 недели поддерживающего лечения. Основными показателями оценки были: ранняя утренняя двигательная функция, оцененная по UPDRS Part III, и нарушения ночного сна, оцененные по модифицированной шкале сна при болезни Паркинсона (PDSS-2). В конце поддерживающего периода средняя оценка пациентов по шкале UPDRS Part III улучшилась на 7,0 баллов (исходное значение 29,6) в группе лечения ротиготином и на 3,9 балла (исходное значение 32,0) в группе лечения плацебо. Средний общий балл PDSS-2 улучшился на 5,9 баллов (ротиготин, исходное значение 19,3) и 1,9 баллов (плацебо, исходное значение 20,5) соответственно. Различия в лечении по основным показателям оценки были статистически значимыми (p=0,0002 и p<0,0001).
Кожная адгезия
Было проведено многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, двустороннее, перекрестное исследование для сравнения адгезии к коже улучшенных пластырей комнатной температуры с пластырями из холодильника. В исследовании 52 амбулаторных пациента получали 8 мг/24 часа трансдермального пластыря ротиготина. Пластыри применялись 24 часа в сутки в течение 2 дней подряд для сравнения их свойств сцепления с кожей. Исследование показало, что улучшенный пластырь комнатной температуры имел лучшую адгезию к коже, чем охлажденный пластырь (полная адгезия, т.е. >70% пластыря оставалось прилипшим к коже: >90% для улучшенного пластыря комнатной температуры; <83% для охлажденного пластыря). . Кожная переносимость двух пластырей была сопоставимой. В большинстве случаев наблюдаемая эритема кожи была слабой, тяжелой эритемы не было. Отечественное клиническое исследование. Было проведено многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельное, плацебо-контролируемое исследование (SP0914) для оценки эффективности и безопасности этого препарата у китайских пациентов с ранней стадией идиопатической болезни Паркинсона. В исследовании 124 пациента получали ротиготин, а 123 пациента - плацебо. Пациенты получали начальную дозу 2 мг/24 ч, еженедельно увеличивая ее на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы ротиготина или плацебо, с максимальной дозой 8 мг/24 ч, затем 24 недели поддерживающего лечения. На исходном уровне средний общий балл по шкале UPDRS (часть II + III) составлял 32,0 и 32,7 в группах ротиготина и плацебо, соответственно. В конце поддерживающего периода значительное улучшение среднего общего балла по шкале UPDRS (часть II + III) по сравнению с исходными значениями было лучше в группе ротиготина, чем в группе плацебо (улучшение на -4,9 и -0,2 балла в группах ротиготина и плацебо, соответственно; разница в значениях LS -4,82 балла; p<0.0001). 25% и 30%) испытуемых, ответивших на лечение, 42,3%, 32,5% и 30,9% в группе ротиготина и 22,3%, 17,4% и 14,0% в группе плацебо, соответственно; p≤0,0054. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, параллельном, плацебо-контролируемом исследовании (SP1037) оценивалась эффективность и безопасность этого препарата у китайских пациентов с прогрессирующей идиопатической болезнью Паркинсона, плохо контролируемой леводопой. В ходе исследования 174 пациента получали ротиготин, а 172 пациента - плацебо. Пациенты получали начальную дозу 4 мг/24 часа, еженедельно увеличивая ее на 2 мг/24 часа до достижения оптимальной дозы ротиготина или плацебо, с максимальной дозой 16 мг/24 часа, затем 12 недель поддерживающего лечения. Первичным показателем оценки было абсолютное изменение времени "отключения" от исходного уровня до конца двойного слепого поддерживающего периода. При использовании метода переноса последнего наблюдения (LOCF) для полного набора анализа среднее время "отключения" на исходном уровне составило 6,93 часа в группе ротиготина и 6,84 часа в группе плацебо. В конце поддерживающего периода среднее время "отдыха" в группе ротиготина значительно сократилось по сравнению с исходным значением и было лучше, чем в группе плацебо (-2,36 часа и -1,13 часа в группах ротиготина и плацебо, соответственно; разница в среднем LS -1,20 часа; p=0,0002). [Фармакология и токсикология]. Фармакологические эффекты Ротиготин является неэрготоксичным агонистом дофамина. Точный механизм действия ротиготина при лечении болезни Паркинсона неизвестен, но считается, что он связан с активацией дофаминовых рецепторов в хвостатом скорлуповом ядре мозга. Токсикологические исследования Генотоксичность Ротиготин показал отрицательные результаты в тесте Эймса и микроядерном тесте костного мозга in vivo у мышей и положительные результаты в тесте на мутацию гена tk в клетках лимфомы мыши. Репродуктивная токсичность У самок крыс при подкожном введении ротиготина (1,5, 5 и 15 мг/кг/день) до спаривания и в период спаривания до 7-го дня беременности во всех дозовых группах не родились эмбрионы, при этом самая низкая доза в два раза превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) - 8 мг/24ч (из расчета мг/м2). У самцов крыс, которым вводили препарат за 70 дней до и во время спаривания, не наблюдалось никакого влияния на фертильность, но подвижность эпидидимальных сперматозоидов была снижена при самой высокой дозе, а доза, не вызывающая реакции (5 мг/кг/день), в 6 раз превышала MRHD (из расчета мг/м2). Самкам крыс подкожно вводили ротиготин в дозах 10, 30 и 90 мг/кг/день с 2 недель до 4 дней до спаривания, и 6 мг/кг/день (примерно в 4 раза больше MRHD из расчета мг/м2) вводили всем испытуемым группам с 3 дней до спаривания до 7 дня беременности, при этом наблюдалось значительное снижение фертильности (низкая доза) или полное отсутствие фертильности (средняя и высокая доза). Считается, что влияние ротиготина на оплодотворение грызунов связано со снижением уровня пролактина. У человека хорионический гонадотропин, но не пролактин, играет ключевую роль в имплантации. Подкожное введение ротиготина (10, 30 и 90 мг/кг/день) беременным мышам на этапе органогенеза (дни 6-15 гестации) привело к увеличению частоты задержки окостенения скелета и снижению веса помета при высоких и средних дозах, а также к увеличению эмбрионально-плодовой смертности при высоких дозах, при этом не реагирующая доза примерно в 6 раз превышала MRHD (из расчета мг/м2). Подкожное введение ротиготина (0,5, 1,5 и 5 мг/кг/день) беременным крысам во время фазы органогенеза (дни 6-17 гестации) привело к увеличению эмбрио-плодовой смертности при всех дозах, при этом самая низкая доза была ниже MRHD (из расчета мг/м2), и этот эффект у крыс, как полагают, связан со снижением уровня пролактина под действием ротиготина. Подкожное введение ротиготина (5, 10 и 30 мг/кг/день) беременным крольчихам в период органогенеза (7-19 дни гестации) привело к повышенной эмбрионально-плодовой смертности при высоких и средних дозах, а доза, не вызывающая реакции, в 12 раз превышала MRHD (из расчета мг/м2). Подкожное введение ротиготина (0,1, 0,3, 1 мг/кг/день) крысам во время беременности и лактации (с 6-го дня беременности до 21-го послеродового дня) привело к нарушению роста и долгосрочным нейроповеденческим аномалиям во время лактации у потомства группы с самой высокой дозой; это потомство спаривалось и оказывало негативное влияние на рост и выживание следующего поколения; доза, не вызывающая реакции (0,3 мг/кг/день), была ниже MRHD ( из расчета мг/м2). Канцерогенность Ротиготин был испытан на канцерогенность на мышах и крысах в течение 2 лет в дозах 3, 10 и 30 мг/кг у мышей и 0,3, 1 и 3 мг/кг у крыс, все вводились путем подкожной инъекции каждые 48 часов. У мышей не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей при дозах, превышающих MRHD в 9 раз. У крыс все дозы приводили к увеличению частоты возникновения опухолей мезенхимальных клеток яичек и опухолей матки (аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома). Эндокринные механизмы, ответственные за развитие этих опухолей у крыс, не считаются релевантными для человека. Таким образом, не было замечено возникновения соответствующих опухолей при воздействии доз, в 4-6 раз превышающих плазменную экспозицию (AUC), создаваемую MRHD. Другое В 6-месячном токсикологическом исследовании на крысах-альбиносах дегенерация сетчатки наблюдалась в группе с самой высокой дозой [воздействие на плазму (AUC), по крайней мере, в 15 раз превышающее MRHD] ротиготина. Дегенерация сетчатки не наблюдалась ни у крыс альбиносов (у крыс альбиносов AUC в плазме в 4-6 раз превышали MRHD), ни в 2-летнем испытании канцерогенности на мышах альбиносах, ни в 1-летнем испытании на обезьянах. Потенциальная значимость этого эффекта для человека не определена, но его нельзя игнорировать, поскольку он может включать механизм нарушения (т.е. отслоение сетчатки), который распространен у позвоночных животных. [Фармакокинетика]. 1. фармакокинетика (1) Поглощение После введения ротиготин непрерывно высвобождается и всасывается через кожу. Стабильные концентрации достигаются после 1-2 дней применения пластыря; один раз в день пластырь остается на коже в течение 24 часов для поддержания стабильных концентраций в крови. Концентрация ротиготина в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 1 мг/24 ч до 24 мг/24 ч. Примерно 45% активного ингредиента попадает в кожу в течение 24 часов. Абсолютная биодоступность после трансдермального введения составляет приблизительно 37%. Чередование мест применения пластыря может привести к ежедневным различиям в концентрации препарата в крови. Разница в биодоступности ротиготина составляла от 2% (верхняя часть руки по сравнению с боковой частью живота) до 46% (плечо по сравнению с бедром). Однако не было показано никакого значимого влияния на клинические исходы. (2) Распределение Связывание ротиготина с белками плазмы крови in vitro составило приблизительно 92%. Кажущийся объем распределения у человека составляет приблизительно 84 л/кг. (3) Метаболизм Метаболизм ротиготина является адекватным. Ротиготин метаболизируется путем N-деалкилирования, а также путем прямого и непрямого связывания. Исследования in vitro показали, что различные изоформы CYP катализируют N-деалкилирование ротиготина. Основными метаболитами являются сульфатные и глюкозинолатные конъюгаты, а также N-деалкилированные метаболиты, ни один из которых не является биологически активным. Информация о метаболитах еще не завершена. (4) Ликвидация Примерно 71% дозы ротиготина выводится с мочой, а небольшая часть (примерно 23%) выводится с калом. После трансдермального введения клиренс ротиготина составляет приблизительно 10 л/мин, а общий период полувыведения составляет 5-7 часов. Фармакокинетические свойства показывают двухфазную элиминацию с начальным периодом полувыведения приблизительно от 2 до 3 часов. Препарат вводится трансдермально, поэтому не ожидается влияния пищи или состояния желудочно-кишечного тракта. 2. особые группы пациентов Начальная доза этого препарата низкая, и доза корректируется постепенно в соответствии с клинической переносимостью для достижения оптимальной эффективности, поэтому нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола, веса и возраста. Печеночная и почечная недостаточность: Не наблюдалось значимого повышения уровня ротиготина в крови у людей с умеренной печеночной недостаточностью или легкой или тяжелой почечной недостаточностью. Данные углубленных исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Концентрация в крови конъюгатов ротиготина и его деалкилированных метаболитов повышалась с увеличением степени почечной недостаточности. Однако эти метаболиты не вызывали клинических эффектов. 3. Фармакокинетические данные в китайской популяции (1) Здоровые субъекты В исследовании изучалась фармакокинетика однократной и многократной доз 2 мг/24 ч и многократной дозы 4 мг/24 ч трансдермального пластыря ротиготин у здоровых китайских людей. После небольшой задержки (1-4 часа) уровень ротиготина в крови постепенно повышался, достигая стабильного уровня в крови через 16 часов (однократная доза) и 8 часов (многократная доза). После удаления пластыря всасывание препарата прекращалось, а концентрация в крови снижалась с периодом полураспада, сопоставимым с периодом полураспада у европеоидов и представителей других рас, а процент активного вещества, впитавшегося трансдермально в течение 24 часов, был сопоставим с таковым у европеоидов и представителей других рас. Устойчивая концентрация достигалась после 1-2 дней непрерывного приема, и концентрация ротиготина в крови оставалась стабильной во время приема препарата. Прием 2 мг/24 ч и 4 мг/24 ч приводил к увеличению устойчивой пиковой (Cmax), впадины (Cmin) и площади под кривой (AUC) пропорционально дозе. При многократном приеме не наблюдалось накопления препарата. В заключение, фармакокинетический профиль китайской популяции соответствовал тому, что наблюдалось у кавказцев и других этнических групп, без существенных этнических различий. (2) Популяция пациентов Фармакокинетика трансдермальных пластырей с ротиготином (применяемых в дозах от 4 мг/24 ч до 16 мг/24 ч) у китайских пациентов с прогрессирующей идиопатической болезнью Паркинсона была изучена в одном исследовании. В конце поддерживающего периода было собрано 212 образцов плазмы для определения концентрации ротиготина в крови. Концентрация ротиготина в крови увеличивалась пропорционально дозе и оставалась стабильной в течение поддерживающего периода. Фармакокинетический профиль китайской популяции пациентов соответствовал тому, что наблюдалось у европеоидов и здоровых китайцев. [Хранение]. Хранить при температуре ниже 30°C. [Упаковка] Отрывной пакет: одна сторона состоит из сополимера этилена (внутренний слой), слоя алюминиевой фольги, слоя полиэтилена низкой плотности и бумажного слоя; другая сторона состоит из полиэтиленового слоя (внутренний слой), слоя алюминиевой фольги, слоя сополимера этилена и бумажного слоя. Характеристики упаковки. (1) 2 мг/24 ч: 7 пластырей/коробка, 30 пластырей/коробка. (2) 4 мг/24 ч: 7 пластырей/коробка, 30 пластырей/коробка. (3) 6 мг/24 ч: 30 пластырей/коробка. (4) 8 мг/24 ч: 30 пластырей/коробка. [срок действия] 30 месяцев [Стандарт] Номер стандарта регистрации импортного препарата: JX20160379 [номер утверждения]. [Производитель] Название компании: UCB Pharma S.A. Производственное предприятие: LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Адрес производства: Lohmannstr. 2, D-56626 Andernach, Германия Внутренний контакт: Ushibi Trading (Shanghai) Co. Тел: 021-23210288 Факс: 021-23210399 Бесплатная горячая линия: 800 820 6339