Определение пролактиномы
Пролактиномы — это аденомы гипофиза, которые вырабатывают и выделяют пролактин в различной степени и почти всегда являются доброкачественными. Те, что меньше 10 мм в размере, являются микроаденомами, а те, что больше 10 мм — макроаденомами. Иногда они агрессивны и локально инвазируют и сдавливают важные функциональные структуры. Злокачественные пролактиномы встречаются крайне редко, могут широко распространяться в центральной нервной системе и за ее пределами и неэффективны в лечении.
Эндокринные особенности
Пролактиномы вызывают гиперпролактинемию, но гиперпролактинемия не обязательно означает наличие пролактиномы; гиперпролактинемия может также возникать при подавлении секреции дофамина гипоталамусом под действием лекарств или других причин. Смешанные аденомы, секретирующие гормон роста и пролактин, широко известны и представлены как акромегалия в сочетании с гиперпролактином. Пролактин смешанный с тиреотропином.
Эпидемиология
Приблизительно 40% всех опухолей гипофиза составляют пролактиномы. Возраст возникновения опухолей широк: по разным данным, от 2 до 80 лет. Чаще всего они встречаются у женщин. Нет корреляции между возникновением пролактиномы и приемом оральных контрацептивов, но заболевание часто отмечается только после прекращения приема оральных контрацептивов.
Клинические особенности
Основное клиническое проявление пролактиномы связано с гиперпролактинемией, которая стимулирует выработку молока, а также влияет на гонадальную функцию, приводя к различным формам первичных (присутствует у детей) и вторичных нарушений менструального цикла.
Большие пролактиномы, которые сдавливают другие клетки гипофиза или гипофизарную ножку гипоталамуса, могут привести к гипопитуитаризму. Большие пролактиномы могут вызывать неврологическую дисфункцию из-за захвата опухолью и сдавления зрительного перекреста. Неврологические симптомы включают головную боль, нарушение зрения (которое может проявляться в виде слепоты по четырем секторам, двусторонней височной гемианопии или слепых пятен), и, если не произойдет инсульта гипофиза, полная слепота обычно не является результатом прогрессирующего увеличения опухоли.
Мужчины: Гиперпролактинемия обычно вызывает импотенцию, бесплодие и гипогонадизм у пациентов мужского пола. Пациенты мужского пола часто имеют большие пролактиномы и сопутствующие неврологические симптомы, что может быть связано с поздним распознаванием симптомов или различными биологическими особенностями роста опухоли.
Женщины: Большинство пациенток имеют микроаденомы, и примерно у 90% пациенток наблюдается снижение менструаций или аменорея, а почти у 80% — сопутствующая лактация и ановуляторное бесплодие. У женщин в менопаузе эти типичные симптомы обычно не проявляются, но диагноз часто ставится из-за большого роста опухоли, вызывающей симптомы профессионального воздействия, такие как головная боль и нарушения зрения. Однако у гиперпролактинемических менопаузальных женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, могут развиться симптомы лактации.
Хронический гипогонадизм, вызванный гиперпролактинемией, связан со снижением минеральной плотности костной ткани как у мужчин, так и у женщин, однако до настоящего времени не было сообщений о повышенной частоте патологических переломов у женщин с гиперпролактинемией. После нормализации уровня пролактина BMD увеличивается, но не всегда возвращается к нормальному уровню.
Дети: Пролактиномы у детей встречаются редко, но среди детей с пролактиномами макроаденомы встречаются чаще, чем у взрослых. Клинической картиной является задержка полового созревания у обоих полов, с первичной аменореей и лактацией у девочек, в то время как у мальчиков клиническая картина схожа со взрослыми мужчинами. Из-за повышенной частоты встречаемости макроаденом у детей с пролактиномами они чаще всего ассоциируются с неврологическими симптомами.
Причины гиперпролактинемии, отличные от пролактиномы
Краниофарингиомы или другие седловидные или параспинальные опухоли, гранулематозные инфильтраты гипоталамуса и другие крупные аденомы гипофиза также могут вызывать гиперпролактинемию, вторичную по отношению к нарушению выработки дофамина гипоталамусом или нарушению транспорта дофамина в результате сдавления ножек гипофиза. Хроническая почечная или печеночная недостаточность часто связана с повышением пролактина, обычно из-за снижения профиля ПРЛ. Иногда первичный гипотиреоз сопровождается легкой гиперпролактинемией, причина которой может быть связана со стимуляцией пролактиновых клеток гипофиза гипоталамическим TRH, точная причина которой пока не ясна. Стоит отметить, что при первичном гипотиреозе требуется тщательное выявление увеличения гипофиза или пролактиномы. Другие причины повышения ПРЛ включают физические упражнения, диету, стресс, стимуляцию грудной стенки и сексуальную активность.
Лекарственные факторы
Препараты, снижающие секрецию или активность дофамина, могут вызывать гиперпролактинемию. К ним относятся гастрофарез, фенотиазин, бутирофенон, рисперидон, ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты; редко), сульпирид, домперидон и верапамил (изоптин пролонгированного высвобождения). Умеренная гиперпролактинемия при применении седативных психотропных препаратов, вызванная несколькими препаратами.
Лечением выбора при пролактиноме и гиперпролактинемии является назначение агонистов дофамина, таких как бромокриптин и капсаицин, которые могут восстановить нормальный уровень пролактина и значительно уменьшить размер опухоли, и которые эмпирически показали свою эффективность как при больших, так и при малых пролактиномах. Все агонисты дофаминовых рецепторов эффективны, но перголид и квинаголид используются реже. Пациенты, резистентные к конкретному агонисту дофамина или с трудом переносящие его побочные эффекты, могут быть переведены на другой агонист дофамина.
Лечение макроаденомы пролактина
Лечение агонистами дофамина приводит к нормализации уровня ПРЛ в сыворотке крови и уменьшению размеров опухоли у большинства пациентов. При использовании агонистов дофамина объем опухоли уменьшается более чем на 25% у 80% лактосаркомы, а сывороточный ПРЛ снижается на 50% почти у всех пациентов. В большинстве случаев размер опухоли уменьшается после 1-2 недель приема препарата, но у некоторых пациентов изменений не наблюдается в течение нескольких месяцев. Опухоли продолжают уменьшаться в течение нескольких месяцев или даже до года. Необходимо пересмотреть МРТ через 2-3 месяца после начала лечения, а в дальнейшем интервал пересмотра может быть увеличен. Несколько исследований подтвердили, что функция передней доли гипофиза восстанавливается после уменьшения объема опухоли, а овуляторные менструации возобновляются у 90% пациенток в пременопаузе. Терапия агонистами дофамина обычно восстанавливает остроту зрения у пациентов с макроаденомой примерно до того же уровня, который достигается хирургической декомпрессией для снятия перекрестной зрительной компрессии, поэтому наличие дефектов поля зрения при пролактиновой макроаденоме больше не считается срочной хирургической необходимостью.
Целью лечения является восстановление пролактина до нормального уровня, но многие считают, что уровень пролактина необходимо снизить настолько, насколько это возможно, чтобы минимизировать размер опухоли или даже добиться ее исчезновения. Необходимо начинать с более низкой дозы и постепенно увеличивать дозу, чтобы избежать непереносимости и побочных эффектов. После уменьшения опухоли дозу агонистов дофамина можно постепенно снижать, если уровень ПРЛ остается нормальным. Фактически, было высказано предположение, что поддержание нормального, но не низкого уровня ПРЛ более эффективно для восстановления репродуктивной функции. После восстановления уровня ПРЛ в течение более двух лет и уменьшения размера опухоли более чем на 50%, допамин-агонисты можно отменить до более низкой дозы, так как более низкие дозы в этот период обычно поддерживают стабильный уровень ПРЛ и размер опухоли. Важно отметить, что прекращение приема препаратов для лечения пролактиномегалической аденомы может привести к увеличению опухоли и рецидиву гиперпролактинемии, поэтому пациенты с пролактиномегалической аденомой должны находиться под тщательным наблюдением при сокращении или прекращении приема препаратов.
Краткосрочное наблюдение и пролактинорезистентность
Резистентность к пролактину следует рассматривать, если у пациента не наблюдается ожидаемого улучшения при приеме агонистов дофамина, и последующие варианты лечения включают прием максимально переносимой дозы, переход на другой агонист дофамина или рассмотрение возможности хирургической резекции или лучевой терапии.
Хирургическая резекция и лучевая терапия при пролактиноме
1. Транссфеноидальная хирургия
Применение транссфеноидальной хирургии для достижения долгосрочного излечения не является надежным, и рецидивы гиперпролактинемии встречаются часто. Успех хирургического лечения микроаденомы составляет около 75%, а процент излечения макроаденомы еще ниже. Хирургическое вмешательство не является лечебным, если опухоль прорастает в кавернозный синус. Гиперпролактинемия рецидивирует примерно у 20% пациентов, у которых вначале нормализуется состояние. Примерно 10% пациентов требуют хирургического лечения из-за резистентности к агонистам дофамина или отсутствия улучшения дефектов поля зрения. Другие показания к операции включают: инсульт макроаденомы с неврологическими признаками; кистозная пролактиноматозная макроаденома (опухоли, которые часто трудно уменьшить при терапии агонистами дофамина), приводящая к неврологическим симптомам; трудности с переносимостью агонистов дофамина. Нейрохирург должен предоставить пациенту сравнение результатов операции с результатами лечения агонистами дофамина, чтобы обсудить, показана ли операция, и если пациент предпочитает операцию, это также может быть показанием к операции.
2. Лучевая терапия
Внешняя лучевая терапия редко используется для лечения пролактином и имеет высокую частоту серьезных осложнений, включая гипофункцию гипофиза, повреждение зрительного нерва, неврологические нарушения, высокий риск инсульта и вторичных опухолей головного мозга. Поэтому лучевая терапия не может быть методом выбора и должна применяться только у пациентов, у которых агонисты дофамина неэффективны и не поддаются хирургическому лечению, или у пациентов с очень редкими злокачественными пролактиномами.
3. Лечение злокачественной пролактиномы
Злокачественные пролактиномы можно лечить только хирургическим путем или облучением. Первоначально эти опухоли могут проявляться как резистентные пролактиномы (устойчивость к агонистам дофамина) или как непропорциональный размеру опухоли уровень ПРЛ в сыворотке крови. Однако врачу важно четко понимать, что у этой опухоли нет типичной клинической картины, кроме неудачи терапии агонистами дофамина и рецидива после операции. Часто патологический профиль не заслуживает внимания, а легкое повышение митотического индекса неспецифично. При истинно злокачественных пролактиномах первым характерным проявлением может быть распространение опухоли на другие участки внутричерепного разрыва или метастазирование в экстракраниальные участки. Опыт лечения злокачественных пролактином крайне ограничен, при этом хирургическое вмешательство или лучевая терапия приносят лишь временное облегчение, а химиотерапия практически не дает эффекта. Эти опухоли неизменно приводят к летальному исходу, но, к счастью, встречаются редко.
4. Беременность и пролактинома
По различным причинам женщинам с пролактиномой, которые беременны или хотят забеременеть, необходимо, чтобы их вел врач-эндокринолог. Во время беременности пролактиномы могут значительно увеличиться в размерах и привести к ухудшению зрения, с другой стороны, показатели пролактина в сыворотке крови не отражают реального размера опухоли. Кроме того, дофаминергические препараты могут пересекать плацентарный барьер, и их воздействие на плод должно быть тщательно продумано. Существует четыре основных вопроса, которые необходимо учитывать при беременности и пролактиноме: гиперпролактинемия и беременность; безопасность дофаминовых агонистов; рост опухоли; лактация.
5. Гиперпролактинемия и зачатие
Пациентки должны знать, что после начала терапии агонистами дофамина восстановление овуляторного цикла и способности к зачатию может быть быстрым (беременность может наступить еще до появления первой нормальной менструации). По этой причине обычно рекомендуется, чтобы пациентка применяла противозачаточное средство сразу после начала лечения, при этом менструация является более точным показателем. Если пациентка планирует забеременеть, ей следует планировать зачатие после того, как уровень ПРЛ снизится до нормы, а опухоль значительно уменьшится в размерах, чтобы снизить риск зрительной перекрестной компрессии из-за увеличения опухоли во время беременности. Для бесплодных женщин, которые плохо переносят агонисты дофамина или отказываются принимать лекарства, возможен вариант транссфеноидальной резекции опухоли.
6. Безопасность агонистов дофамина
В мире значительное число пациенток принимают бромокриптин в течение длительного времени во время и после зачатия, и частота выкидышей, внематочной беременности и других врожденных пороков развития у младенцев не выше, чем в обычной популяции пациенток, принимающих препарат во время беременности. По данным литературы, аналогичная ситуация наблюдается и у пациенток, принимающих каберголин, однако количество изученных случаев все же меньше, чем для бромокриптина. По данным исследований на животных моделях, тератогенность при применении каберголина во время беременности не выявлена. В отличие от этого, опыт применения перголида и квинаголида у пациенток, планирующих беременность, невелик, и их использование в этих условиях не рекомендуется.
Несмотря на то, что применение бромокриптина и каберголина не вызвало дополнительных проблем, лучше всего минимизировать факторы воздействия этих препаратов на плод во время беременности. Тератогенность от различных препаратов или других факторов возникает чаще всего в первом триместре беременности, который также является периодом наименьшего отрастания пролактиномегальной аденомы после прекращения приема препарата у беременных женщин, поэтому пациенткам рекомендуется прекратить прием бромокриптина или каберголина после прекращения менструации и положительного теста на беременность. Действие каберголина длительное, и уровень ПРЛ может оставаться подавленным до 120 дней после прекращения приема препарата.
7. Опухолевый рост
Риск увеличения опухоли во время беременности не превышает 2% для пролактиновой микроаденомы, поэтому такие пациентки могут безопасно прекратить прием препарата после подтверждения беременности. Пациенты, у которых наблюдается сильная головная боль и потеря зрения, нуждаются в срочном пересмотре без постоянного мониторинга уровня ПРЛ. Симптоматическое увеличение опухоли происходит примерно у 20-30% женщин с макроаденомой во время беременности. Для таких пациенток рекомендуется прекратить прием агонистов дофамина после подтверждения беременности и внимательно следить за состоянием здоровья, либо продолжать прием в течение всей беременности. При возникновении потери поля зрения или прогрессирующей головной боли пересмотрите результаты МРТ (без КТ) на предмет изменения размеров опухоли и возобновите прием агонистов дофамина, если размер опухоли значительно увеличится. Чтобы предотвратить возможность увеличения опухоли во время беременности у женщин с пролактиномегалической аденомой, редукция (частичное удаление опухоли) до беременности не является хорошим вариантом, а лечение лекарствами во время беременности может быть менее вредным, чем операция. Если опухоль снова растет после прекращения приема лекарств у беременных женщин, если размер опухоли не контролируется повторным применением агонистов дофамина, роды могут быть своевременными, если срок беременности достаточно большой, или может быть проведена транссфеноидальная операция.
8.Лактация
Женщины, которые кормят грудью своих младенцев, не должны продолжать принимать агонисты дофамина, так как агонисты дофамина могут снижать уровень ПРЛ в сыворотке крови и влиять на лактацию. Нет доказательств того, что грудное вскармливание может привести к увеличению опухоли.
9. Долгосрочное наблюдение
Курс терапии агонистами дофамина должен составлять не менее 1 года. Важно отметить, что у некоторых пациентов сохраняется устойчивое уменьшение опухоли после нескольких лет терапии агонистами дофамина. Существует мало данных для определения успешного прекращения терапии, но некоторые исследования показывают, что дофаминовые агонисты могут быть безопасно отменены, если уровень пролактина остается нормальным в течение длительного времени и МРТ не выявляет опухоли. Пациенты с нормальным уровнем ПРЛ и значительным уменьшением размеров опухоли после более чем 3 лет терапии агонистами дофамина могут попытаться прекратить прием препарата, но за такими пациентами следует внимательно следить и возобновить прием препарата, как только пролактин снова повысится и размер опухоли увеличится.