Нефункционирующие аденомы гипофиза (НФПА) составляют около 30% всех аденом гипофиза и являются наиболее распространенным типом доброкачественной опухоли гипофиза. Многие случайные находки НФПА вообще не вызывают клинических симптомов и поэтому не требуют лечения. НФПА, требующие лечения, обычно имеют большие размеры и могут привести к сдавлению зрительного нерва и нарушению эндокринной функции гипофиза. Часть НФПА агрессивны и могут разрушать окружающие структуры, нанося еще больший ущерб. Лечение НФПА должно следовать принципу индивидуализации и стандартизации. В настоящее время лечение НФПА в основном хирургическое, дополненное лекарственной терапией и лучевой терапией. В данной статье рассматриваются современные исследования и клинический опыт лечения НФПА.
Достижения в области лекарственной терапии 1. Дофаминовые рецепторы и лекарственная терапия Аденомы гипофиза в большинстве случаев имеют на поверхности дофаминовый 2-рецептор (D2R), который является терапевтической мишенью для агониста дофамина (ДА). В настоящее время основными ПДР являются бромокриптин (BRC), карт-бланш (CAB) и норголин, которые очень эффективны в лечении лактином гипофиза (PRL). Радионуклидный анализ D2R в различных патологических типах аденом гипофиза методом ОФЭКТ показал, что D2R также присутствует на поверхности клеток NFPA, но меньше, чем в PRL. Хердер и др. обнаружили значительную корреляцию между количеством D2R на поверхности клеток NFPA и чувствительностью к норголину с помощью анализа ядерной визуализации. Пиволлено и др. обнаружили, что D2R имеет длинноцепочечные (D2L) и короткоцепочечные (D2S) изомеры, а уровень экспрессии в NFPA составил 50% и 17%, соответственно, и 33% экспрессировались одновременно. Гринман и др. лечили 33 пациента с остаточными опухолями после НФПА с помощью ПДР и обнаружили, что 11 опухолей уменьшились в размерах, 5 остались прежними и 7 увеличились в размерах. Однако количество случаев в вышеуказанном исследовании было небольшим, и не хватает убедительных доказательств эффективности ПДР.
2.Рецептор ингибирования роста и лекарственное лечение Рецептор соматостатина (SSTR) экспрессируется в различных клетках аденомы гипофиза, являясь важной терапевтической мишенью для аналогов ингибирования роста, таких как октреотид и ланреотид. Октреотид и ланреотид обладают наибольшим сродством к SSTR2 и SSTR5 и наименьшим сродством к SSTR3. В клетках NFPA SSTR3 и SSTR2 имели самую высокую экспрессию, а SSTR1, SSTR4 и SSTR5 — более низкую. pawlikowski et al. обнаружили, что неселективные и SSTR2/3-селективные ингибиторы роста способны значительно снизить уровень CgA и α-субъединицы в клетках NFPA, что еще больше увеличило экспрессию SSTR5. Padova и др. обнаружили положительную корреляцию между экспрессией SSTR2 и SSTR5 и жизнеспособностью клеток NFPA, культивируемых in vitro.Пасиреотид (SOM230), аналог ингибитора роста, направленный на SSTR1/2/3/5, был показан Zetalli и др. значительно снижает жизнеспособность клеток NFPA, и этот эффект достигается за счет ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
и др. показали, что SSTR5 и D2R способны образовывать новые рецепторы путем гетерополимеризации, что усиливает их соответствующие функции. Флорио и др. использовали этот препарат на 38 клетках NFPA и обнаружили, что поглощение тимидина было значительно подавлено в 23 из них, что привело к снижению жизнеспособности клеток. Однако существенной разницы в ингибировании роста клеток BIM-23A760 по сравнению с каберголином (CAB) не было.Anderson et al. назначили 10 пациентам с НФПА комбинацию октреотида и каберголина в высоких дозах: октреотид 200 мкг/тид и каберголин 0,5 мг/сут. Через шесть месяцев у семи пациентов объем опухоли уменьшился на >10%, а у шести пациентов уровень гормонов снизился на >10%. Через шесть месяцев у 7 пациентов объем опухоли уменьшился на >10%, а у 6 пациентов наблюдалось значительное снижение уровня гормонов. Однако до сих пор не хватает рандомизированных контролируемых и стратифицированных исследований комбинации препаратов.
Фолатный рецептор и лекарственная терапия Фолатный рецептор (ФР), также известный как фолатсвязывающий белок (ФБП), не экспрессируется или очень слабо экспрессируется в нормальных тканях и специфически высоко экспрессируется в некоторых эпителиальных опухолевых тканях. Он включает по меньшей мере четыре изоформы: α, β, γ/γ’ и δ. Evans et al. с помощью генного микрочипа, иммуногистохимического окрашивания и западной гибридизации обнаружили, что FRα дифференциально экспрессируется в различных патологических типах аденом гипофиза, с высокой экспрессией в NFPA и низкой или отсутствием экспрессии в аденомах гипофиза с секреторной функцией (PRL, ACTH, GH). В последующем эксперименте Эванс и др. обнаружили, что экспрессия FRα положительно коррелирует со скоростью роста и частотой митозов мышиных клеток альфаТ3-1 (NFPA) и что трансфекция этой клеточной линии геном варианта FRα может иметь значительно противоположный эффект. Эти результаты позволяют предположить, что сверхэкспрессия FRα играет важную роль в пролиферации клеток NFPA. Фолатный рецептор на поверхности опухолевых клеток стал важной мишенью, дающей новые идеи для целевой химиотерапии и исследований ядерной визуализации некоторых опухолей (например, рака яичников, легких и молочной железы). Лечение НФПА аналогами фолиевой кислоты также очень перспективно.
4. Темозоломид Темозоломид (TMZ) — цитотоксичный алкилирующий агент, который может метилировать O-6 участок гуанина ДНК и подавлять ангиогенез в опухолевых тканях. Хаген и др. использовали лечение TMZ (150-250 мг/м2 площади поверхности тела, 5 дней каждый раз с интервалом 23 дня) в одном случае рака гипофиза и двух случаях инвазивной аденомы гипофиза (PRL и NFPA, соответственно). Результаты показали, что у всех трех пациентов наблюдалось значительное уменьшение опухоли и нормализация уровня гормонов. Более того, у всех трех пациентов MGMT не экспрессировался или был слабо экспрессирован. Widhalm et al. проанализировали 24 случая агрессивного, рецидивирующего НФПА и обнаружили, что процент MGMT (-) составил 50%, что выше, чем в общей популяции (24%). Это исследование позволяет предположить, что агрессивный, рецидивирующий НФПА может быть пригоден для лечения с помощью TMZ. Kovacs и др. проанализировали 2 случая высокоагрессивных лактином и опухолей АКТГ и обнаружили, что опухоли, не экспрессирующие MGMT, более удовлетворительно реагировали на ТМЗ. Кроме того, существует множество сообщений о лечении ТМЗ при различных патологических типах агрессивных аденом гипофиза, и все они показывают, что ТМЗ значительно контролирует рост опухоли и стабилизирует уровень гормонов, и что этот эффект зависит от отсутствия или низкой экспрессии MGMT.
Хирургические инновации (эндоскопические методы в хирургии аденом гипофиза) Наиболее распространенным методом лечения нефункционирующих аденом гипофиза в настоящее время является микроскопическая транссфеноидальная аденомэктомия. В последние годы эндоскопическая трансназальная операция «бабочка» привлекает все больше внимания, и ее эффективность широко подтверждена. В Китае Ling Feng и др. обобщили 66 случаев эндоскопической трансназальной хирургии аденомы гипофиза «бабочка» и пришли к выводу, что эта процедура более безопасна и менее сложна, особенно при микроскопических аденомах и аденомах гипофиза, ограниченных седлом и синусом «бабочка». Haisheng Liu и Yazhuo Zhang обобщили 100 и 678 случаев эндоскопической хирургии опухолей гипофиза, соответственно, и получили аналогичные выводы. Рудник и др. сравнили 20 случаев эндоскопической хирургии опухолей гипофиза с традиционной хирургией гипофиза и обнаружили, что эндоскопическая хирургия имеет преимущества в виде более короткого операционного времени, более четкого поля зрения и меньшей послеоперационной боли, что особенно подходит для лечения рецидивирующих и остаточных аденом гипофиза. С постоянным совершенствованием эндоскопических технологий, считается, что эндоскопическая транссфеноидальная аденомэктомия будет чаще использоваться в клинической практике.
Радиационная терапия при нефункциональной аденоме гипофиза Гамма-нож широко используется в лечении нефункциональной аденомы гипофиза, особенно при послеоперационной остаточной аденоме и рецидивирующей аденоме. Wang Meihua и др. проследили за 255 пациентами с НФПА после лечения гамма-ножом и подтвердили безопасность и эффективность гамма-ножа в лечении НФПА, а также обнаружили, что у пациентов с остаточными и рецидивирующими опухолями после краниотомии гамма-нож имеет меньше осложнений и превосходит обычную радиотерапию. Обобщив 82 случая НФПА с поражением зрительного пути, Лю А-ли и др. обнаружили три случая увеличения опухоли после лечения, предполагая, что лечение гамма-ножом должно быть тщательно выбрано для лечения НФПА со значительным давлением на зрительный путь. Hoybye и др. обобщили 109 случаев лечения микроаденомы гипофиза гамма-ножом и получили удовлетворительные результаты. 23 пациента с послеоперационными остаточными или рецидивирующими НФПА были пролечены гамма-ножом по методу Хойбай и др. и обнаружили значительную эффективность и практически полное отсутствие побочных эффектов, а заместительная терапия ГР не ослабила опухолеуничтожающий эффект гамма-ножа.
С развитием научных исследований и клинического опыта появится много новых вариантов лечения нефункциональной аденомы гипофиза. Принципы индивидуализации и стандартизации будут важными критериями оценки этих вариантов.