Дата утверждения: xxxxx/xx/xx
Инструкция по применению капсул цимепревира
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача.
Предупреждение: риск реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС)
Сообщалось о реактивации HBV у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV, которые получают или завершили противовирусную терапию прямого действия против HCV, но не получают сопутствующую противовирусную терапию против HBV, что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти. Пациенты с коинфекцией HBV/HCV находились под наблюдением на предмет эпизодов гепатита или реактивации HBV во время лечения HCV и последующего наблюдения после лечения. Соответствующее ведение пациентов с инфекцией ВГВ в зависимости от клинической картины (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности]).
Название препарата].
Общее название: Симепревир капсулы
Торговое название: Олесон® (OLYSIO®)
Английское название: Simeprevir Capsules
Ханьюй пиньинь: Ximeiruiwei Jiaonang
Ингредиенты
Действующее вещество: Симепревир Химическое название: (2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(циклопропилсульфонил)-2-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-5-метил-4,14-диоксо-2,3,3a,4,5,6,7,8, 9,11a,12,13,14,14a-тетрадекагидроциклопента[c]циклопропано[g][1,6]диазациклотетрадецен-12a(1H)-карбоксамидХимическая структурная формула:Молекулярная формула:C38H47N5O7S2Молекулярная масса:749.94
Свойства]
Данный продукт представляет собой капсулу с порошкообразным содержимым от белого до светло-белого цвета.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения инфекции вируса гепатита С (ВГС) у взрослых (подробнее см. в разделах [Дозировка и применение] и [Клинические исследования]).
В комбинации с софосбувиром при лечении пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 без цирроза или с компенсированным циррозом.
В комбинации с пегилированным интерфероном альфа (PegIFNα) и рибавирином (RBV) для лечения пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 или 4 без цирроза или с компенсированным циррозом.
Ограничения на использование.
Эффективность данного препарата в комбинации с PegIFNα и RBV при лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1a, была значительно снижена у пациентов, имеющих полиморфизм NS3 Q80K на исходном уровне, по сравнению с пациентами без полиморфизма Q80K. (Подробнее см. в разделах [Дозировка] и [Фармакология и токсикология]).
Данный препарат не рекомендуется для пациентов, которые не прошли предыдущие схемы лечения, включающие этот или другие ингибиторы протеазы ВГС (подробнее см. в разделе [Фармакология и токсикология]).
Спецификация
150 мг
Дозировка и применение
Комбинированная терапия
Этот препарат следует принимать в сочетании с другими противовирусными средствами для лечения хронической HCV-инфекции. Монотерапия не рекомендуется.
Рекомендуемая доза составляет 150 мг капсул один раз в день во время еды (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика]). Капсулу следует проглатывать целиком. Конкретные рекомендации по дозировке противовирусных препаратов, используемых в комбинации с данным препаратом, приведены в информации о назначении каждого препарата.
Этот препарат можно использовать в комбинации с софосбувиром или пегифналом и RBV.
Комбинация данного препарата с софосбувиром.
В таблице 1 приведена рекомендуемая схема и продолжительность лечения для комбинации данного препарата с софосбувиром у пациентов с хронической инфекцией ВГС генотипа 1.
Таблица 1: Рекомендуемая схема и продолжительность лечения для пациентов с хронической инфекцией HCV генотипа 1 в комбинации с софосбувиром Популяция пациентов (HCV генотипа 1) Схема/продолжительность лечения Основные и пролеченные пациенты*: без цирроза 12 недель с данным препаратом + софосбувир
с компенсированным циррозом (Child-Pugh A) 24 недели бенадрил + софосбувир
* К пациентам, получающим лечение, относятся пациенты с предыдущими рецидивами, не прошедшие предыдущую терапию ИФН, предыдущие частичные респондеры и предыдущие неответчики (подробности см. в разделе [Клинические исследования]).
Этот препарат используется в сочетании с PegIFNα и RBV.
В таблице 2 представлены рекомендуемые схемы и продолжительность лечения комбинацией PegIFNα и RBV у пациентов с ВГС генотипа 1 или 4, инфицированных только или коинфицированных ВИЧ. Подробные принципы прекращения лечения данным препаратом в комбинации с PegIFNα и RBV см. в Таблице 3.
Таблица 2: Рекомендуемые схемы и курсы лечения для пациентов с хронической инфекцией HCV генотипа 1 или 4 в комбинации с PegIFNα и RBV Популяция пациентов (HCV генотипа 1 или 4) Схема лечения/курс Пациенты с первоначальным лечением и предшествующими рецидивами*.
Пациенты с ВГС без цирроза или с компенсированным циррозом (Child-Pugh A), получающие лечение данным препаратом в комбинации с PegIFNα и RBV в течение 12 недель, затем 12 недель PegIFNα и RBV (общий курс лечения составляет 24 недели)† Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ без цирроза с компенсированным циррозом (Child-Pugh A) Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ с компенсированным циррозом печени (Чайлд-Пью А), получающие лечение пегифналом и ребефином в течение 12 недель, затем пегифналом и ребефином в течение 36 недель (всего 48 недель) †Предыдущие неответчики (включая частичных ответчиков‡ и неответчиков#): коинфекция ВГС/ВИЧ без или с компенсированным циррозом печени (Чайлд-Пью А) или ВГС Пациенты с моноинфекцией, получающие лечение данным препаратом в комбинации с PegIFNα и RBV в течение 12 недель, затем PegIFNα и RBV в течение 36 недель (общая продолжительность лечения составляет 48 недель) †HIV=вирус иммунодефицита человека
* Предыдущие рецидивисты: РНК ВГС не обнаруживается в конце предыдущего курса лечения ИФН, но обнаруживается при последующем наблюдении (подробности см. в разделе [Клинические исследования]).
‡ Пациенты не выполняют рекомендованный курс лечения, когда не соблюдаются принципы отказа от лечения (см. таблицу 3).
§ Предыдущие частичные респондеры: РНК ВГС снизилась на ≥ 2 log10 МЕ/мл по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе предшествующей терапии, и РНК ВГС можно было обнаружить в конце предшествующей терапии ИФН (подробности см. в разделе [Клинические исследования]).
§ Ранее нулевые респондеры: снижение РНК ВГС по сравнению с исходным уровнем <2 log10 МЕ/мл на 12-й неделе предшествующей терапии ИФН (подробности см. в разделе [Клинические исследования]).
Анализы, проведенные до начала лечения
Тестирование на наличие HBV-инфекции
Перед началом лечения ВГС данным препаратом все пациенты проходят тестирование на текущую или предшествующую инфекцию ВГВ путем измерения поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и основных антител к вирусу гепатита В (анти-HBc) (подробности см. в разделе [Меры предосторожности]).
Лабораторные исследования функции печени
Контролируйте биохимические показатели печени до и во время лечения этой комбинацией (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности]).
Прекращение дозирования
Комбинация данного препарата с софосбувиром
В отношении комбинации софосбувира с данным препаратом не существует принципов прекращения лечения (подробнее см. в разделе [Клинические исследования]).
Этот препарат используется в сочетании с Пегифна и RBV
При терапии уровень РНК ВГС следует контролировать по клиническим показаниям с помощью чувствительного теста с нижним пределом количественного определения не менее 25 МЕ/мл.
Поскольку пациенты с плохим вирусологическим ответом на лечение (т.е. РНК ВГС ≥ 25 МЕ/мл) вряд ли смогут достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО), рекомендуется прекратить лечение этих пациентов. В таблице 3 представлены принципы прекращения лечения для пациентов с плохим вирусологическим ответом на 4, 12 и 24 неделе.
Таблица 3: Принципы прекращения лечения для пациентов, получающих ПегИФНα и RBV в комбинации с данным препаратом, у которых наблюдается плохой вирусологический ответ на лечение Неделя лечения Показатели РНК ВГС Неделя 4 ≥ 25 МЕ/мл Прекратить прием данного препарата, ПегИФНα и RBV Неделя 12 Прекратить прием ПегИФНα и RBV (лечение данным препаратом завершено на Неделе 12) Неделя 24 Прекратить прием ПегИФНα и RBV. RBV (лечение этим препаратом завершается на 12-й неделе)
Корректировка или прерывание дозы
Чтобы избежать неудачного лечения, не следует снижать дозу этого препарата или прерывать лечение. Если лечение прекращено из-за побочных реакций или плохого вирусологического ответа на лечение, лечение данным препаратом не должно возобновляться (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности]).
При возникновении побочных реакций, потенциально связанных с противовирусными препаратами, используемыми в комбинации с данным продуктом, обратитесь к инструкциям в соответствующей информации о назначении препарата для получения рекомендаций по корректировке дозы или прекращению приема.
При лечении хронической инфекции ВГС, если другие противовирусные препараты, используемые в комбинации с данным препаратом, по какой-либо причине навсегда прекращают свое действие, этот препарат также должен быть отменен.
Не рекомендуется для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью
Корректировка дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) не требуется (подробнее см. раздел [Фармакокинетика]).
Не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью) (подробнее см. в разделах [Меры предосторожности], [Нежелательные реакции] и [Фармакокинетика]). Повышенная экспозиция симепревира у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью). В клинических исследованиях этого препарата в комбинации с PegIFNα и RBV более высокая экспозиция симепревира была связана с увеличением частоты побочных реакций, включая повышение билирубина, сыпь и фоточувствительность. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях печеночной декомпенсации, печеночной недостаточности и смерти у пациентов с распространенным или декомпенсированным циррозом печени, получавших лечение данной комбинацией препаратов (подробнее см. в разделах [Меры предосторожности], [Неблагоприятные реакции] и [Фармакокинетика]).
Безопасность и эффективность данного препарата у пациентов с пересаженной печенью не установлена.
Информацию о противопоказаниях, связанных с применением PegIFNα у пациентов с печеночной декомпенсацией, можно найти в информации о назначении PegIFNα.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется корректировка дозы данного препарата для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (подробнее см. раздел [Фармакокинетика]). Безопасность и эффективность данного препарата не изучалась у пациентов с инфекцией ВГС с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или конечной стадией болезни почек (включая пациентов, нуждающихся в диализе). Симепревир обладает высокой способностью связывать белки и поэтому не очищается при гемодиализе (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика]).
О применении других противовирусных препаратов в комбинации с данным препаратом у пациентов с почечной недостаточностью см. информацию о назначении каждого препарата.
Этническая принадлежность
У пациентов восточноазиатского происхождения отмечается более высокая экспозиция симепревира, однако корректировка дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется (более подробную информацию см. в разделах [Нежелательные реакции], [Фармакокинетика] и [Клинические исследования]).
Неблагоприятные реакции]
Поскольку данный препарат должен использоваться одновременно с другими противовирусными препаратами, пожалуйста, обратитесь к информации о назначении этих противовирусных препаратов, используемых в комбинации с данным препаратом, для описания побочных реакций при их применении.
Следующие серьезные или значительные побочные реакции подробно описаны ниже и в других разделах инструкции.
Тяжелая симптоматическая брадикардия в сочетании с софосбувиром и амиодароном (подробнее см. в разделах [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие])
Печеночная декомпенсация и печеночная недостаточность (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности])
Фоточувствительность (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности])
Кожная сыпь (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности])
Опыт проведения клинических исследований
В связи с различными условиями проведения клинических испытаний показатели побочных реакций, наблюдаемых в соответствующих клинических испытаниях различных препаратов, не поддаются прямому сравнению и не отражают частоту случаев, наблюдаемых в клинической практике.
Комбинация данного препарата с софосбувиром
Профиль безопасности данного продукта в комбинации с софосбувиром у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 с компенсированным циррозом (Child-Pugh A) или без него был основан на объединенных данных исследования II фазы COSMOS и исследований III фазы OPTIMIST-1 и OPTIMIST-2, которые включали в общей сложности 317 субъектов, получавших лечение данным продуктом в комбинации с софосбувиром (без RBV) в течение 12 или 24 недели у 317 испытуемых (подробнее см. в разделе [Клинические исследования]).
В таблице 4 перечислены нежелательные явления с частотой возникновения ≥10% (все уровни) у пациентов, получавших софосбувир 400 мг один раз в день (без RBV) в дозе 150 мг один раз в день в течение 12 или 24 недель. Общий профиль безопасности был схож у цирротических и нецирротических пациентов (подробности см. в разделе [ДОЗАЖ]).
Большинство зарегистрированных нежелательных явлений были 1 или 2 степени тяжести. Нежелательные явления 3 или 4 класса были зарегистрированы у 4% и 13% испытуемых, получавших софосбувир в комбинации с данным препаратом в течение 12 или 24 недель, соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 2% и 3% испытуемых, получавших софосбувир в течение 12 или 24 недель, соответственно. Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 1% и 6% испытуемых, получавших комбинированный софосбувир в течение 12 или 24 недель, соответственно.
Таблица 4: Нежелательные явления с частотой возникновения ≥10% у субъектов, получавших данный продукт в комбинации с софосбувиром в течение 12 или 24 недель# (все классы)
Нежелательные явления 12 недель приема данного препарата + софосбувир
N=286
% (n) 24 недели приема данного препарата + софосбувир
N=31
% (n) Головная боль 17 (49) 23 (7) Усталость 16 (47) 32 (10) Тошнота 14 (40) 13 (4) Сыпь (включая фоточувствительность) 12 (34) 16 (5) Диарея 6 (18) 16 (5) Головокружение 3 (10) 16 (5) # 12-недельная группа представляет собой совокупность исследований COSMOS, OPTIMIST-1 и OPTIMIST-2 в Субъекты. 24-недельная группа — для субъектов испытания COSMOS.
Сыпь и светочувствительность
В ходе испытания софосбувира в комбинации с данным препаратом у 12% пациентов, получавших данный препарат в течение 12 недель лечения, развилась сыпь (включая фоточувствительность) по сравнению с 16% пациентов, получавших данный препарат в течение 24 недель лечения.
Тяжесть сыпи у пациентов, получавших лечение, была в основном легкой или умеренной (1 или 2 степени). Сыпь 3 степени была зарегистрирована у 1 из 317 испытуемых (<1%), что привело к прекращению лечения; сыпь 4 степени не наблюдалась ни у одного испытуемого.
Большинство реакций фоточувствительности были легкими (класс 1); 2/317 человек (<1%) сообщили о реакциях фоточувствительности класса 2. Не было зарегистрировано ни одной реакции 3 или 4 степени, и ни один человек не прекратил лечение из-за реакций фоточувствительности.
Аномальные лабораторные тесты
У пациентов, получавших софосбувир в комбинации с данным препаратом, наиболее распространенными отклонениями в лабораторных тестах 3 и 4 класса были повышенные показатели амилазы и липазы (Таблица 5). В большинстве случаев повышение амилазы и липазы было преходящим и легким или умеренным по тяжести. Повышение амилазы и липазы не было связано с панкреатитом.
Таблица 5: Отклонения в лабораторных анализах на амилазу, гипербилирубинемию и липазу у субъектов#, получавших данный продукт в комбинации с софосбувиром в течение 12 или 24 недель (шкала тяжелой токсичности ВОЗ 1-4)
Лабораторные параметры Диапазон токсичности ВОЗ 12 недель Бенрал + софосбувир
N=286
% 24 недели данный препарат + софосбувир
N=31
% Биохимическая амилаза* Класс 1 ≥ 1,1 и ≤ 1,5 x ULN‡12 26 Класс 2>1,5 и ≤ 2,0 x ULN563 Класс >2,0 и ≤ 5,0 x ULN5 10 Гипербилирубинемия Класс 1 ≥ 1,1 и ≤ 1,5 x ULN12 16 Класс 2>1,5 и ≤ 3,0 x ULN333 Класс >3,0 и ≤ 5,0 x ULN<Класс 104>5,0× ULN0 3 Липаза Класс 1 ≥1,1 и ≤1,5× ULN5 3 Класс 2>1,5 и ≤3,0× ULN8 10 Класс 3>3,0 и ≤5,0× ULN<1 3 Класс 4>5,0× ULN<1 3 # 12 недельные группы для COSMOS, OPTIMIST. 1 и OPTIMIST-2. 24-недельная группа — для участников исследования COSMOS.
* Отсутствие изменений амилазы 4 степени.
‡ ULN: верхняя граница нормы.
Этот препарат используется в сочетании с Пегифна и RBV
Профиль безопасности данного препарата в комбинации с PegIFNα и RBV у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1 основан на объединенных данных трех клинических исследований III фазы (QUEST-1, QUEST-2 и PROMISE) (подробности см. в разделе [Клинические исследования]). Эти исследования включали в общей сложности 1178 испытуемых, получавших либо данный препарат, либо плацебо в комбинации с PegIFNα и RBV в течение 24 или 48 недель. 781 из 1178 испытуемых были рандомизированы для получения 12 недель данного препарата в дозе 150 мг один раз в день, а 397 испытуемых были рандомизированы для получения 12 недель плацебо один раз в день.
Согласно объединенным данным по безопасности фазы III, большинство побочных реакций у пациентов, получавших пегифнат в комбинации с RBV в течение 12 недель, были 1 и 2 степени тяжести. Побочные реакции 3 и 4 класса были зарегистрированы у 23% испытуемых в группе комбинации PegIFNα и RBV и у 25% испытуемых в группе комбинации PegIFNα и RBV с плацебо. Серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 2% испытуемых в группе лечения ПегИФНα и РБВ и у 3% в группе лечения плацебо в сочетании с ПегИНФα и РБВ. Доля пациентов, прекративших прием данного препарата или плацебо из-за побочных реакций, составила 2% и 1% в группе лечения данным препаратом в комбинации с PegIFNα и RBV и в группе с плацебо в комбинации с PegINFα и RBV, соответственно.
В таблице 6 приведена частота возникновения побочных реакций (всех классов) в первые 12 недель лечения в объединенном исследовании фазы III у субъектов, у которых произошел рецидив после первичного или предшествующего лечения ПегИФНα и RBV и которые получали 150 мг данного препарата один раз в день в комбинации с ПегИФНα и RBV, выше, чем в группе лечения ПегИФНα и RBV с плацебо, по крайней мере, на 3%.
Таблица 6: Частота возникновения побочных реакций (всех классов) в первые 12 недель лечения у субъектов с хронической инфекцией ВГС*, получавших данный препарат в комбинации с ПегИФНα и РБВ, была выше, чем в группе лечения плацебо в комбинации с ПегИФНα и РБВ для ≥3% побочных реакций (всех классов) (Резюме фазы III†) Побочные реакции‡
Этот препарат 150 мг+Пегифнаα+РБВ
Первые 12 недель
N=781
% (n) Плацебо+ПегИФНα+РБВ
Первые 12 недель
N=397
% (n)Сыпь (включая фоточувствительность)28 (218)20 (79)Прурит22 (168)15 (58)Тошнота22 (173)18 (70)Миалгия16 (126)13 (53)Одышка12 (92)8 (30)* Субъекты на начальном лечении или рецидив после предыдущего лечения Пегифнаα и RBV.
† Объединенные исследования фазы III: QUEST 1, QUEST 2, PROMISE.
‡ Нежелательные реакции с частотой встречаемости ≥ 3% в группе, получавшей препарат, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Кожная сыпь и фоточувствительность
В клинических исследованиях III фазы при применении PegIFNα и RBV в комбинации с данным препаратом или плацебо частота возникновения сыпи (включая фоточувствительность) составила 28% в группе препарата и 20% в группе плацебо в течение первых 12 недель лечения PegIFNα и RBV в комбинации с данным препаратом или плацебо. Пятьдесят шесть процентов случаев сыпи в этой группе произошли в первые 4 недели, а 42% — в первые 2 недели. Большинство случаев сыпи у пациентов, получавших данный препарат, были легкими или умеренными (класс 1 или 2). Частота возникновения тяжелой сыпи (класс 3) составила 1% среди пациентов, получавших данный препарат, а в группе плацебо таких случаев не было. Сообщений об угрожающих жизни высыпаниях (класс 4) не поступало. Частота прекращения приема препарата или плацебо из-за сыпи составила 1% в группе препарата и менее 1% в группе плацебо. Частота сыпи и реакций фоточувствительности также была выше у испытуемых с более высоким уровнем воздействия симепревира.
Все испытуемые, участвовавшие в клинических исследованиях III фазы, должны были использовать солнцезащитные средства. В первые 12 недель лечения препаратами PegIFNα и RBV в комбинации с данным продуктом или плацебо в этих исследованиях доля побочных реакций, классифицированных как фоточувствительность, возникших в группах продукта и плацебо, составила 5% и 1%, соответственно. Большинство реакций фоточувствительности в группе были легкими или умеренными (класс 1 или 2). У 2 человек в группе возникла реакция фоточувствительности, которая привела к госпитализации. Не сообщалось об опасных для жизни реакциях фоточувствительности.
Дыхательный дистресс
В течение 12 недель лечения препаратом PegIFNα и RBV в комбинации с данным препаратом или плацебо одышка отмечалась у 12% в группе препарата и 8% в группе плацебо (все классы; объединенные клинические исследования фазы III). Все случаи одышки в группе препарата были легкими или умеренными (оценка 1 или 2). Не было зарегистрировано ни одного случая одышки 3 или 4 степени, и ни один человек не прекратил лечение из-за одышки. 61% случаев одышки произошли в первые 4 недели лечения.
Аномальные лабораторные тесты
У пациентов, получавших PegIFNα и RBV в комбинации с данным препаратом или плацебо, следующие лабораторные параметры не отличались между группами лечения: гемоглобин, нейтрофилы, тромбоциты, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, амилаза и сывороточный креатинин. В таблице 7 перечислены отклонения в лабораторных анализах, которые чаще встречались в группе бенадрила, чем в группе плацебо.
Таблица 7: Отклонения в лабораторных анализах с повышенной частотой встречаемости у лиц, получавших лечение данным препаратом (классы токсичности ВОЗ от 1 до 4.
Фаза III Резюме*; первые 12 недель лечения) Лабораторные параметры Класс токсичности ВОЗ Бенадрил 150 мг + ПегИФНα + RBV
N=781
% Плацебо+ПегИФНα+РБВ
N=397
% Химические анализы Щелочная фосфатаза† Класс 1>1,25 и ≤2,50×ULN‡312 Класс>2,50 и ≤5,00×ULN<10 Гипербилирубинемия Класс 1>1,1 и ≤1,5×ULN27152 Класс>1,5 и ≤2,5×ULN1893 Класс>2,5 и ≤5,0×ULN424 Grade>5.0×ULN<10† Объединенные исследования фазы III: QUEST 1, QUEST 2, PROMISE.
† Изменений щелочной фосфатазы 3 или 4 класса не наблюдалось.
‡ ULN: верхняя граница нормы
Тяжесть повышения билирубина в основном легкая или умеренная (класс 1 или 2) и включает как прямое, так и непрямое повышение билирубина. Повышение билирубина происходит вскоре после начала лечения, с наибольшей частотой на 2-й неделе исследования, и быстро восстанавливается после прекращения приема препарата. Повышение билирубина обычно не сопровождалось повышением печеночных трансаминаз. Повышение уровня билирубина также чаще происходило у людей с более высоким уровнем воздействия симепревира.
Побочные реакции у лиц с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1
Комбинация PegIFNα и RBV была изучена у 106 пациентов с коинфекцией ВГС генотипа 1/ВИЧ (C212). Профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ был сопоставим с таковым при лечении только ВГС.
Неблагоприятные эффекты у лиц, инфицированных ВГС генотипа 4
Этот препарат был изучен в комбинации с PegIFNα и RBV у 107 человек, инфицированных ВГС генотипа 4 (RESTORE). Профиль безопасности у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4, был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1.
Неблагоприятные эффекты у лиц из Восточной Азии
Исследование III фазы было проведено среди китайских и корейских субъектов, первоначально инфицированных хроническим ВГС генотипа 1 в комбинации с ПегИФНα и RBV (TIGER). Профиль безопасности данного препарата в Восточной Азии был аналогичен профилю безопасности объединенной популяции фазы III глобального исследования; однако частота аномальной гипербилирубинемии в лабораторных тестах была выше у пациентов, получавших 150 мг данного препарата в сочетании с PegIFNα и RBV, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании с PegIFNα и RBV. 150 мг данного препарата в сочетании с PegIFNα и RBV ассоциировались с более высокой частотой аномальной гипербилирубинемии в лабораторных тестах, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании с PegIFNα и RBV. Частота повышения общего билирубина (всех классов) в группе плацебо в сочетании с пегифналом и RBV составила 66% (99/151) и 26% (40/152), соответственно. В большинстве случаев повышение билирубина было 1 или 2 степени. Частота повышения билирубина 3 степени составила 9% (13/151) и 1% (2/152) в группах 150 мг этого препарата в сочетании с ПегИФНα и РБВ и плацебо в сочетании с ПегИФНα и РБВ, соответственно. Случаев повышения билирубина 4 класса не было. Повышение билирубина не было связано с повышением печеночных трансаминаз и было обратимым в конце лечения (подробности см. в разделах [ДОЗАЖ] и [КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ]).
Постмаркетинговый опыт
В ходе постмаркетингового применения данного препарата были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку постмаркетинговые побочные реакции возникают на основе спонтанных сообщений из популяций неопределенного размера, невозможно точно оценить их частоту или определить причинно-следственную связь между воздействием препарата и этими побочными реакциями.
Заболевания сердечных органов: сообщалось о серьезных симптомах брадикардии у пациентов, принимавших амиодарон во время лечения софосбувиром в комбинации с другим противовирусным препаратом прямого действия для лечения ВГС, включая данный препарат (см. подробнее [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Гепатобилиарные заболевания: печеночная декомпенсация, печеночная недостаточность (подробнее см. в [Меры предосторожности]).
Противопоказания]
Поскольку данный препарат может использоваться только в комбинации с другими противовирусными средствами (включая ПегИФНα и RBV) для лечения хронической HCV-инфекции, противопоказания к другим препаратам также относятся к комбинированной схеме. Пожалуйста, ознакомьтесь с информацией о противопоказаниях в рецепте каждого препарата.
Меры предосторожности]
Риск реактивации HBV у пациентов с коинфекцией HBV/HCV
Сообщалось о реактивации HBV у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV, которые получают или завершили противовирусную терапию прямого действия против HCV, но не получают сопутствующую противовирусную терапию против HBV, что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти. Случаи заболевания были зарегистрированы как у HBsAg-положительных пациентов, так и у пациентов с серологическими показателями, указывающими на восстановление HBV-инфекции (т.е. HBsAg-отрицательных и анти-HBc-положительных). Также сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов, получающих определенные иммуносупрессивные или химиотерапевтические препараты, и эти пациенты могут подвергаться повышенному риску реактивации ВГВ, связанному с противовирусной терапией ВГС прямого действия.
Реактивация HBV характеризуется резким увеличением репликации HBV, о чем свидетельствует быстрое повышение уровня ДНК HBV в сыворотке крови. Реактивация репликации HBV может сопровождаться гепатитом (т.е. повышением уровня трансаминаз) и, в тяжелых случаях, повышением уровня билирубина, печеночной недостаточностью и смертью.
Все пациенты проверяются на текущую или предшествующую инфекцию ВГВ путем измерения HBsAg и анти-HBc до начала терапии ВГС данным препаратом, и отслеживаются на предмет клинических и лабораторных признаков вспышек гепатита или реактивации ВГВ во время лечения ВГС данным препаратом и последующего наблюдения после лечения у пациентов с серологическими показателями инфекции ВГВ. Надлежащее ведение пациентов, инфицированных ВГВ, на основании клинических признаков и симптомов.
Тестирование Q80K у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1a
Этот препарат используется в сочетании с софосбувиром
Тестирование на наличие полиморфизма NS3 Q80K может быть рассмотрено до начала приема данного препарата в комбинации с софосбувиром у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом (подробности см. в разделе [Клинические исследования]).
Комбинация с PegIFNα и RBV
Перед началом лечения препаратами PegIFNα и RBV настоятельно рекомендуется провести тестирование на наличие вирусов, несущих полиморфизм NS3 Q80K у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1a, а для пациентов с выявленным полиморфизмом Q80K необходимо рассмотреть альтернативные методы лечения (см. подробнее [Показания к применению] и [Фармакология и токсикология]).
Тяжелая симптоматическая брадикардия в сочетании с софосбувиром и амиодароном
Постмаркетинговые сообщения о симптоматической брадикардии и событиях, требующих вмешательства кардиостимулятора, были получены в комбинации с амиодароном, когда софосбувир используется в комбинации с другим противовирусным препаратом прямого действия против ВГС (включая данный продукт). Сообщалось о фатальной остановке сердца у одного пациента, получавшего софосбувир-содержащую схему (ралтегравир/софосбувир). Брадикардия обычно возникала в течение нескольких часов — нескольких дней после начала лечения ВГС, но наблюдалась и через 2 недели после начала лечения ВГС. Пациенты, принимающие сопутствующие бета-блокаторы или пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или прогрессирующими заболеваниями печени, подвержены повышенному риску симптоматической брадикардии при сочетании с амиодароном. Брадикардия обычно проходит после прекращения лечения ВГС. Механизм действия брадикардитического эффекта не известен.
Комбинация амиодарона с софосбувиром в сочетании с данным препаратом не рекомендуется. Для пациентов, которые принимают амиодарон и будут сочетать этот препарат с софосбувиром из-за отсутствия другого альтернативного лечения.
Проконсультируйте пациентов о возможном риске развития тяжелой симптоматической брадикардии.
В первые 48 часов после совместного приема рекомендуется стационарный кардиологический мониторинг, затем ежедневный мониторинг сердечного ритма в клинике или самостоятельно в течение как минимум первых 2 недель лечения.
Аналогичный мониторинг ЭКГ следует проводить, как описано выше, у пациентов, принимающих комбинацию софосбувира и данного препарата и нуждающихся в начале терапии амиодароном из-за отсутствия другой альтернативной терапии.
В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, мониторинг ЭКГ также следует проводить, как описано выше, если пациент начинает принимать софосбувир в комбинации с данным препаратом сразу после прекращения приема амиодарона.
Пациенты с признаками или симптомами брадикардии должны быть немедленно подвергнуты медицинскому обследованию. Симптомами брадикардии могут быть обморок или потеря сознания, головокружение или головокружение, недомогание, слабость, чрезмерная усталость, одышка, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью (подробнее см. в разделах [Побочные реакции] и [Лекарственное взаимодействие]).
Печеночная декомпенсация и печеночная недостаточность
О случаях печеночной недостаточности и печеночной недостаточности (включая летальные случаи) сообщалось у пациентов, получавших данный препарат в комбинации с PegIFNα и RBV или данный препарат в комбинации с софосбувиром с момента его появления. Большинство этих событий произошло у пациентов с прогрессирующим и/или декомпенсированным циррозом, которые подвержены повышенному риску печеночной декомпенсации или печеночной недостаточности. Поскольку эти события были спонтанно зарегистрированы во время клинической практики, невозможно оценить их частоту, а причинно-следственная связь между лечением данным препаратом и этими событиями неясна (подробности см. в разделе [Неблагоприятные реакции]).
Данный препарат не рекомендуется использовать у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью) (подробнее см. в разделе [ДОЗАЖ]).
В клинических исследованиях с применением данного препарата наблюдалось умеренное повышение уровня билирубина без влияния на функцию печени (подробнее см. в разделе [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях печеночной дисфункции со значительным повышением уровня билирубина. Перед началом и во время лечения этой комбинацией (в соответствии с клиническими показаниями) необходимо контролировать химический состав печени. Пациенты, у которых общий билирубин повышен более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ULN), должны находиться под тщательным наблюдением.
Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости связаться с медицинским персоналом в случае появления симптомов недомогания, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания фекалий.
Если повышение билирубина сопровождается также повышением печеночных трансаминаз или клиническими признаками и симптомами печеночной дисфункции, прием препарата следует прекратить.
Риск серьезных побочных реакций, связанных с комбинированной терапией
Поскольку данный препарат используется в сочетании с другими противовирусными препаратами для лечения хронической HCV-инфекции, важно ознакомиться с информацией о назначении этих препаратов до начала лечения данным препаратом. Предупреждения и меры предосторожности, связанные с этими препаратами, также относятся к комбинированной терапии с данным препаратом.
Фоточувствительность
При комбинированной терапии с этим препаратом наблюдались реакции фоточувствительности. Серьезные реакции фоточувствительности, приведшие к госпитализации, наблюдались во время лечения препаратами PegIFNα и RBV в комбинации с данным препаратом (подробнее см. в разделе [Неблагоприятные реакции]). Реакции фоточувствительности чаще всего возникают в течение первых 4 недель лечения, но могут возникнуть и в любой момент лечения. Фоточувствительность может проявляться в виде повышенной реакции на солнечный ожог, обычно затрагивая участки, подверженные воздействию света (особенно лицо, область «V» на шее, поверхность разгибателей предплечий и тыльная сторона кистей). Симптомы могут включать жжение, эритему, экссудацию, волдыри и отек.
Используйте солнцезащитные средства и избегайте пребывания на солнце во время лечения этим препаратом. Избегайте использования оборудования для загара кожи во время лечения этим продуктом. При возникновении реакции фоточувствительности следует прекратить лечение и наблюдать за пациентом до тех пор, пока реакция не пройдет. Если принято решение продолжать лечение при наличии реакции фоточувствительности, рекомендуется консультация специалиста.
Кожная сыпь
Во время комбинированной терапии с этим препаратом наблюдалась сыпь (подробнее см. в разделе [Неблагоприятные реакции]). Чаще всего сыпь появляется в течение первых 4 недель лечения, но может появиться и в любой момент во время лечения. Сообщалось о тяжелой сыпи и сыпи, требующей прекращения приема препарата, у пациентов, получавших ПегИФНα и RBV в комбинации с данным препаратом. Большинство случаев сыпи у пациентов, получавших данный препарат, были легкой или средней степени тяжести (подробности см. в разделе [Нежелательные реакции]). Пациентов с легкой или умеренной сыпью необходимо наблюдать на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие признаков поражения слизистых оболочек (например, поражение полости рта, конъюнктивит) или системных симптомов. Если сыпь переходит в тяжелую форму, прием препарата следует прекратить. Пациенты должны находиться под наблюдением до тех пор, пока сыпь не пройдет.
Аллергия на сульфаниламиды
Этот продукт содержит сульфаниламидное соединение. У пациентов с аллергией на сульфаниламиды (n=16) не наблюдалось повышенной частоты возникновения сыпи и реакций фоточувствительности. Однако имеющихся данных недостаточно, чтобы исключить связь между аллергией на сульфаниламиды и частотой и тяжестью побочных реакций, наблюдаемых при применении данного препарата.
Риск побочных реакций или снижения эффективности из-за взаимодействия лекарств
Одновременное применение промежуточных или мощных индукторов или ингибиторов цитохрома P450 3A (CYP3A) с данным препаратом не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению экспозиции симепревира, что приведет к снижению эффективности или побочным реакциям (подробнее см. в разделах [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]).
Хранить в недоступном для детей месте.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Краткое описание рисков
Если этот препарат используется в комбинации с RBV, комбинированный режим противопоказан беременным женщинам и мужчинам, чьи супруги беременны. Более подробную информацию о применении во время беременности см. в рецептурной информации для RBV и других препаратов, используемых в комбинации с этим препаратом.
Нет достаточных данных о человеке, чтобы определить, представляет ли этот продукт риск для исхода беременности. В исследованиях репродукции на животных с симепревиром токсичность эмбрионально-плодового развития (включая потерю плода) наблюдалась у мышей при воздействии в 1,9 раза или более превышающем рекомендуемую клиническую дозу для человека, тогда как у мышей и крыс при воздействии, аналогичном рекомендуемой клинической дозе для человека, никаких неблагоприятных последствий для эмбрионально-плодового развития не наблюдалось (подробнее см. данные). Учитывая эти данные, беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске этого продукта для плода. Фоновые риски значительных врожденных дефектов и выкидышей в популяции показаний неизвестны. В общей популяции США оценочные фоновые риски клинически подтвержденных основных врожденных пороков развития и выкидышей во время беременности составляют 2-4% и 15-20%, соответственно.
Данные о животных
В исследованиях развития эмбриона и плода у крыс и мышей симепревир вводился беременным животным в дозах до 500 мг/кг/день (крысы) и 150, 500 и 1000 мг/кг/день (мыши) в дни беременности 6-17 (крысы) и 6-15 (мыши) при экспозиции в 1,9 раза или более превышающей экспозицию для человека при рекомендуемой клинической дозе, что привело к появлению у мышей Внутриутробная потеря приплода на поздних сроках беременности. Кроме того, снижение веса помета и увеличение изменчивости скелета помета наблюдалось у мышей, подвергшихся воздействию в 1,2 раза или более рекомендованной клинической дозы для людей. При воздействии, аналогичном рекомендованной клинической дозе для человека, у мышей (при самой низкой испытанной дозе) и крыс (при самой высокой испытанной дозе) не наблюдалось никаких негативных последствий для развития эмбриона и плода.
В исследовании пренатального и постнатального развития крыс материнские особи подвергались воздействию доз до 1000 мг/кг/день симепревира с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации/постнатального периода. При токсических дозах для матери, внутриутробно (через материнское введение) и во время лактации (через грудное молоко для кормящих детенышей) после воздействия симепревира (материнское воздействие эквивалентно воздействию на человека при рекомендуемых клинических дозах), развивающееся потомство крыс показало значительную потерю веса и негативное влияние на физический рост (отставание в росте и маленький размер) и развитие (снижение локомоторной активности). На последующую выживаемость, поведение и репродуктивную способность потомства это не повлияло.
Лактация
Краткое описание рисков
Неизвестно, может ли этот продукт и его метаболиты выделяться в человеческое молоко, влиять на лактацию или оказывать воздействие на кормящих младенцев. Симепревир может быть обнаружен в плазме крови кормящих крыс после введения кормящим крысам, что, вероятно, связано с присутствием симепревира в молоке (подробнее см. данные).
Следует учитывать как пользу лактации для развития и здоровья, так и клиническую потребность матери в данном продукте, а также потенциальное неблагоприятное воздействие данного продукта или основного заболевания матери на кормящего ребенка.
Если данный препарат используется в комбинации с RBV, информация о дозировке RBV в период лактации также относится к этой комбинированной схеме. Для получения дополнительной информации о дозировке при лактации см. информацию о назначении RBV и других препаратов, используемых в комбинации с этим продуктом.
Данные о животных
Цимепревир, вероятно, присутствует в молоке кормящих крыс в исследованиях пренатального и постнатального развития, хотя непосредственно не обнаруживается, поскольку системное воздействие (AUC) цимепревира наблюдалось у кормящих однопометников на 6-й лактационный/постнатальный день в концентрации приблизительно 10% от воздействия материнского цимепревира.
Женщины и мужчины с детородным потенциалом
Если этот препарат используется в комбинации с RBV, важно соблюдать рекомендации по проведению теста на беременность и контрацепции, приведенные в информации о назначении RBV. Для получения дополнительной информации о применении данного препарата у женщин и мужчин детородного потенциала, пожалуйста, ознакомьтесь с информацией о назначении других препаратов, используемых в комбинации с данным препаратом.
Фертильность
Данные о влиянии симепревира на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалось ограниченное воздействие на мужскую фертильность (более подробную информацию см. в разделе [Фармакология и токсикология]). Если данный препарат используется в комбинации с RBV, информация о фертильности RBV также относится к этой комбинированной схеме. Кроме того, для получения дополнительной информации о фертильности обратитесь к информации о назначении других препаратов, используемых в комбинации с данным препаратом.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного препарата для педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование]
Клинические исследования данного препарата не включали достаточного количества пациентов старше 65 лет, чтобы определить, есть ли разница в реакции на препарат между пожилыми и более молодыми пациентами. Корректировка дозы данного препарата у пожилых пациентов не требуется (подробнее см. раздел [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
Потенциальное влияние данного препарата на другие лекарства
Симепревир незначительно ингибирует активность CYP1A2 и кишечную активность CYP3A4, но не влияет на печеночную активность CYP3A4. Одновременное применение данного продукта с препаратами, метаболизирующимися преимущественно под действием CYP3A4, может привести к повышению концентрации этих препаратов в крови (см. таблицу 8).
In vitro симепревир ингибирует белки-транспортеры OATP1B1/3, P-гликопротеин (P-gp) и BCRP, но не OCT2. Одновременное применение данного препарата с субстратами транспортеров OATP1B1/3, P-gp и BCRP может привести к повышению концентрации этих препаратов в крови (см. таблицу 8).
Потенциальное влияние других препаратов на данный продукт
Основным ферментом, участвующим в биотрансформации симепревира, является CYP3A (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика]). Другие препараты могут оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику симепревира путем воздействия на CYP3A. Одновременное применение данного препарата с умеренным или мощным ингибитором CYP3A может значительно увеличить воздействие симепревира на плазму крови. Одновременное применение данного препарата с промежуточными или мощными индукторами CYP3A может значительно снизить воздействие симепревира на плазму, что приведет к снижению эффективности (см. таблицу 8). Поэтому не рекомендуется одновременное применение данного препарата с умеренно сильными индукторами или ингибиторами CYP3A (см. [Меры предосторожности] и Про [Фармакокинетика]).
Известные или другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
В таблице 8 приведены известные или другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия, при которых может быть рекомендовано изменение дозы или режима приема данного препарата и/или комбинации. В Таблицу 8 также включены препараты, которые не рекомендуется применять одновременно с данным препаратом. Информация о силе взаимодействий приведена в таблицах 24 и 25 (подробнее см. раздел [Фармакокинетика]).
Таблица 8: Известные или другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия: может быть рекомендовано изменение дозы или режима лечения на основании исследований лекарственного взаимодействия или предполагаемых взаимодействий
Комбинированное употребление наркотиков
Классификация
Влияние названия препарата на концентрации симепревира или комбинированных препаратов Клиническая оценка влияния антиаритмического препарата амиодарон на концентрации амиодарона, симепревира и софосбувира Неизвестно Комбинация амиодарона во время лечения софосбувиром может привести к тяжелой симптоматической брадикардии, поэтому комбинация амиодарона не рекомендуется. При необходимости комбинированного применения рекомендуется проводить электрокардиографический мониторинг (подробнее см. в разделах [Меры предосторожности], [Неблагоприятные реакции]).
Необходимо соблюдать осторожность при сочетании амиодарона со схемами, содержащими данный препарат (без софосбувира), и рекомендуется проводить терапевтический лекарственный мониторинг амиодарона, если позволяют условия. Дигоксин*
Дигоксин Рекомендуется регулярный терапевтический лекарственный мониторинг концентрации дигоксина. Оральный
Пропиамин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, хинидин
Антиаритмические средстваПри одновременном применении этих антиаритмических средств с данным препаратом рекомендуется проводить терапевтический лекарственный мониторинг, если позволяют условия. Противосудорожные препараты Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин ¯
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Противоинфекционные препараты Антибиотики (системное применение).
Эритромицин*
Симепревир
Эритромицин не рекомендуется для одновременного применения. Антибиотики (системные).
Кларитромицин, Телитромицин
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Противогрибковые препараты (системные).
Итраконазол, Кетоконазол, Посаконазол
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Противогрибковые препараты (системные).
Флуконазол, Вориконазол
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Антимикобактериальные средства.
Рифампицин*†, рифабутин
Рифапентин¯
Цимепревир
↔ Рифампицин, рифабутин и рифапентин не рекомендуются для одновременного применения. Блокаторы кальциевых каналов (пероральные) Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил
Блокаторы кальциевых каналов При одновременном применении данного препарата с блокаторами кальциевых каналов рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами. Кортикостероиды системные
Дексаметазон¯
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Фармакокинетика желудочно-кишечного тракта.
Цизаприд
Цизаприд не рекомендуется для одновременного применения. Травяной молочный чертополох
(Силимарин)
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Зверобой (Onchocarpus) ¯
Симепревир не рекомендуется применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой. Анти-ВИЧ препараты, содержащие кобицистат
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ).
Эфавиренц*¯
Симепревир
↔ Эфавиренз не рекомендуется для одновременного применения. Другие NNRTI
(делавирдин, этравирин, невирапин)
Симепревир
¯
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Ингибиторы протеазы (ИП).
Дарунавир/ритонавир*‡
Симепревир
Далунавир не рекомендуется для одновременного применения. Ингибиторы протеазы (ИП).
Ритонавир*#
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения. Другие анти-ВИЧ препараты ПИ с добавлением ритонавира или без него (атазанавир, фосампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)
или ¯
Симепревир не рекомендуется для одновременного применения с любым анти-ВИЧ препаратом класса ПИ, независимо от того, используется ли ритонавир. Ингибитор редуктазы ГМГ ЦОА Розувастатин*
Лечение розувастатином начинают с дозы 5 мг один раз в день. При одновременном применении с этим препаратом доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в день. Аторвастатин*
При одновременном применении аторвастатина с данным продуктом используйте наименьшую необходимую дозу аторвастатина и не превышайте 40 мг в день. симвастатин*
При одновременном применении симвастатина с этим препаратом используйте наименьшую необходимую дозу симвастатина, тщательно корректируйте дозу и следите за безопасностью. Питавастатин, правастатин, ловастатин
При одновременном применении питавастатина, правастатина и ловастатина с данным препаратом используйте самую низкую необходимую дозу питавастатина, правастатина или ловастатина, тщательно корректируйте дозу и следите за безопасностью. Иммунодепрессант циклоспорин*
Циклоспорин
Симепревир§ не рекомендуется для одновременного применения. Сиролимус
или сиролимус Рекомендуется тщательный контроль уровня сиролимуса в крови. ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) Силденафил, тадалафил, варденафил Ингибиторы PDE5 При одновременном применении данного препарата с силденафилом или тадалафилом в дозах, назначаемых для длительного лечения легочной гипертензии, может потребоваться корректировка дозы ингибитора PDE5. Рекомендуется назначать ингибиторы PDE5 с самой низкой дозы, увеличивая ее по мере необходимости, при соответствующем клиническом мониторинге.
При одновременном применении данного препарата с силденафилом, тадалафилом или варденафилом в дозе, указанной для лечения эректильной дисфункции, корректировка дозы не требуется. Седативное/ анксиолитическое средство мидазолам* (перорально)
Мидазолам Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении данного препарата с мидазоламом для лечения стеноза индекса. Триазолам (перорально)
Триазолам Этот препарат следует использовать с осторожностью при одновременном применении с триазоламом для лечения индексного стеноза. Направление стрелки (↑=увеличение, ↓=уменьшение, ↔=без изменений) указывает направление фармакокинетического изменения.
* Если не указано иное, вышеуказанное исследование взаимодействия проводилось у здоровых людей в рекомендованной дозе симепревира 150 мг, принимаемой один раз в день (подробнее см. раздел [Фармакокинетика], таблицу 24 и таблицу 25).
† В данном исследовании взаимодействия доза составляла 200 мг один раз в день, как при самостоятельном приеме, так и при одновременном применении с рифампицином 600 мг один раз в день.
‡ В данном исследовании взаимодействия доза данного продукта составляла 50 мг в группе одновременного приема с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе приема только этого продукта.
§ В этом исследовании взаимодействия доза составляла 200 мг один раз в день как отдельно, так и в комбинации с ритонавиром 100 мг два раза в день.
§ Изучался с исследуемым препаратом и RBV в исследовании фазы II у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации печени. Лекарства, взаимодействие с которыми не является клинически значимым
Помимо препаратов, указанных в таблице 8, в клинических исследованиях на предмет взаимодействия с данным препаратом оценивались следующие препараты, ни один из которых не потребовал корректировки дозы (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика]): кофеин, декстрометорфан, эсциталопрам, этинилэстрадин/норетиндрон, метадон, мидазолам (вводимый внутривенно), омепразол, ралтегравир, рилпивирин, софосбувир, такролимус, тенофовир дизопроксил фумарат и Варфарин.
Лекарственное взаимодействие не является клинически значимым при сочетании с: антацидами, азитромицином, бедакилином, кортикостероидами (будесонид, флутиказон, метилпреднизолон и преднизон), долутегравиром, флувастатином, антагонистами H2-рецепторов, наркотическими анальгетиками бупренорфин и налоксон, NRTI (например, абакавир, дегидроинозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин). ), маравирок, метилфенидат и ингибиторы протонной помпы.
Передозировка]
Опыт передозировки данного продукта у людей ограничен. Специфического антидота при передозировке не существует. В случае передозировки необходимо наблюдать за клиническим состоянием пациента и принять обычные поддерживающие меры.
Симепревир обладает высокой способностью связывать белки и поэтому не очищается при гемодиализе (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика]).
[Клинические исследования].
Обзор клинических исследований
В исследовании II фазы (COSMOS; у ранее не отвечавших на лечение и первичных субъектов с компенсированным циррозом [Child-Pugh A] или без него) и 2 исследованиях III фазы (OPTIMIST-1 и OPTIMIST-2; у субъектов без компенсированного цирроза [OPTIMIST-1] или с компенсированным циррозом [ OPTIMIST-2] у первичных или леченых [ранее леченных полиэтиленгликолевым или неполиэтиленгликолевым ИФН, в комбинации с RBV или без него] субъектов с ВГС) оценивали эффективность данного препарата в комбинации с софосбувиром у субъектов, инфицированных ВГС генотипа 1 (подробности см. в Таблице 9). Данные об эффективности не были представлены в исследовании OPTIMIST-2, оценивающем данный препарат в комбинации с софосбувиром у пациентов с компенсированным циррозом, поскольку продолжительность лечения в этом исследовании была короче рекомендованной.
Таблица 9: Исследуемые группы, связанные с исследуемой популяцией в рамках исследования данного препарата в комбинации с софосбувиром
(число субъектов, прошедших лечение) COSMOS
(открытая) GT 1, TN или TE* с компенсированным циррозом или без него Бенрал + софосбувир (12 недель) (28)
Бензилпарабен + софосбувир (24 недели) (31) OPTIMIST-1
(Открытый) ГТ 1, TN или TE** без цирроза Бензилпарабен + софосбувир (12 недель) (155) OPTIMIST-2
(открыто) ГТ 1, TN или TE** с компенсированным циррозом печени Бенадрил + софосбувир (12 недель) (103) ГТ: генотип; TN: первичное лечение; TE: лечение
*Включает только тех, кто не смог ответить на предыдущее лечение PegIFN/RBV.
**Включает рецидивы и неответы после предыдущей терапии на основе Пег-ИФН (с или без RBV), а также пациентов с непереносимостью ИФН.
В следующих исследованиях оценивалась эффективность данного препарата в комбинации с Пегифна и RBV у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1: три исследования III фазы у пациентов, прошедших первичное лечение (QUEST 1, QUEST 2 и TIGER), одно исследование III фазы у пациентов с рецидивом после предыдущего лечения интерфероном (PROMISE), одно исследование у пациентов, не прошедших предыдущее лечение Пегифном и RBV. RBV (ASPIRE) и исследование III фазы у пациентов с ВГС генотипа 1 и ВИЧ-1 ко-инфекцией, которые не прошли предыдущее лечение ПегИФН и RBV (C212), которые обобщены в таблице 10.
В исследовании III фазы (RESTORE) с участием первичных субъектов или субъектов, которые ранее не получали лечения Пегифном и РБВ, оценивалась эффективность данного препарата в комбинации с Пегифномα и РБВ при лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4 (см. таблицу 10).
Таблица 10: Соответствующие исследовательские группы для изучаемой популяции данного препарата в комбинации с ПегИФНα и RBV
(количество пролеченных испытуемых) QUEST-1
(двойной слепой) ГТ 1, ТН, с компенсированным циррозом или без него Бенадрил + ПегИФНα + РБВ (264)
Плацебо (130) QUEST-2
(двойное слепое) ГТ 1, ТН с компенсированным циррозом или без него Бенадрил + ПегИФНα + РБВ (257)
Плацебо (134) TIGER
(двойной слепой) ГТ 1, ТН с компенсированным циррозом или без цирроза Бенадрил + ПегИФНα + РБВ (152)
Плацебо (152) PROMISE
(двойной слепой) ГТ 1, TE*, с компенсированным циррозом или без него Бенадрил + ПегИФНα + RBV (260)
Плацебо (133) ASPIRE
(двойное слепое) GT1, TE, с компенсированным циррозом или без него Бенадрил + ПегИФНα + RBV (66)
Плацебо (66) C212
(Открытый) ГТ 1, ТН или ТЭ с компенсированным циррозом или без цирроза, комбинированная инфекция ВГС/ВИЧ-1 Бенадрил + ПегИФНα + RBV (106) RESTORE
(открыто) GT 4, TN или TE с компенсированным циррозом или без цирроза Бензедрин + PegIFNα + RBV (107) GT: генотип; TN: первичное лечение; TE: лечение, включая предыдущие рецидивы, частичные и нулевые ответчики после предыдущего лечения PegIFN и RBV.
* Включает только тех, у кого произошел рецидив после предыдущего лечения ИФН.
Предыдущие рецидивисты определяются как субъекты с необнаруженной РНК ВГС в конце предыдущего лечения INF, но с обнаруживаемой РНК ВГС в течение периода наблюдения; предыдущие частичные рецидивисты определяются как субъекты с уменьшением РНК ВГС на ≥2 log10 от исходного уровня на 12 неделе предыдущего лечения PegIFNα и RBV, но с обнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения; и неответчики определяются как субъекты с уменьшением РНК ВГС на ≥2 log10 на 12 неделе предыдущего лечения PegIFNα и RBV, но с обнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения. Субъекты со снижением РНК ВГС на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем при предыдущем лечении пегифналом и РБВ<2 log10. Эти исследования включали испытуемых с компенсированным циррозом (Child-Pugh A) или без цирроза, с РНК ВГС ≥ 10 000 МЕ/мл и гистопатологией печени, соответствующей хронической инфекции ВГС. Общая продолжительность лечения PegIFNα и RBV для первичных субъектов и предшествующих рецидивов в исследовании III фазы была определена на основании рекомендаций по ответу. Общая запланированная продолжительность лечения ВГС для этих субъектов составляла 24 недели при соблюдении критериев терапии, направленной на ответ (RGT), определенных протоколом исследования в следующих случаях: РНК ВГС<25 МЕ/мл (обнаруживаемая или необнаруживаемая) на 4-й неделе и необнаруживаемая РНК ВГС на 12-й неделе. с использованием анализатора ВГС Roche COBAS® TaqMan® (версия 2.0). и наборы серии High Pure (нижний предел количественного определения [LLOQ] 25 МЕ/мл и предел обнаружения 15 МЕ/мл) были использованы для определения уровня РНК ВГС в плазме крови. Принцип прекращения лечения ВГС был введен для того, чтобы субъекты с плохим вирусологическим ответом на момент начала лечения могли своевременно прекратить лечение. У пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 в исследовании III фазы C212 общая схема применения PegIFNα и RBV у первичных или ранее рецидивировавших пациентов с компенсированным циррозом была неприменима к стратегии определения ответа; эта группа пациентов получала фиксированный 48-недельный курс терапии ВГС. Общий курс PegIFNα и RBV у первичных или предыдущих рецидивистов без цирроза определялся в соответствии с руководством по ответам и с использованием тех же критериев, что и выше.
Этот препарат в сочетании с софосбувиром
Взрослые субъекты с инфекцией ВГС генотипа 1
Эффективность данного препарата (150 мг один раз в день) в комбинации с софосбувиром (400 мг один раз в день) была продемонстрирована в ходе исследования II фазы (COSMOS) и исследования III фазы (OPTIMIST-1) у первичных или получавших лечение лиц с инфекцией ВГС генотипа 1 с компенсированным циррозом (Child-Pugh A) или без него.
Исследование COSMOS — это открытое рандомизированное исследование фазы II, целью которого является оценка эффективности 12 или 24 недель приема данного препарата (150 мг один раз в день) и софосбувира (400 мг один раз в день) у первичных или леченых субъектов с баллом фиброза по METAVIR F0-F2, инфицированных ВГС генотипа 1, ранее не отвечавших на лечение, или у первичных и ранее не отвечавших на лечение субъектов с баллом фиброза по METAVIR F3-F4, имеющих компенсированную болезнь печени. (400 мг один раз в день) в сочетании с RBV или без него в течение 12 или 24 недель. В этом исследовании 28 человек получали софосбувир в сочетании с данным препаратом в течение 12 недель и 31 человек получал софосбувир в сочетании с данным препаратом в течение 24 недель. Средний возраст этих 59 человек составил 57 лет (диапазон: 27-68 лет; 2% были в возрасте 65 лет и старше); 53% были мужчинами; 76% были европеоидами и 24% — чернокожими или афроамериканцами; 46% имели ИМТ ≥30 кг/м2; средний исходный уровень РНК ВГС составил 6,75 log10 МЕ/мл. Субъекты с оценкой фиброза по METAVIR F0-F1, F2 и F3 составили 19%, 31% и 22%, соответственно, а субъекты с оценкой фиброза по METAVIR F4 (цирроз) составили 29%; субъекты с генотипом 1a HCV составили 75%, из которых 41% имели Q80K на исходном уровне, а субъекты с генотипом 1b HCV составили 25%; генотип IL28B CC составили 14%, IL28B CT — 64% и IL28B TT — 22%; 75% пациентов ранее не отвечали на PegIFNα и RBV, а 25% были первичными пациентами.
OPTIMIST-1 — это открытое рандомизированное исследование III фазы в первичных или леченых (включая предыдущие рецидивы, неответы и непереносимость ИФН) субъектах с инфекцией ВГС генотипа 1, не связанной с циррозом. Субъекты были рандомизированы в группы с различной продолжительностью лечения. 155 субъектов без цирроза получали софосбувир в комбинации с данным препаратом в течение 12 недель. Средний возраст 155 испытуемых составил 56 лет (диапазон: 19-70 лет; 7% испытуемых старше 65 лет); 53% были мужчинами; 78% были белокожими и
Черные или афроамериканцы 20%, латиноамериканцы 16%; 37% субъектов с ИМТ ≥30 кг/м2; средний исходный уровень РНК ВГС 6,83 log10 МЕ/мл; 75% субъектов с генотипом ВГС 1a, 40% из которых имели полиморфизм Q80K на исходном уровне, и 25% субъектов с генотипом ВГС 1b; 28% субъектов с IL28B CC генотип у 28% испытуемых, генотип IL28B CT у 55% испытуемых и генотип IL28B TT у 17% испытуемых; 74% были первичными испытуемыми и 26% — лечеными.
В испытаниях COSMOS и OPTIMIST-1 170 из 170 испытуемых (из 176), получавших данный препарат в комбинации с софосбувиром в течение 12 недель, без цирроза и 97% испытуемых достигли SVR12, как показано в таблице 11. В исследовании COSMOS участвовали 10 (из 10) человек с компенсированным циррозом (Child-Pugh A), получавших софосбувир в комбинации с данным препаратом в течение 24 недель, при этом 100% испытуемых достигли SVR12.
Таблица 11: Вирусологическая регрессия у взрослых людей без цирроза, получавших данный препарат в комбинации с софосбувиром в течение 12 недель (объединенные данные испытаний OPTIMIST-1 и COSMOS)
Уровень ответа Бенадрил + софосбувир*
12 недель
N=176
% (n/N) Общий SVR1297 (170/176) Регрессирующий вирусологический рецидив у субъектов без SVR12†3 (5/175) SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после фактического (OPTIMIST-1) или запланированного (COSMOS) EOT
* Этот препарат 150 мг один раз в день в сочетании с софосбувиром 400 мг один раз в день в течение 12 недель.
† Частота вирусологических рецидивов рассчитывалась с использованием в качестве знаменателя субъектов, у которых РНК ВГС не обнаруживалась (или обнаруживалась неподтвержденно) на ЕОТ. В дополнение к 5 субъектам с вирусологическим рецидивом, для 1 субъекта не был получен SVR12 из-за отсутствия данных по SVR12. Ни у одного субъекта не было вирусологической неудачи во время лечения.
У лиц без цирроза, получавших лечение данным препаратом в комбинации с софосбувиром в течение 12 недель в рамках OPTIMIST-1, показатели SVR12 были одинаковыми во всех подгруппах, включая: первичные и леченые лица (112/115 [97%] и 38/40 [95%], соответственно), лица с полиморфизмом NS3 Q80K в генотипе 1a ВГС (44/46 [ 96%] и 68/70 [97%]), субъекты с генотипом 1b (38/39 [97%]), и субъекты с генотипами IL28B CC и не-CC (43/43 [100%] и 107/112 [96%], соответственно).
Этот препарат в комбинации с ПегиФНα и рибавирином
Инфицированные ВГС генотипа 1 восточноазиатские субъекты первичного лечения
TIGER — это фаза III рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в Китае и Корее среди первично леченных лиц, инфицированных ВГС генотипа 1.
В этом исследовании 152 субъекта получили 12 недель лечения 150 мг данного препарата один раз в день в комбинации с PegIFNα-2a и RBV с последующим 12 или 36 недельным курсом PegIFNα-2a и RBV в соответствии с критериями РГТ, определенными в протоколе исследования; 152 субъекта получили 12 недель плацебо в комбинации с PegIFNα-2a и RBV с последующей 36 недель PegIFNα-2a и RBV. Средний возраст 304 испытуемых составил 45 лет (диапазон: 18-68 лет; 2% испытуемых старше 65 лет); 49% испытуемых были мужчинами; все испытуемые были восточноазиатского происхождения (81% китайцев и 19% корейцев); 3% испытуемых имели ИМТ ≥30 кг/м2; РНК ВГС>800 000 МЕ/мл на исходном уровне. 84% субъектов; 82% субъектов с оценкой фиброза по METAVIR F0, F1 или F2, 12% субъектов с оценкой фиброза по METAVIR F3 и 6% субъектов с оценкой фиброза по METAVIR F4 (цирроз); 1% субъектов с генотипом ВГС 1a и 99% субъектов с генотипом ВГС 1b; и общая популяция на исходном уровне субъекты, несущие полиморфизм Q80K, составляли менее 1% от общей популяции; субъекты с генотипом IL28B CC составляли 79%, субъекты с генотипом IL28B CT — 20% и субъекты с генотипом IL28B TT — 1%. Демографические и исходные характеристики были одинаково распределены между группой 150 мг и группой, получавшей плацебо.
Показатели SVR12 составили 91% (138/152) и 76% (115/152) в группах лечения 150 мг и плацебо, соответственно (см. подробнее [Нежелательные реакции], [Дозировка] и [Фармакокинетика]).
Инфекция HCV генотипа 1 у субъектов первичного лечения
Два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, двуплечих, многоцентровых исследования III фазы (QUEST 1 и QUEST 2) подтвердили эффективность этого препарата в лечении пациентов с первичной инфекцией HCV генотипа 1. Дизайн двух исследований был схожим. Все испытуемые получали 12 недель лечения один раз в день 150 мг данного препарата или плацебо в сочетании с ПегИФНα-2a (QUEST 1 и QUEST 2)/ПегИФНα-2b (QUEST 2) и RBV, затем 12 или 36 недель ПегИФНα и RBV в соответствии с критериями РГТ, определенными в протоколе исследования. Контрольные субъекты получали 48 недель PegIFNα-2a/2b и RBV.
В объединенном анализе QUEST 1 и QUEST 2 распределение демографических и базовых характеристик было сбалансированным между двумя исследованиями и между группами лечения данным препаратом и плацебо. В объединенном анализе QUEST 1 и QUEST 2 средний возраст 785 участников составил 47 лет (диапазон: 18-73 года; 2% участников старше 65 лет); 56% участников были мужчинами; 91% были белокожими, 7% — чернокожими или афроамериканцами, 1% — азиатами и 17% — латиноамериканцами; индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2 у 23% субъектов; РНК ВГС>800 000 МЕ/мл на исходном уровне у 78% субъектов; оценка фиброза по METAVIR F0, F1 или F2 у 74% субъектов; оценка фиброза по METAVIR F3 у 16% субъектов; оценка фиброза по METAVIR F4 (цирроз) у 10%; HCV генотип 1a — 48%, HCV генотип 1b — 51%; IL28B генотип CC — 29%, IL28B генотип CT — 56%, IL28B генотип TT — 15%; полиморфизм NS3 Q80K на исходном уровне в общей популяции и у HCV генотип 1a — 17%. и 34%, соответственно. В QUEST 1 все испытуемые получали лечение ПегиФНα-2a; в QUEST 2 69% испытуемых получали ПегиФНα-2a и 31% — ПегиФНα-2b.
Показатели ответов у взрослых первичных пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, представлены в таблице 12. Среди пациентов с генотипом 1a, получавших лечение данным препаратом, показатели SVR12 были ниже у пациентов с полиморфизмом NS3 Q80K на исходном уровне, чем у пациентов без полиморфизма Q80K.
Таблица 12: Вирусологическая регрессия у взрослых людей, прошедших первое лечение, инфицированных ВГС генотипа 1 (объединенные данные исследований QUEST 1 и QUEST 2) Частота ответа Бенадрил + PR
N=521
% (п/п) Плацебо + ПР
N=264
% (n/N) Общий показатель SVR12 (генотипы 1a и 1b)
Генотип 1a
Без Q80K
С Q80K
Ген типа 1b 80 (419/521)
75 (191/254)
84 (138/165)
58 (49/84)
85 (228/267) 50 (132/264)
47 (62/131)
43 (36/83)
52 (23/44)
53 (70/133) Неудача в регрессивной терапии у субъектов без SVR12*8 (42/521)33 (87/264) Вирусологический рецидив†11 (51/470) 23 (39/172) Группа Бензо: 150 мг Бензо (12 недель) в комбинации с ПегИФНα-2a/2b и RBV (24 или 48 недель); группа плацебо: плацебо (12 недель) в комбинации с PegIFNα-2a/2b и RBV (48 недель).
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
* Частота неудач при лечении определялась как доля субъектов с подтвержденной детектируемой РНК ВГС на EOT (включая, но не ограничиваясь субъектами, которые соответствовали установленным протоколом принципам прекращения лечения и/или испытали вирусологический прорыв).
† Частота вирусных рецидивов рассчитывалась с использованием в качестве знаменателя числа субъектов с необнаруженной РНК ВГС на момент проведения фактической ЭОТ. Включает 4 субъектов, получавших лечение данным препаратом, у которых произошел рецидив после получения SVR12.
В объединенном анализе QUEST 1 и QUEST 2 88% (459/521) испытуемых, получавших лечение данным препаратом, соответствовали критериям общей продолжительности лечения 24 недели. Показатель SVR12 у этих пациентов составил 88% (405/459).
В группе лечения 79% (404/509) испытуемых имели необнаруживаемую РНК ВГС (RVR) на 4-й неделе; показатель SVR12 в этой группе составил 90% (362/404).
Анализ по полу, возрасту, расе, ИМТ, генотипу/подтипу ВГС, исходной нагрузке РНК ВГС (классифицированной как ≤800 000 МЕ/мл и >800 000 МЕ/мл), баллу фиброза METAVIR и генотипу IL28B показал более высокую частоту SVR12 в этой группе, чем в группе плацебо. Показатели СВР в зависимости от балла фиброза по шкале METAVIR представлены в таблице 13.
Таблица 13: Показатели SVR12 у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, получающих первичное лечение у взрослых, в зависимости от балла фиброза по METAVIR (объединенные данные исследований QUEST 1 и QUEST 2) Подгруппа Бенадрил + PR
% (n/N) плацебо + ПР
% (n/N)F0-284 (317/378)55 (106/192)F3-468 (89/130)36 (26/72)Группа бензола: 150 мг бензола (12 недель) в сочетании с ПегИФНα-2a/2b и RBV (24 или 48 недель); группа плацебо: плацебо (12 недель) в сочетании с ПегИФНα-2a/2b и RBV (24 или 48 недель). RBV (48 недель).
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
Показатели SVR12 были выше у пациентов, получавших данный препарат в комбинации с PegIFNα-2a/2b и RBV (88% и 78%, соответственно), чем у пациентов, получавших плацебо в комбинации с PegIFNα-2a/2b и RBV (62% и 42%, соответственно; QUEST 2).
Взрослые субъекты с инфекцией ВГС генотипа 1, не прошедшие предшествующую терапию пегифналом и RBV
Исследование PROMISE — это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, двухрукавное, многоцентровое исследование III фазы среди пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, у которых произошел рецидив после предыдущего лечения INF. Все испытуемые получали 12 недель лечения 150 мг данного продукта один раз в день или плацебо в сочетании с PegIFNα-2a и RBV, затем 12 или 36 недель лечения PegIFNα-2a и RBV в соответствии с критериями РГТ, определенными протоколом исследования. Субъекты в контрольной группе получали 48 недель PegIFNα-2a и RBV.
Демографические и исходные характеристики были равномерно распределены между группами препарата и плацебо. В исследовании PROMISE приняли участие 393 испытуемых со средним возрастом 52 года (диапазон: 20-71 год; 3% испытуемых старше 65 лет); 66% мужчин; 94% европеоидов, 3% чернокожих или афроамериканцев, 2% азиатов и 7% испаноязычных испытуемых. субъектов; 26% субъектов с ИМТ ≥30 кг/м2; 84% субъектов с РНК ВГС>800 000 МЕ/мл на исходном уровне; 69% субъектов с оценкой фиброза по METAVIR F0, F1 или F2, 15% субъектов с оценкой фиброза по METAVIR F3, 15% субъектов с оценкой фиброза по METAVIR F4 (цирроз). испытуемых; 42% испытуемых, инфицированных ВГС генотипа 1a, и 58% испытуемых, инфицированных ВГС генотипа 1b; 24% испытуемых с генотипом IL28B CC и 64% испытуемых с IL28B
CT генотип у 64% испытуемых и IL28B
генотип TT у 12% испытуемых; 13% и 31% испытуемых, инфицированных ВГС генотипа 1а, имели полиморфизм NS3 Q80K на исходном уровне в общей популяции и у испытуемых, инфицированных ВГС генотипа 1а, соответственно. Предшествующее лечение ВГС на основе ИФН было ПегиФНα-2a/РБВ (68%) или ПегиФНα-2b/РБВ (27%).
Показатели ответов у взрослых людей, инфицированных ВГС генотипа 1, у которых произошел рецидив после предыдущего лечения интерфероном, в группах препарата и плацебо представлены в таблице 14. Среди инфицированных людей генотипа 1a, получавших лечение данным препаратом, показатели SVR12 были ниже у людей с полиморфизмом NS3 Q80K на исходном уровне, чем у людей без полиморфизма Q80K.
Таблица 14: Вирусологическая регрессия у взрослых людей, инфицированных ВГС генотипа 1, у которых произошел рецидив после предыдущего лечения ИФН (исследование PROMISE) Частота ответа Бенадрил + PR
N=260
% (п/п) Плацебо + ПР
N=133
% (n/N) Общий показатель SVR12 (генотипы 1a и 1b)
Генотип 1a
Без Q80K
С Q80K
Ген типа 1b 79 (206/260)
70 (78/111)
78 (62/79)
47 (14/30)
86 (128/149) 37 (49/133)
28 (15/54)
26 (9/34)
30 (6/20)
43 (34/79) Неудача в регрессивной терапии у пациентов без SVR12*3 (8/260)27 (36/133) Вирусологический рецидив†18 (46/249)48 (45/93) В группе препарата: 150 мг препарата (12 недель) в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (24 или 48 недель); в группе плацебо: плацебо (12 недель) в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (48 недель).
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
* Частота неудач при лечении определяется как доля субъектов с подтвержденной детектируемой РНК ВГС на EOT (включая, но не ограничиваясь субъектами, которые отвечают принципам прекращения лечения, указанным в протоколе, и/или у которых наблюдается вирусологический прорыв).
† Частота вирусологических рецидивов рассчитывалась как знаменатель числа субъектов с необнаруживаемой РНК ВГС на момент фактической EOT и получивших по крайней мере 1 последующую оценку РНК ВГС. Включает 5 субъектов, получавших лечение данным препаратом, у которых произошел рецидив после получения SVR12.
В исследовании PROMISE 93% (241/260) испытуемых, получавших данный препарат, соответствовали критериям общей продолжительности лечения 24 недели. Показатель SVR12 у этих пациентов составил 83% (200/241).
В группе лечения 77% (200/259) испытуемых имели необнаруживаемую РНК ВГС (RVR) на 4-й неделе, а показатель SVR12 в этой группе составил 87% (173/200).
Анализ по полу, возрасту, расе, ИМТ, генотипу/подтипу ВГС, исходной нагрузке РНК ВГС (классифицированной как ≤800 000 МЕ/мл и >800 000 МЕ/мл), предшествующему лечению ВГС, баллу фиброза METAVIR и генотипу IL28B показал более высокую частоту SVR12 в этой группе, чем в группе плацебо. Показатели СВР в зависимости от балла фиброза по шкале METAVIR представлены в таблице 15.
Таблица 15: Показатели SVR12 у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, у которых произошел рецидив после предыдущего лечения ИФН, в зависимости от балла фиброза METAVIR (исследование PROMISE) Подгруппа Бенадрил + PR
% (n/N) плацебо + ПР
% (n/N)F0-282 (137/167)41 (40/98)F3-473 (61/83)24 (8/34)Группа бензо: 150 мг бензо (12 недель) в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (24 или 48 недель); группа плацебо: плацебо (12 недель) в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (48 недель).
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
Исследование ASPIRE — это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы II у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которые не прошли предыдущее лечение препаратами PegIFNα и RBV (включая предыдущие рецидивы, предыдущие частичные ответы и предыдущие нулевые ответы).
В этом исследовании 66 субъектов получали 150 мг данного препарата (12 недель) в комбинации с PegIFNα-2a и RBV (48 недель) и 66 субъектов получали плацебо в комбинации с PegIFNα-2a и RBV (48 недель). Средний возраст этих 132 субъектов составил 49 лет (диапазон: 20-66 лет; 1% субъектов старше 65 лет); 66% были мужчинами; 93% были европеоидами, 3% были чернокожими или афроамериканцами и 2% были азиатами; 27% имели ИМТ ≥ 30 кг/м2; РНК ВГС на исходном уровне> 800 000 МЕ/г. мл у 85% испытуемых; оценка фиброза по METAVIR F0, F1 или F2 у 64% испытуемых, оценка фиброза по METAVIR F3 у 18% испытуемых и оценка фиброза по METAVIR F4 (цирроз) у 18% испытуемых; инфицирование HCV генотипа 1a у 43% испытуемых и инфицирование HCV генотипа 1b у 57% испытуемых. Доля субъектов с генотипом IL28B CC составила 17%, IL28B CT — 67% и IL28B TT — 16% (93 субъекта, по которым была доступна информация); доля субъектов с полиморфизмом NS3 Q80K на исходном уровне составила 27% в общей популяции и 23% среди инфицированных ВГС генотипа 1a. 40% субъектов были предыдущими реципиентами ВГС. Сорок процентов испытуемых были рецидивистами после предыдущего лечения с использованием PegIFNα и RBV, 35% были предыдущими частичными респондентами и 25% были предыдущими нулевыми респондентами. Демографические и исходные характеристики были равномерно распределены между 12-недельными группами лечения дифенгидрамином 150 мг и плацебо.
Показатели ответов для предыдущих рецидивистов, предыдущих частичных ответчиков и предыдущих нулевых ответчиков в 12-недельной группе лечения 150 мг данного препарата и группе лечения плацебо представлены в таблице 16.
Таблица 16: Вирусологическая регрессия у пациентов с предшествующими рецидивами, частичными и нулевыми ответами, инфицированных ВГС генотипа 1 и не прошедших предшествующее лечение Пегифна и РБВ (исследование ASPIRE) Показатели ответов для данного препарата + PR
N=66
% (п/п) Плацебо+ПР
N=66
% (n/N) SVR24 предыдущие рецидивы 77 (20/26)37 (10/27) предыдущие частичные респондеры 65 (15/23)9 (2/23) предыдущие нулевые респондеры 53 (9/17)19 (3/16) регрессия у лиц без SVR24 вирусологическая неудача на лечении* предыдущие рецидивы 8 (2/26)22 (6/27) предыдущие частичные респондеры 22 (5/23)78 (18/23)Предыдущие нулевые респонденты35 (6/17)75 (12/16)Вирусологический рецидив†Предыдущие рецидивы13 (3/23)47 (9/19)Предыдущие частичные респонденты6 (1/17)50 (2/4)Предыдущие нулевые респонденты18 (2/11)25 (1/4)150 мг этого препарата Группа: 150 мг этого препарата (12 недель) в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (48 недель); рука плацебо: плацебо в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (48 недель).
SVR24: устойчивый вирусологический ответ (определяется как отсутствие выявляемой РНК ВГС) через 24 недели после запланированной EOT.
* Показатель вирусологической неудачи на фоне лечения определяется как доля субъектов, которые соответствовали установленным протоколом принципам прекращения лечения (включая тех, кто прекратил лечение из-за вирусологического прорыва) или (для субъектов, завершивших лечение) имели выявляемую РНК ВГС в конце лечения.
† Частота вирусологических рецидивов рассчитывалась с использованием в качестве знаменателя числа субъектов с необнаруженной РНК ВГС на момент проведения ЕОТ и получивших как минимум 1 повторную оценку РНК ВГС.
Показатель SVR24 был выше в группе, получавшей лечение ВГС, чем в группах, получавших плацебо, конъюгированный ПегИФНα и RBV, независимо от классификации по генотипу/подтипу ВГС, баллу фиброза METAVIR или генотипу IL28B.
Субъекты с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1
C212 — это открытое одноручное исследование III фазы у субъектов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГС генотипа 1, которые не прошли первичное или предыдущее лечение ВГС с помощью PegINFα и RBV (включая предыдущие рецидивы, частичные или нулевые рецидивы). Первичные субъекты без цирроза или предшествующих рецидивов получали 12 недель однократного ежедневного лечения 150 мг данного препарата в комбинации с PegINFα-2a и RBV, а затем 12 или 36 недель PegINFα-2a и RBV в соответствии с установленными протоколом критериями RGT. Ранее не ответившие на терапию (частичные ответчики и неответчики) и все субъекты с циррозом (оценка фиброза по METAVIR F4) получили 12 недель лечения этим препаратом в комбинации с PegINFα-2a и RBV, а затем 36 недель лечения PegINFα-2a и RBV.
Средний возраст 106 субъектов, включенных в исследование C212, составил 48 лет (диапазон: 27-67 лет; 2% субъектов в возрасте 65 лет и старше); 85% субъектов были мужчинами; 82% субъектов были белокожими, 14% — чернокожими или афроамериканцами, 1% — азиатами и 6% — латиноамериканцами; 12% имели ИМТ ≥30 кг/м2; и на исходном уровне РНК ВГС>800 000 МЕ/мл у 86% субъектов; оценка фиброза по METAVIR F0, F1 или F2 у 68% субъектов, оценка фиброза по METAVIR F3 у 19% субъектов, оценка фиброза по METAVIR F4 у 13% субъектов; инфицирование ВГС генотипа 1a у 82% субъектов, инфицирование Генотип ВГС 1b у 82% и генотип ВГС 1b у 17%; полиморфизм Q80K на исходном уровне у 28% и 34% общей популяции и субъектов, инфицированных генотипом ВГС 1a, соответственно; генотип IL28B CC у 27%, генотип IL28B CT у 56% и генотип IL28B TT у 17%; первичное лечение ВГС у 50% субъектов (n =Наиболее часто используемые препараты против ВИЧ включали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы интегразы (ралтегравир). 88% (n=93) пациентов принимали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (кроме рилпивирина) запрещены к применению в данном исследовании.
Средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 у субъектов, не получавших ВААРТ, составил 4,18 log 10 копий/мл (диапазон: 1,3-4,9 log 10 копий/мл), а среднее исходное количество CD4+ клеток — 677 x 106 клеток/мл (диапазон: 489-1076 x 106 клеток/мл). исходный уровень у субъектов, получавших ВААРТ Медиана количества CD4+ клеток составила 561 x 106 клеток/мл (диапазон: 275-1407 x 106 клеток/мл).
Показатели ответов для пациентов, прошедших первичное лечение, предшествующих рецидивов, предшествующих частичных ответов и нулевых ответов представлены в таблице 17.
Таблица 17: Вирусологическая регрессия у взрослых людей с коинфекцией ВГС генотипа 1/ВИЧ-1 (исследование C212) Показатели ответа Основные субъекты
N=53
% (n/N) Ранее рецидивировавшие субъекты
N=15
% (n/N) Предыдущие частичные респондеры
N=10
% (n/N) предыдущих неответчиков
N=28
% (n/N) Общий SVR12 (генотип 1a и генотип 1b) 79 (42/53) 87 (13/15) 70 (7/10) 57 (16/28) Генотип 1a 77 (33/43) 83 (10/12) 67 (6/9) 54 (13/24) Генотип 1b 90 (9/10) 100 (3/3) 100 (1/1) 75 (3/4) Отсутствие регрессии у пациентов с SVR12 Неудача при лечении* 9 (5/53) 0 (0/15) 20 (2/10) 39 (11/28) Вирусологический рецидив† 10 (5/48) 13 (2/15) 0 (0/7) 12 (2/17) 150 мг данного препарата (12 недель) в сочетании с ПегИФНα-2a и RBV (24 или 48 недель)
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
* Частота неудач при лечении определяется как доля субъектов с подтвержденной детектируемой РНК ВГС на EOT (включая, но не ограничиваясь, субъектами, которые отвечают принципам прекращения лечения, указанным в протоколе, и/или у которых наблюдается вирусологический прорыв).
† Частота вирусологических рецидивов рассчитывалась как знаменатель для числа субъектов с необнаруживаемой РНК ВГС на момент проведения фактической EOT и получивших по крайней мере 1 последующую оценку РНК ВГС. Включает 1 предыдущего нулевого респондера, у которого развился рецидив после получения SVR12.
89% (n=54/61) первичных субъектов без цирроза и предыдущих рецидивов, получавших лечение данным препаратом, соответствовали критериям для общего курса в 24 недели. Показатель SVR12 у этих пациентов составил 87%.
Доля субъектов с необнаруженной РНК ВГС (RVR) на 4-й неделе составила 71% (n=37/52), 93% (n=14/15), 80% (n=8/10) и 36% (n=10/28) для первичных, предыдущих рецидивистов, предыдущих частичных респондентов и предыдущих неответчиков, получавших лечение данным препаратом, соответственно. Показатели SVR12 для этой группы испытуемых составили 89%, 93%, 75% и 90% соответственно.
Показатели SVR в зависимости от балла фиброза по METAVIR представлены в таблице 18.
Таблица 18: Показатели SVR12 у взрослых людей с коинфекцией ВГС генотипа 1/ВИЧ-1 в зависимости от балла фиброза по METAVIR (исследование C212) в подгруппе праймированных пациентов
% (n/N) Ранее рецидивировавшие субъекты
% (n/N) Предыдущие частичные респондеры
% (n/N) Предыдущие неответчики
% (n/N) F0-289 (24/27) 78 (7/9) 50 (1/2) 57 (4/7) F3-457 (4/7) 100 (2/2) 67 (2/3) 60 (6/10) Этот препарат (150 мг в течение 12 недель) сочетался с пегифналом и РБВ (в течение 24 или 48 недель).
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
Вирусологическая неудача произошла у 2 субъектов, т.е. предшествующая РНК ВИЧ-1<50 копий/мл с последующим подтверждением ≥200 копий/мл; эти неудачи произошли через 36 и 48 недель после окончания лечения данным препаратом.
Взрослые субъекты, инфицированные ВГС генотипа 4
RESTORE — это открытое одноручное исследование III фазы среди пациентов с генотипом 4, инфицированных ВГС, которые не прошли первичную или предшествующую терапию пегифналом и RBV (включая предшествующие рецидивы, частичные или нулевые респондеры). Первичные или ранее рецидивировавшие субъекты получали 12 недель 150 мг данного продукта один раз в день в комбинации с PegIFNα-2a и RBV, затем 12 или 36 недель лечения PegIFNα-2a и RBV в соответствии с установленными протоколом критериями РГТ. Предыдущие неответчики (частичные или нулевые ответчики) получали 12 недель по 150 мг этого препарата один раз в день в сочетании с PegIFNα-2a и RBV, затем 36 недель PegIFNα-2a и RBV.
Средний возраст 107 инфицированных ВГС генотипа 4, включенных в исследование RESTORE, составил 49 лет (диапазон: 27-69 лет; 5% испытуемых старше 65 лет); 79% испытуемых были мужчинами; 72% испытуемых были европеоидами, 28% — чернокожими или афроамериканцами, 7% — латиноамериканцами; 14% имели ИМТ ≥ 30 кг/м2. 60% субъектов с исходным уровнем РНК ВГС>800 000 МЕ/мл; 57% субъектов с показателями фиброза по METAVIR F0, F1 или F2, 14% субъектов с показателями фиброза по METAVIR F3 и 29% субъектов с показателями фиброза по METAVIR F4; субъекты, инфицированные ВГС генотипа 4a 42% субъектов, инфицированных ВГС генотипа 4a, 24% субъектов, инфицированных ВГС генотипа 4d; 8% субъектов с генотипом IL28B CC, 58% субъектов с генотипом IL28B CT, 35% субъектов с генотипом IL28B TT; 33% субъектов, прошедших первичное лечение ВГС (n=35), 21% субъектов с предыдущими рецидивами (n=22), 9% субъектов с предыдущими частичными ответами (n=10), 37% субъектов с предыдущим 37% (n=40) были нулевыми респондентами.
Показатели ответа для первичных субъектов, предыдущих реципиентов, предыдущих частичных респондентов и предыдущих нулевых респондентов представлены в таблице 19. Показатели SVR в зависимости от балла фиброза по шкале METAVIR представлены в таблице 20.
Таблица 19: Вирусологическая регрессия у взрослых людей с инфекцией ВГС генотипа 4 (исследование RESTORE) Показатели ответов Первичные субъекты лечения
N=35
% (n/N) Ранее рецидивировавшие субъекты
N=22
% (n/N) Предыдущие частичные респондеры
N=10
% (n/N) предыдущих неответчиков
N=40
% (n/N) Общая СВР1283 (29/35) 86 (19/22) 60 (6/10) 40 (16/40) Регрессия у лиц без СВР12 Неудача при лечении* 9 (3/35) 9 (2/22) 20 (2/10) 45 (18/40) Вирусологический рецидив† 9 (3/35) 5 (1/22) 20 (2/10) 15 (6 /40) 150 мг данного препарата (12 недель) в сочетании с PegIFNα-2a и RBV (24 или 48 недель)
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
* Частота неудач при лечении определяется как доля субъектов с подтвержденной детектируемой РНК ВГС на EOT (включая, но не ограничиваясь, субъектами, которые отвечают принципам прекращения лечения, указанным в протоколе, и/или у которых наблюдается вирусологический прорыв).
† Частота вирусологических рецидивов рассчитывалась с использованием в качестве знаменателя числа субъектов с необнаруженной (или неподтвержденной детектируемой) РНК ВГС на момент проведения фактической ЭОТ.
Таблица 20: Показатели SVR12 у взрослых людей с инфекцией ВГС генотипа 4 в зависимости от оценки фиброза по шкале METAVIR (исследование RESTORE) в подгруппе первичных субъектов
% (n/N) Ранее рецидивировавшие субъекты
% (n/N) Предыдущие частичные респондеры
% (n/N) Предыдущие неответчики
% (n/N)F0-285 (22/26)91 (10/11) 100 (5/5)47 (8/17) F3-478 (7/9)82 (9/11) 20 (1/5)35 (7/20) Этот препарат (150 мг, принимаемый в течение 12 недель) сочетался с ПегИФНα и РБВ (принимаемыми в течение 24 или 48 недель).
SVR12: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после запланированной EOT.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Симепревир является ингибитором протеазы NS3/4A, необходимой для репликации вируса ВГС. В биохимическом анализе симепревир подавлял протеолитическую активность рекомбинантных протеаз NS3/4A ВГС типов 1a и 1b с медианными значениями Ki 0,5 нМ и 1,4 нМ, соответственно.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Результаты теста Эймса на симепревир, теста на лимфому мыши и теста на микроядро мыши были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
В испытании на токсичность в отношении фертильности и раннего эмбрионального развития крыс при дозах симепревира 50 и 500 мг/кг наблюдалась повышенная частота постимплантационных потерь, у 3 самцов крыс (2/24 в группе доз 50 мг/кг и 1/24 в группе доз 500 мг/кг) наблюдалась неактивность сперматозоидов, маленькие яички и эпидидимис, а 2/3 самок, с которыми они спаривались, были бесплодны; воздействие самцов в это время Воздействие на мужчин в это время было ниже, чем при рекомендуемой дозе для человека.
Токсичность яичек и придатков, связанная с приемом препарата, также наблюдалась при повторных испытаниях токсичности дозирования у крыс и собак, но из-за низкой частоты случаев и отсутствия четкой зависимости доза-ответ, неясно, были ли неблагоприятные результаты в яичках/придатках Чу эпизодическими или связанными с препаратом.
В анализах токсичности эмбрионально-плодового развития у крыс и мышей симепревир вводился в дозах до 500 мг/кг у крыс и 150, 500 и 1000 мг/кг у мышей. Увеличение потерь после рождения наблюдалось у мышей при воздействии, равном или превышающем в 1,9 раза рекомендуемую дозу для человека, а снижение веса плода и увеличение изменчивости скелета наблюдалось при воздействии, равном или превышающем в 1,2 раза рекомендуемую дозу для человека. Токсичность эмбрионально-плодового развития не наблюдалась у мышей (150 мг/кг) или крыс (до самой высокой дозы) при воздействии, эквивалентном рекомендуемой дозе для человека.
В испытании перинатальной токсичности при развитии крыс симепревир вводился в дозах до 1000 мг/кг, и при дозе, при которой возникала материнская токсичность, наблюдалось значительное снижение веса детенышей, задержка физического развития и снижение двигательной функции, при этом воздействие материнского препарата было аналогично воздействию при рекомендуемой дозе для человека; на выживаемость, поведение и фертильность потомства это не повлияло.
Симепревир может выделяться через грудное молоко в концентрации, составляющей приблизительно 10% от уровня симепревира в крови матери.
Канцерогенность: Исследования канцерогенности не проводились.
Другие токсины.
В 2-недельном пероральном испытании токсичности повторной дозировки на собаках острый некроз эндокарда и миокарда, ограниченный субэндокардиальной областью левого желудочка, произошел у 2/6 животных при экспозиции, приблизительно в 28 раз превышающей среднюю AUC при рекомендуемой суточной дозе для человека 150 мг. В тестах на токсичность при многократном пероральном приеме в течение 6 и 9 месяцев при экспозиции в 11 и 4 раза превышающей среднюю AUC при рекомендуемой суточной дозе 150 мг для человека, соответственно, кардиотоксичности не наблюдалось.
Если данный продукт используется в комбинации с PegIFNα и RBV, см. информацию о токсикологии животных для PegIFNα и RBV.
[Фармакокинетика].
Фармакокинетические (ФК) свойства симепревира были оценены у здоровых взрослых людей и у взрослых людей, инфицированных ВГС. Cmax и площадь под кривой (AUC) плазмы увеличивались более чем пропорционально увеличению дозы после 1 повторного ежедневного приема в диапазоне доз 75-200 мг, а накопление препарата происходило после многократного приема. Стабильное состояние было достигнуто на 7-й день после непрерывного приема препарата один раз в день. Экспозиция симепревира в плазме крови (AUC) у людей, инфицированных ВГС, была примерно в 2-3 раза выше, чем у людей, не инфицированных ВГС. В комбинации с ПегИФНα и рибавирином Cmax и AUC симепревира в плазме крови были такими же, как и при приеме одного симепревира. В испытаниях III фазы, проведенных на инфицированных ВГС людях в комбинации с пегифнаном и ребефином, средняя геометрическая постоянная концентрация в дозе составила 1009 нг/мл (геометрический коэффициент вариации [gCV] = 162%), а средняя геометрическая постоянная концентрация AUC24 составила 39140 нг-ч/мл (
gCV = 98%).
Поглощение
Средняя абсолютная биодоступность симепревира составила 62% после однократного приема 150 мг данного продукта в сытом виде. Cmax обычно достигается через 4-6 часов после приема.
Испытания in vitro в человеческих клетках Caco-2 показали, что симепревир является субстратом для P-gp.
Влияние пищи на всасывание перорально вводимых препаратов
По сравнению с состоянием голодания, AUC симепревира увеличивалась на 61% и 69% у здоровых людей, которые употребляли высококалорийный завтрак с высоким содержанием жира (928 ккал) и нормально калорийный завтрак (533 ккал), соответственно, а всасывание препарата задерживалось на 1 час и 1,5 часа, соответственно.
Распространение
Симепревир интенсивно связывается с белками плазмы (>99,9%), в основном с альбумином и в меньшей степени с альфа1-кислыми гликопротеинами. Связывание с белками плазмы не было значимо изменено у пациентов с почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью.
Симепревир широко распределяется в тканях кишечника и печени животных (соотношение печень-кровь 29:1 у крыс). Данные in vitro и физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование и симуляция позволяют предположить, что печеночное поглощение in vivo у человека опосредуется через OATP1B1/3. Метаболизм
Симепревир метаболизируется в печени. Испытания in vitro с микросомами печени человека показали, что симепревир в основном метаболизируется окислительно через печеночную систему CYP3A. Нельзя исключить, что в метаболизме также участвуют CYP2C8 и CYP2C19. Одновременное применение данного препарата с промежуточными или мощными ингибиторами CYP3A значительно увеличивает воздействие симепревира на плазму, а одновременное применение с промежуточными или мощными индукторами CYP3A значительно снижает воздействие симепревира на плазму (подробнее см. раздел [Лекарственное взаимодействие]).
После однократного приема внутрь 200 мг (в 1,3 раза больше рекомендуемой дозы) 14С-симепревира здоровыми людьми большая часть радиоактивной метки в плазме крови (в среднем 83%) была получена из препарата-прототипа, а небольшая часть радиоактивной метки была связана с метаболитами (все неосновные метаболиты). Метаболиты, идентифицированные в фекалиях, были образованы путем окисления макроциклических и/или ароматических групп, а также путем О-деметилирования и последующего окисления.
Очистка
Цимепревир выводится с желчью. Почечный клиренс симепревира незначителен. В среднем 91% от общего количества радиометок было обнаружено в фекалиях здоровых людей после однократного приема внутрь 200 мг 14C-цимепревира. Менее 1% введенной дозы выводилось с мочой. Прототипный препарат симепревира в фекалиях составлял в среднем 31% от принятой дозы.
Период полураспада симепревира в терминальной стадии клиренса составляет от 10 до 13 часов у людей, не инфицированных ВГС, и 41 час у пациентов, инфицированных ВГС, при приеме в дозе 200 мг (в 1,3 раза больше рекомендуемой дозы).
Особые группы населения
Применение у пожилых пациентов
Имеются ограниченные данные о применении данного препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ВГС-инфекцией, получавших лечение данным препаратом, возраст (18-73 года) не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревира (подробнее см. раздел [Гериатрическая дозировка]).
Почечная недостаточность
Средняя AUC симепревира в стабильном состоянии была на 62% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (eGFR<30 мл/мин) и без инфекции ВГС, чем у пациентов с нормальной функцией почек (классифицированных в соответствии с формулой модифицированной диеты для почечных заболеваний [MDRD] eGFR; eGFR ≥ 80 мл/мин) и без инфекции ВГС.
В популяционном фармакокинетическом анализе инфицированных ВГС лиц с легким или умеренным нарушением функции почек было установлено, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетические параметры симепревира после лечения 150 мг этого препарата один раз в день. Поэтому не следует ожидать клинически значимого влияния на воздействие симепревира при нарушении функции почек (подробнее см. в разделе [ДОЗАЖ]).
Симепревир сильно связан с белками плазмы крови и поэтому вряд ли будет очищен в значительных количествах при гемодиализе.
Печеночная недостаточность
Средний показатель AUC симепревира в стационарном состоянии был в 2,4 и 5,2 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), не инфицированных ВГС, и у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), не инфицированных ВГС, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, не инфицированными ВГС (подробнее см. раздел [Дозировка]).
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с легким поражением печени (класс А по Чайлд-Пью), инфицированных ВГС, которые получали лечение данным препаратом, стадирование фиброза печени не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревира.
Пол, вес, индекс массы тела
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС-инфекцией, получавших лечение данным препаратом, пол, масса тела или индекс массы тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревира.
Этническая принадлежность
Популяционные фармакокинетические оценки воздействия симепревира были сопоставимы у инфицированных ВГС кавказских и чернокожих/афроамериканских пациентов.
В исследовании фазы III, проведенном в Китае и Корее, средняя экспозиция симепревира в плазме крови у инфицированных ВГС лиц из Восточной Азии была в 2,1 раза выше, чем у инфицированных ВГС лиц неазиатского происхождения в глобальной объединенной популяции исследования фазы III (подробнее см. в разделе [Дозировка]).
Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1
Воздействие симепревира было несколько ниже у пациентов с сочетанной инфекцией ВГС генотипа 1/ВИЧ-1 по сравнению с пациентами с инфекцией только ВГС генотипа 1. Разница не является клинически значимой.
Лекарственное взаимодействие (см. подробнее [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие])
Исследования in vitro показали, что симепревир является субстратом и слабым ингибитором CYP3A. In vivo симепревир не влияет на CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. in vitro симепревир не индуцирует CYP1A2 или CYP3A4. in vivo симепревир слабо ингибирует активность CYP1A2 и кишечную активность CYP3A4, но не влияет на печеночную активность CYP3A4. Симепревир не вызвал клинически значимого ингибирования активности гистона А.
In vitro симепревир является субстратом для P-gp, MRP2, BCRP, OATP1B1/3 и OATP2B1. симепревир является ингибитором белков-транспортеров поглощения OATP1B1/3 и NTCP и белков-транспортеров оттока P-gp/MDR1, MRP2, BCRP и BSEP, и не ингибирует OCT2. симепревир не ингибирует белки-транспортеры билирубина. Ингибирование OATP1B1/3 и MRP2 может вызвать клиническое повышение билирубина (подробнее см. в разделе [Нежелательные реакции]).
Симепревир транспортируется в печень через OATP1B1/3 и метаболизируется CYP3A. По результатам исследований in vivo, комбинация данного препарата с промежуточным или мощным ингибитором CYP3A может значительно увеличить воздействие симепревира на плазму, а комбинация с промежуточным или мощным индуктором CYP3A может значительно снизить воздействие симепревира на плазму, что приведет к снижению эффективности.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились у здоровых взрослых субъектов, получавших симепревир (с использованием рекомендованной дозы 150 мг один раз в день, если не указано иное) и потенциально совместно принимаемые препараты или препараты, которые обычно используются в качестве зондов фармакокинетических взаимодействий. В таблице 24 обобщено влияние комбинации других препаратов на значения Cmax, AUC и Cmin симепревира (влияние других препаратов на данный препарат). В таблице 25 суммировано влияние комбинации данного препарата на значения Cmax, AUC и Cmin других препаратов (влияние данного препарата на другие препараты). Информацию о клинических рекомендациях см. в разделе [Лекарственное взаимодействие].
Таблица 24: Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры симепревира при комбинировании Влияние дозы комбинированного препарата (мг) и режима N на ПК* Среднее отношение LS параметров ПК симепревира с/без комбинации препаратов
(90% ДИ) препарат симепревир CmaxAUCCmin циклоспорин† индивидуальная доза‡ 150 мг каждые сутки, принимается в течение 14 дней 94,74 (3,127,18) 5,81 (3,569,48) NA
Эритромицин 500 мг через день в течение 7 дней 150 мг через день в течение 7 дней 244,53 (3,915,25) 7,47 (6,418,70) 12,74 (10,1915,93) Эсциталопрам 10 мг через день в течение 7 дней
Принимается в течение 7 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней 18¯ 0,80 (0,710,89) 0,75 (0,680,83) 0,68 (0,590,79) Рифампицин 600 мг q.d.
Принимается в течение 7 дней по 200 мг каждые сутки.
7 дней приема18¯1.31(1.031.66)0.52(0.410.67)0.08(0.060.11)Такролимус† индивидуальная доза‡150 мг каждые сутки, 14 дней приема111.79(1.222.62)1.85(1.182.91)NA
Анти-ВГС препарат софосбувир#400 мг q.d.150 мг q.d.21↔0.96(0.711.30)0.94(0.671.33)NA Анти-ВГС препарат дарунавир/ритонавир§800/100 мг q.d., принимается
Дозировка 7 дней по 50 мг и 150 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней 251,79 (1,552,06) 2,59 (2,153,11) 4,58 (3,545,92) эфавиренз 600 мг q.d.
Принимается в течение 14 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 14 дней 23¯ 0,49 (0,440,54) 0,29 (0,260,33) 0,09 (0,080,12) ралтегравир 400 мг б.и.д., Дозировка 14 дней 23¯ 0,49 (0,440,54) 0,29 (0,260,33) 0,09 (0,080,12) ралтегравир 400 мг б.и.д,
Дозировка 7 дней по 150 мг каждые сутки,.
Дозировка 7 дней 24 ↔ 0,93 (0,851,02) 0,89 (0,810,98) 0,86 (0,750,98) рилпивирин 25 мг q.d., дозировка 7 дней 24 ↔ 0,93 (0,851,02) 0,89 (0,810,98) 0,86 (0,750,98) рилпивирин 25 мг q.d., дозировка
Принимается в течение 11 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 11 дней 21 ↔ 1,10 (0,971,26) 1,06 (0,941,19) 0,96 (0,831,11) ритонавир 100 мг б.и.д., Дозировка 11 дней 21 ↔ 1,10 (0,971,26) 1,06 (0,941,19) 0,96 (0,831,11) ритонавир 100 мг б.и.д,
200 мг q.d. в течение 15 дней приема
Дозировка 7 дней 124,70 (3,845,76) 7,18 (5,639,15) 14,35 (10,2920,01) Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг ежедн.
Принимается в течение 7 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней 24¯ 0,85 (0,730,99) 0,86 (0,760,98) 0,93 (0,781,11) CI = доверительный интервал; N = количество субъектов с данными; NA = нет данных; PK = фармакокинетика; LS = наименьшие квадраты; q.d. = один раз в день; b.i.d. = два раза в день; t.i.d. = три раза в день.
* Направление стрелки (↑=увеличение, ↓=уменьшение, ↔=без изменений) указывает направление изменения ПК (т.е. AUC).
† Сравнение на основе исторического контроля. Промежуточные данные фазы II исследования комбинированного лечения исследуемым препаратом и RBV у пациентов, инфицированных ВГС после трансплантации печени.
‡ Индивидуальные дозы определялись врачами на основе местной клинической практики.
# Сравнение на основе исторического контроля. Взаимодействие между симепревиром и софосбувиром было оценено в рамках суб-исследования ПК исследования фазы II.
§ Доза в данном исследовании взаимодействия составляла 50 мг в комбинации с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг один раз в день в группе, получавшей только этот препарат.
Таблица 25: Лекарственное взаимодействие: влияние фармакокинетических параметров комбинированного препарата доза комбинированного препарата (мг) и режим N на ПК при одновременном приеме с данным препаратом* Среднее отношение LS параметров ПК комбинированного препарата при приеме с/без данного препарата
(90% ДИ) Препарат симепревир CmaxAUCCmin Аторвастатин
2-Гидрокси-аторвастатин 40 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
10 дней приема 18 ↑
↑1.70(1.422.04)
1.98(1.702.31) 2.12(1.722.62)
2,29(2.082.52) НА
NA Кофеин
150 мг150 мг каждые сутки.
Дозировка 11 дней 16 ↑ 1,12 (1.061.19) 1,26 (1.211.32) NA циклоспорин 100 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
7 дней приема14 ↑1.16(1.071.26)1.19(1.131.26)NA декстрометорфан
Декстрометорфан 30 мг 150 мг каждые сутки.
Дозировка 11 дней 16↑
↔ 1.21(0.931.57)
1.03(0.931.15) 1.08(0.871.35)
1.09(1.031.15)NA
NA дигоксин 0,25 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
Принимался в течение 7 дней16↑1.31(1.141.51)1.39(1.161.67)NA эритромицин 500 мг т.и.д.
Принимается в течение 7 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней 241,59 (1,232,05) 1,90 (1,532,36) 3,08 (2,543,73) Эсциталопрам 10 мг ежедн.
150 мг q.d. в течение 7 дней приема.
Дозировка 7 дней 17↔1,03(0,991,07)1,00(0,971,03)1,00(0,951,05) Этинилэстрадиол (ЭЭ), совместный прием с этинилэстрадиолом (НЭ) 0,035 мг q.d. ЭЭ+1 мг q.d. НЭ, дозировка 21 день 150 мг q.d.
Дозировка 10 дней 18 ↔ 1,18 (1,091,27) 1,12 (1,051,20) 1,00 (0,891,13) Мидазолам (перорально) 0,075 мг/кг 150 мг q.d.
Дозировка 10 дней 161,31 (1,191,45) 1,45 (1,351,57) NA мидазолам (в/в) 0,025 мг/кг 150 мг каждые сутки,.
Дозировка 11 дней 160,78 (0,521,17) 1,10 (0,951,26) NAR(-) метадон†30-150 мг q.d., индивидуальная доза 150 мг q.d.
Дозировка 7 дней 12↔1,03(0,971,09)0,99(0,911,09)1,02(0,931,12) норэтиндрона (NE) в сочетании с EE0,035 мг q.d. EE+1 мг q.d. NE, дозировка 21 день 150 мг q.d.
Дозировка 10 дней 18 ↔ 1,06 (0,991,14) 1,15 (1,081,22) 1,24 (1,131,35) омепразол 40 мг разовая доза 150 мг каждые сутки,.
Принимался в течение 11 дней 161,14(0,931,39)1,21(1,001,46)NA рифампицин
25-деацетил-рифампицин 600 мг каждые сутки.
Принимается в течение 7 дней по 200 мг каждые сутки.
Вводится в течение 7 дней 18
17↔
0.92 (0.801.07)
1.08(0.981.19)1.00(0.931.08)
1.24(1.131.36)NA
NA Розувастатин 10 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
7 дней приема16↑3.17(2.573.91)2.81(2.343.37)NA симвастатин
Симвастатин 40 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
10 дней приема 18 ↑
↑1.46(1.171.82)
3.03 (2.493.69) 1.51 (1.321.73)
1.88(1.632.17)NA
NA Такролимус 2 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней 14¯ 0,76 (0,650,90) 0,83 (0,591,16) NAS — Варфарин 10 мг разовая доза 150 мг каждые сутки.
Принято 11 дней 16 ↔ 1,00(0,941,06) 1,04(1,001,07) NA анти-ВГС препарат софосбувир‡
GS-331007#400 мг q.d.150 мг q.d.22
↔ 1.91 (1.262.90)
0.69 (0.520.93) 3.16 (2.254.44)
1,09 (0,871,37) НА
NA Анти-ВИЧ препарат дарунавир§
Ритонавир§ 800 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней по 50 мг каждые сутки.
Дозировка 7 дней 251,04 (0,991,10) 1,18 (1,111,25) 1,31 (1,131,52) 100 мг q.d., дозировка 7 дней 1,23
(1.44-1.32)1.32
(1.25-1.40)1.44
(1,30-1,61) Эфавиренз 600 мг каждые сутки
Принимается в течение 14 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 14 дней 23 ↔ 0,97 (0,891,06) 0,90 (0,850,95) 0,87 (0,810,93) ралтегравир 400 мг в сутки.
150 мг каждые сутки в течение 7 дней дозирования
Дозировка 7 дней 241,03 (0,781,36) 1,08 (0,851,38) 1,14 (0,971,36) рилпивирин 25 мг q.d.
Режим дозирования 11 дней по 150 мг каждые сутки.
Дозировка 11 дней 23 ↔ 1,04 (0,951,13) 1,12 (1,051,19) 1,25 (1,161,35) Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг q.d.
7 дней приема 150 мг q.d.
Дозировка 7 дней 24 ↔ 1,19 (1,101,30) 1,18 (1,131,24) 1,24 (1,151,33) CI = доверительный интервал; i.v. = внутривенно; N = количество субъектов с данными; NA = нет данных; PK = фармакокинетика; LS = наименьшие квадраты; q.d. = один раз в день; b.i.d. = два раза в день; t.i. .d. = три раза в день.
* Направление стрелки (↑=увеличение, ↓=уменьшение, ↔=без изменений) указывает направление изменения ПК (т.е. AUC).
† Для оценки взаимодействия данного продукта с этим препаратом в фармакокинетическом исследовании у взрослых субъектов, получающих стабильную поддерживающую терапию метадоном и имеющих опиоидную зависимость.
‡ Сравнение на основе исторического контроля. Оценить взаимодействие между симепревиром и софосбувиром в рамках суб-исследования ПК исследования фазы II.
§ Основной циркулирующий метаболит софосбувира.
§ Доза в данном исследовании взаимодействия составила 50 мг при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, что ниже рекомендованной дозы 150 мг. Хранение]
Храните данный продукт в оригинальной упаковке при температуре 30°C или ниже, в защищенном от света месте.
Упаковка
7 капсул/коробка; 28 капсул/коробка
Срок годности
36 месяцев
【 Стандарт исполнения
JX20160131
[Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат
xxxxxx
Производитель
Название компании: Janssen-Cilag S.p.A.
Адрес производства: Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Италия
Контакт в семье
Название: Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.
Адрес: No. 34 Wanshou North Road, Xincheng District, Xi’an, Shaanxi Province
Почтовый индекс: 710043
Номер телефона: 400 888 9988
Номер факса: (029) 82576616
Сайт
http://www.xian-janssen.com.cn
Инструкции по применению
Как удалить капсулу
Нажмите на край блистера, чтобы выдавить капсулу из фольги, как показано на рисунке. Не выдавливайте капсулу через середину блистера. Это может привести к повреждению капсулы.