Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, и ожидается, что к 2030 году число людей с БП достигнет 9 миллионов во всем мире. Итак, какие препараты следует выбрать для начального лечения различных пациентов с БП? В недавнем обзоре, опубликованном в журнале BMJ, рассматриваются доступные в настоящее время варианты начального лечения и некоторые препараты, которые все еще исследуются.
Патофизиология и эпидемиология
Распространенность БП составляет примерно 0,3%, увеличиваясь до 1% у людей старше 60 лет, при этом заболеваемость БП составляет примерно 8-18 случаев на 100 000 человеко-лет. Заболевание обычно развивается после 50 лет, с пиком заболеваемости после 60 лет, и предыдущие исследования показали более высокую заболеваемость у мужчин, чем у женщин.
Патогенез БП в основном основан на клеточной дегенерации и дофаминергическом дефиците. Было проведено множество исследований, направленных на изучение механизмов дегенерации и гибели нейронов, с целью разработки нейропротекторных препаратов для задержки или остановки процесса дегенерации. С другой стороны, симптоматическое лечение в настоящее время сосредоточено на заместительной терапии дофамином для улучшения двигательных симптомов. Независимо от стратегии лечения, раннее лечение пациентов с БП должно включать в себя обучение пациента, поддержку, медикаментозное руководство и нефармакологические вмешательства.
Нейропротекторная лекарственная терапия
Хотя исследования таких препаратов, как ресагилин, прамипексол и ропинирол, пока не выявили явных нейропротекторных преимуществ, изучение нейропротекторных препаратов продолжается и включает множество различных путей, таких как снижение окислительного стресса, изменение апоптотических путей, индуцирование выработки нейротрофических факторов и модуляция клеточной сигнализации.
1. Глутатион.
Было показано, что повышенный окислительный стресс может привести к гибели дофаминергических нейронов, поэтому глутатион используется в качестве антиоксиданта в исследованиях БП. Пероральный глутатион не пересекает гематоэнцефалический барьер, поэтому были проведены исследования в попытке усилить действие глутатиона с помощью других механизмов. В клиническом исследовании фазы I оценивается безопасность и переносимость трансназального введения глутатиона; в другом исследовании предпринимается попытка повысить концентрацию глутатиона с помощью диетических добавок.
2. Никотин.
Заболеваемость БП ниже у курильщиков, и исследования показывают, что никотин может изменять сигнальные пути, связанные с кальцием, а также систему иммунного ответа, тем самым уменьшая или предотвращая повреждение нейронов. В РКИ оценивается эффективность 52-недельного лечения никотиновыми трансдермальными пластырями пациентов с БП, при этом первичной конечной точкой является изменение показателей UPDRS (шкала оценки болезни Паркинсона) до и после лечения.
3. Пиоглитазон.
Исследования показали, что пиоглитазон снижает активацию микроглии, а также окислительный стресс и восстанавливает функцию митохондрий. Поскольку пиоглитазон ингибирует активность МАО-В, неясно, обладает ли он истинным нейропротекторным эффектом или просто отражает эффект ингибирования активности МАО-В.
4. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
Хотя гранулоцитарный колониестимулирующий фактор обычно используется для лечения лейкопении, исследование на мышах с БП показало, что он может оказывать долгосрочное нейропротекторное действие и улучшать двигательную функцию животных. Возможные механизмы действия включают антиапоптоз, снижение воспалительной реакции и индукцию нейрогенеза.
5. GM608.
GM608 является эндогенным человеческим нейромодулирующим и сигнальным пептидом, который возникает на клеточном уровне, и в настоящее время проводится исследование II фазы РКИ, оценивающее эффективность внутривенного введения GM608 в качестве нейропротекторного средства при БП.
6. физические упражнения.
На животных моделях показано, что физические упражнения вызывают выработку мозгового нейротрофического фактора, оказывая потенциальный нейропротекторный эффект. Проводятся исследования различных видов физических упражнений, включая умеренные или энергичные упражнения на беговой дорожке, бодрую ходьбу или имитацию езды на велосипеде. Систематический обзор показал, что упражнения на беговой дорожке могут улучшить нарушения походки у пациентов, однако объем и продолжительность упражнений неясны.
7. хирургия.
Исследования на животных показали улучшение выживаемости дофаминергических нейронов после фармакологической абляции или DBS.
Симптоматическое лечение болезни Паркинсона: немоторные симптомы
Немоторные симптомы могут проявляться очень рано при БП и обычно включают депрессию, усталость, нарушения сна и бодрствования; их влияние на качество жизни пациента более заметно, чем моторные симптомы.
1. депрессия.
Два препарата, которые показали свою «эффективность» или «клиническую полезность» в лечении депрессивных симптомов, — это прамипексол и венлафаксин. Трициклические антидепрессанты считаются «вероятно эффективными» или «вероятно клинически полезными». Другие лекарственные препараты и ТМС-процедуры в настоящее время не имеют достаточных доказательств. Интересно, что когнитивно-поведенческая терапия была признана «возможно эффективной», но для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.
2. Усталость.
Препараты, которые могут быть рассмотрены для лечения усталости, включают метилфенидат и модафинил. Поскольку текущий период исследования еще не превысил 8 недель, эффективность препаратов в настоящее время ограничена краткосрочной эффективностью лечения. Исходя из этого, оба препарата в настоящее время считаются «недостаточно доказательными» для лечения усталости, и для подтверждения их эффективности необходимы дальнейшие исследования.
3. Расстройства сна.
В настоящее время исследуются такие препараты, как перголид, карбидопа-леводопа, эзопиклон и мелатонин. Все препараты демонстрируют «недостаточные доказательства» своей текущей эффективности. Однако исключением является мелатонин, который «может быть полезен» для пациентов с БП, страдающих бессонницей. РКИ хорошего качества по внезапному наступлению сна не существует, есть три РКИ, оценивающие препараты, стимулирующие пробуждение, но их результаты противоречивы.
4. другие немоторные симптомы.
Не существует высококачественных РКИ исследований, оценивающих поведенческие расстройства REM и терапию тревоги. Ни один из терапевтических препаратов для лечения других немоторных симптомов не был эффективен.
Перспективы и выводы
Болезнь Паркинсона — сложное заболевание с множеством вариантов лечения, особенно на ранних стадиях болезни. Когда пациентам впервые ставят диагноз БП, они должны знать о двух различных подходах к лечению — нейропротекторной терапии и симптоматическом лечении, направленном на функцию нейротрансмиттеров. Во многих случаях стратегия лечения должна учитывать, когда начинать лечение и какие симптомы необходимо лечить. Это требует обсуждения плюсов и минусов лечения, исходя из уровня инвалидности пациента и целей лечения. По мере прогрессирования заболевания конечные точки лечения могут меняться, и могут потребоваться другие лекарства или дополнительная лекарственная терапия.
Генная и клеточная терапия является инвазивной и в настоящее время рассматривается только для пациентов со средней и поздней стадией БП. В будущем, когда безопасность, переносимость и эффективность потенциальных методов лечения будут уточнены, клиницисты будут вмешиваться на ранних стадиях заболевания, применяя как симптоматическое, так и нейропротекторное лечение.