Неданиб этосульфат мягкие таблетки

Дата утверждения.
Неданиб этосульфат мягкие таблетки
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Обобщенное название: Nintedanib Esilate Soft Capsules
Английское название: Nintedanib Esilate Soft Capsules
Торговое название: Vigat® / Ofev®
Ханьюй пиньинь: Yihuangsuan Nidanibu Ruanjiaonang
Ингредиенты
Основной ингредиент данного продукта: ниданиб этансульфат
Химическое название: 1H-индол-6-карбоновая кислота, 2,3-дигидро-3-[[[4-[метил[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино]фенил]амино]фенилметилен]-2-оксо-, метиловый эфир, (3Z)-, этансульфонат (1:1)
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C31H33N5O4 — C2H6O3S или C33H39N5O7S
Молекулярная масса: 649,76 г/моль (этансульфонат)
539,62 г/моль (свободное основание)
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой светло-розовато-коричневую (размер 100 мг) или коричневую (размер 150 мг) непрозрачную овальную мягкую капсулу с ярко-желтой вязкой суспензией.
Показания к применению
Этот препарат используется для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ).
Спецификация
Рассчитано на основе C31H33N5O4 (1) 100 мг (2) 150 мг.
Дозировка]
Лечение данным препаратом должно быть начато врачом, имеющим опыт диагностики и лечения IPF.
Рекомендуемая доза этого препарата составляет 150 мг дважды в день с интервалом примерно в 12 часов.
Доза может быть снижена до 100 мг два раза в день по мере переносимости пациентом. Перед началом лечения и периодически во время приема препарата следует проверять функцию печени, а при нарушении функции печени дозу следует снизить или прекратить прием препарата (см. [Меры предосторожности], [Неблагоприятные реакции]).
Этот продукт следует принимать с пищей, а всю капсулу запивать водой. Этот продукт имеет горький вкус, его нельзя разжевывать или измельчать. Влияние разжевывания или дробления капсулы на фармакокинетику ниданиба не известно.
Если доза пропущена, рекомендованную дозу следует продолжить в следующее запланированное время приема, а пропущенную дозу не следует восполнять. Не следует превышать рекомендуемую максимальную суточную дозу в 300 мг.
Корректировка дозы
При необходимости, в дополнение к симптоматическому лечению, лечение побочных реакций на данный препарат (см. [Меры предосторожности], [Побочные реакции]) может включать снижение дозы и временное прекращение дозирования до тех пор, пока конкретная побочная реакция не разрешится до уровня, позволяющего продолжить терапию. Лечение может быть возобновлено в полной дозе (150 мг дважды в день) или в уменьшенной дозе (100 мг дважды в день). Если пациент не может переносить 100 мг дважды в день, лечение следует прекратить.
Повышение уровня печеночных ферментов может потребовать корректировки дозы или прерывания лечения. Если уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) повышается в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и нет признаков умеренного поражения печени (Child Pugh B), лечение может быть прервано или доза может быть снижена до 100 мг два раза в день. Лечение уменьшенной дозой (100 мг дважды в день) возобновляется, когда печеночные ферменты возвращаются к исходным значениям, и может быть увеличено до полной дозы (150 мг дважды в день).
Прием данного препарата следует прекратить, если АСТ или АЛТ>в 1,5 раза превышает ULN, или если имеются признаки или симптомы умеренного поражения печени (Чайлд-Пью B).
С осторожностью применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью).
Особые группы населения
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических пациентов не изучалась в клинических исследованиях.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Общих различий в безопасности и эффективности у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет не наблюдалось. Корректировка начальной дозы в зависимости от возраста пациента не требуется (см. [Фармакокинетика]). У пациентов в возрасте ≥75 лет побочные эффекты, скорее всего, придется устранять путем снижения дозы.
Этническая принадлежность
На основании популяционного фармакокинетического (ФК) анализа корректировка начальной дозы препарата не требуется (см. [Меры предосторожности], [Фармакокинетика]). Имеются ограниченные данные по безопасности для темнокожих пациентов.
Возраст, вес и пол
По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст и масса тела были связаны с экспозицией ниданиба. Однако они оказали незначительное влияние на экспозицию, и корректировка дозы не потребовалась. Пол не оказывал влияния на воздействие ниданиба (см. [Фармакокинетика]).
Повреждение почек
Менее 1% разовой дозы ниданиба выводится почками (см. [Фармакокинетика]). Корректировка начальной дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется. Безопасность, эффективность и фармакокинетика ниданиба не изучались у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Повреждение печени
Ниданиб выводится в основном с желчью/калом (> 90%); его воздействие увеличивается у пациентов с поражением печени (Child Pugh A, Child Pugh B) (см. [Фармакокинетика]).
С осторожностью применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Child Pugh A).
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Child Pugh A) при лечении побочных реакций следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения терапии.
Безопасность и эффективность ниданиба не изучалась у пациентов с поражением печени, классифицированным как Child Pugh B и C. Поэтому применение данного препарата не рекомендуется для лечения пациентов с умеренным (Child Pugh B) и тяжелым (Child Pugh C) поражением печени (см. [Фармакокинетика]).
Курильщики
Курение связано с уменьшением воздействия этого продукта. Это может изменить эффективность данного продукта. Пациентам рекомендуется бросить курить до начала лечения этим препаратом и не курить во время его применения.
[Неблагоприятные реакции].
Резюме по безопасности
Неданиб был изучен в нескольких клинических испытаниях на 1529 пациентах с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ). Представленные ниже данные по безопасности основаны на результатах двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3 (INPULSIS-1 и INPULSIS-2), в которых сравнивался прием ниданиба 150 мг дважды в день с плацебо у 1061 пациента. Наиболее распространенные нежелательные явления, связанные с применением ниданиба, включали диарею, тошноту и рвоту, боли в животе, потерю аппетита, снижение веса и повышение уровня ферментов печени. О лечении соответствующих побочных реакций см. в [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]. Обобщенная и частотная классификация побочных реакций представлена стандартным набором медицинской терминологии Medication Administration Standard (MedDRA) Systematic Organ Classification (SOC) (как в таблице 1).
Таблица 1 Сводная информация о частоте побочных лекарственных реакций (ПЛР), зарегистрированных в группе ниданиба (638 пациентов) или постмаркетинговых в двух 52-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3
Определения в соответствии со следующими категориями частоты: очень распространенные: ≥ 1/10; распространенные: ≥ 1/100 до <1/10; случайные: ≥ 1/1,000 до <1/100; редкие: ≥ 1/10,000 до <1/1,000; очень редкие: <1/10,000; неизвестные (невозможно оценить по имеющимся данным).
В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 1.
Резюме АДР по частоте
Частота
Система Орган Классификация Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100 < 1/10) Нередко (≥ 1/1,000 < 1/100) Нарушения крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Нарушения обмена веществ и питания Потеря веса, потеря аппетита Сосудистые нарушения Кровотечение1,2 Гипертония Желудочно-кишечные нарушения Диарея, тошнота, боль в животе Рвота Панкреатит Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня печеночных ферментов Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) Повышенная аланин-аминотрансфераза (АЛТ).
Повышенная аспартатаминотрансфераза (АСТ), повышенная
повышенная гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) гипербилирубинемия, повышенная щелочная фосфатаза (ЩФ), лекарственно-индуцированное поражение печени 1) Термин представляет собой группу событий, используемых для описания широкой медицинской концепции, а не отдельного заболевания или предпочтительного термина в MedDRA (PT).
2) Несерьезные и серьезные кровотечения, некоторые из которых являются летальными, наблюдаемые на постмаркетинговой фазе.

 Описание специфических побочных реакций
Диарея
Диарея отмечалась у 62,4% пациентов, принимавших ниданиб. Интенсивность события была тяжелой у 3,3% в группе лечения ниданибом. Первое появление диареи было в первые три месяца лечения более чем у двух третей пациентов. Диарея привела к постоянному прекращению лечения у 4,4% пациентов, в остальных случаях лечение проводилось с помощью противодиарейной терапии, снижения дозы или прерывания лечения (см. [Меры предосторожности]).
Повышенные печеночные ферменты
О повышении уровня печеночных ферментов сообщалось у 13,6% пациентов, принимавших ниданиб (см. [Меры предосторожности]). Повышение печеночных ферментов обратимо и не приводит к клинически значимому заболеванию печени. Более подробную информацию об особых группах населения, рекомендуемых мерах и корректировке дозы в случае повышения уровня печеночных ферментов и диареи см. в разделах [Меры предосторожности] и [Дозировка].
Тромбоцитопения
Может возникнуть тромбоцитопения, сообщалось о серьезных случаях, приводящих к кровотечениям. Тщательно контролируйте состояние пациента, например, регулярно делая анализы крови. Если наблюдаются какие-либо отклонения от нормы, необходимо принять соответствующие меры, например, прекратить лечение данным продуктом.
Возникновение побочных реакций в крупных клинических исследованиях
Частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не сопоставима напрямую с частотой, наблюдаемой в клинических испытаниях другого препарата, и не отражает частоту, наблюдаемую в клинической практике, из-за большого различия между условиями, в которых проводятся различные клинические испытания.
Безопасность этого продукта была оценена в клинических испытаниях на более чем 1000 пациентах с IPF, включая более 200 пациентов, которые принимали этот продукт более 2 лет.
Он был изучен в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 52-недельных исследованиях. В одном исследовании фазы 2 (TOMORROW) и двух исследований фазы 3 (INPULSIS-1 и INPULSIS-2) 723 пациента с IPF получали 150 мг этого препарата дважды в день, а 508 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности воздействия составила 10 месяцев у пациентов с IPF по сравнению с 11 месяцами у пациентов, получавших плацебо. Возраст испытуемых варьировался от 42 до 89 лет (средний возраст 67 лет). Большинство пациентов были мужчинами (79%) и выходцами с Кавказа (60%).
Наиболее распространенные серьезные побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие данный препарат (больше, чем в группе плацебо), включали бронхит (1,2% против 0,8%) и инфаркт миокарда (1,5% против 0,4%). Наиболее распространенные нежелательные явления, приведшие к смерти, зарегистрированные у пациентов, получавших данный препарат (больше, чем в группе плацебо), включали пневмонию (0,7% против 0,6%), злокачественные опухоли легких (0,3% против 0%) и инфаркт миокарда (0,3% против 0,2%). В предварительно определенной категории основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая инфаркт миокарда, фатальные события были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших данный препарат, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо.
Нежелательные реакции, приведшие к постоянному снижению дозы, были зарегистрированы у 16% пациентов, получавших данный препарат, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщали пациенты, получавшие лечение данным препаратом и которая привела к постоянному снижению дозы, была диарея (11%).
О побочных реакциях, приведших к прекращению лечения, сообщили 21% пациентов, получавших данный препарат, и 15% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, получавшие данный препарат, и которые привели к прекращению лечения, были диарея (5%), тошнота (2%) и потеря аппетита (2%).
Кроме того, у пациентов, получавших данный препарат, чаще отмечался гипотиреоз (1,1% против 0,6%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Противопоказания]
Данный продукт противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ниданибу, арахису, сое или любому из вспомогательных веществ данного продукта.
Данный препарат противопоказан пациентам с умеренным (Child Pugh B) или тяжелым (Child Pugh C) поражением печени.
Данный препарат противопоказан во время беременности (см. [Применение у беременных и кормящих женщин] и [Фармакология и токсикология]).
Меры предосторожности
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея
В двух исследованиях INPULSIS (см. [Клинические исследования]) диарея была наиболее распространенным желудочно-кишечным событием, о котором сообщили 62,4% пациентов, получавших данный препарат, и 18,4% пациентов, получавших плацебо (см. [Неблагоприятные реакции]). У большинства пациентов это событие было легкой или средней степени тяжести и произошло в течение первых 3 месяцев лечения. Диарея привела к снижению дозы препарата у 10,7% пациентов и стала причиной прекращения лечения у 4,4% пациентов.
Лечение с помощью соответствующей регидратации и антидиарейных препаратов, таких как лоперамид, должно быть назначено в момент первого появления диареи и может потребовать перерыва в лечении. Лечение этим препаратом можно возобновить в уменьшенной дозе (100 мг дважды в день) или в полной дозе (150 мг дважды в день). Если тяжелая диарея сохраняется даже после симптоматического лечения, лечение данным препаратом следует прекратить.
Тошнота и рвота
Тошнота и рвота являются часто регистрируемыми побочными явлениями (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). У большинства пациентов с тошнотой и рвотой тяжесть происходящего легкая или умеренная. Тошнота привела к прекращению лечения ниданибом у 2,0% пациентов. Рвота привела к прекращению лечения ниданибом у 0,8% пациентов.
Если симптомы сохраняются, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию (включая противорвотное лечение), то может потребоваться снижение дозы или прерывание лечения. Лечение может быть возобновлено в уменьшенной дозе (100 мг дважды в день) или в полной дозе (150 мг дважды в день). Если тяжелые симптомы сохраняются даже после симптоматического лечения, лечение данным продуктом следует прекратить.
Диарея и рвота могут привести к обезвоживанию и/или электролитным нарушениям.
Функция печени
Безопасность и эффективность данного препарата не изучалась у пациентов с умеренным (Child Pugh B) или тяжелым (Child Pugh C) поражением печени. Поэтому данный препарат противопоказан пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени.
У пациентов с легким поражением печени (Child Pugh A) риск побочных явлений может возрастать с увеличением экспозиции. С осторожностью применять у пациентов с легким поражением печени. Пациенты с легким поражением печени (Child Pugh A) должны получать терапию в уменьшенной дозе (см. [ДОЗАЖ], [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
Случаи лекарственно-индуцированного поражения печени наблюдались в клинической практике на фоне лечения ниданибом. Прием неданиба может сопровождаться повышением уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)) и билирубина. Повышение уровня аминотрансфераз и билирубина обратимо при снижении дозы или прерывании лечения. Анализы функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала лечения данным препаратом, один раз в месяц в течение 3 месяцев после этого и каждые 3 месяца в дальнейшем; или по клиническим показаниям. Повышение уровня печеночных ферментов может потребовать корректировки дозы или прерывания лечения (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
У пациентов с весом менее 65 кг, азиатов и женщин риск повышения уровня печеночных ферментов выше. Экспозиция ниданиба линейно увеличивается с возрастом пациента, что также может привести к повышению риска повышения уровня ферментов печени (см. [Фармакокинетика]). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с этими факторами риска.
При обнаружении повышения уровня аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) и отсутствии признаков умеренного поражения печени (Child Pugh B) рекомендуется снизить дозу или прервать лечение, а за пациентом следует вести тщательное наблюдение. После того как аминотрансферазы вернутся к исходным значениям, лечение может быть снова увеличено до полной дозы (150 мг два раза в день) или возобновлено на сниженной дозе (100 мг два раза в день) с последующим увеличением до полной дозы (см. [Дозировка]). Если повышение функциональных тестов печени сопровождается клиническими признаками или симптомами поражения печени, такими как желтуха, лечение данным препаратом должно быть навсегда прекращено. Следует искать другие возможные причины повышения уровня печеночных ферментов.
Кровоизлияние
Ингибирование рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения. В двух исследованиях INPULSIS с этим препаратом нежелательные явления, связанные с кровотечением, возникали несколько чаще у пациентов в группе, получавшей ниданиб (10,3%), чем в группе плацебо (7,8%). Наиболее распространенным кровотечением был несерьезный эпистаксис. Частота серьезных кровотечений была ниже и одинакова в обеих группах лечения (группа плацебо: 1,4%; группа лечения неданибом: 1,3%).
В два исследования INPULSIS не включались пациенты с известным риском кровотечения, который включал врожденную склонность к кровотечениям или получение полной дозы антикоагулянтной терапии. После выхода на рынок сообщалось о случаях кровотечения, в том числе у пациентов, получающих или не получающих антикоагулянтную терапию или другие препараты, которые могут вызвать кровотечение. Поэтому лечение данным препаратом назначалось этим пациентам только в том случае, если ожидаемая польза перевешивала потенциальный риск.
В постмаркетинговый период наблюдались нетяжелые и тяжелые кровотечения, некоторые из которых привели к летальному исходу.
Эмбрио-фетальная токсичность
Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, данный продукт может быть опасен для плода при приеме беременными женщинами. Ниданиб вызывал гибель эмбрионов и структурные аномалии у крыс и кроликов при введении менее (крыса) и около (кролик) 5-кратной максимальной рекомендуемой дозы для взрослого человека (MRHD) на этапе органогенеза. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске данного продукта для плода. Женщинам, имеющим детородный потенциал, следует рекомендовать избегать беременности во время лечения данным препаратом и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения данным препаратом и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы. Проверьте состояние беременности перед приемом данного препарата.
Артериальная тромбоэмболия
Два исследования INPULSIS исключали пациентов с историей недавнего инфаркта миокарда или инсульта. Зарегистрированные артериальные тромбоэмболические события были редкими: 0,7% пациентов в группе плацебо и 2,5% пациентов в группе, получавшей ниданиб, сообщили об этом событии. Хотя нежелательные явления, отражающие ишемическую болезнь сердца, были сбалансированы между группами, получавшими ниданиб и плацебо, процент пациентов с инфарктом миокарда был выше в группе, получавшей ниданиб (1,6%), по сравнению с группой плацебо (0,5%). Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском, включая пациентов с известным сопутствующим заболеванием коронарных артерий. Прерывание лечения должно быть рассмотрено у пациентов с признаками или симптомами острой ишемии миокарда.
Венозный тромбоэмболизм
В двух исследованиях INPULSIS у пациентов, получавших ниданиб, не наблюдалось повышенного риска венозной тромбоэмболии. Учитывая механизм действия ниданиба, у пациентов может быть повышенный риск тромбоэмболических событий.
Перфорация желудочно-кишечного тракта
В двух исследованиях INPULSIS у пациентов, получавших ниданиб, не наблюдалось повышенного риска перфорации желудочно-кишечного тракта. Учитывая механизм действия ниданиба, у пациентов может быть повышенный риск перфорации желудочно-кишечного тракта. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Следует соблюдать осторожность, особенно при лечении пациентов, перенесших ранее операции на брюшной полости, пациентов с недавней историей перфорации полостных органов, пациентов с историей язвенной болезни, дивертикулярной болезни или пациентов, принимающих комбинацию кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Лечение этим препаратом следует начинать не менее чем через 4 недели после серьезной операции (включая абдоминальную хирургию). Лечение должно быть окончательно прекращено у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта.
Гипертония
Этот продукт может вызвать повышение кровяного давления. Системное артериальное давление следует проверять регулярно, а также в момент клинической картины.
Осложнения при заживлении ран
В двух исследованиях INPULSIS не наблюдалось увеличения частоты эффектов на заживление ран. Учитывая механизм действия, ниданиб может влиять на заживление ран. Конкретные исследования влияния ниданиба на заживление ран не проводились. Поэтому лечение данным препаратом может быть начато только на основании клинического заключения об адекватном заживлении раны или возобновлено после перерыва в приеме препарата в периоперационный период.
Влияние интервала QT
В программе клинических испытаний не было обнаружено доказательств удлинения интервала QT при использовании ниданиба (см. [Клинические испытания]). Поскольку некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы оказывают удлиняющее действие на интервал QT, следует проявлять большую осторожность при назначении ниданиба пациентам, у которых может наблюдаться удлинение QTc.
Соевый лецитин
Этот софтгель содержит соевый лецитин, который может вызывать аллергические реакции, в том числе тяжелые быстропроходящие аллергические реакции, у пациентов с аллергией на соевые продукты. У пациентов с аллергией на белок арахиса также повышен риск тяжелых реакций на соевые продукты (см. [Противопоказания]).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Нет исследований о влиянии этого продукта на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Во время лечения этим препаратом пациентам рекомендуется с осторожностью водить машину или работать с механизмами.
Беременные и кормящие женщины
Женщины с детородным потенциалом и контрацепция
Неданиб может вызвать повреждение плода у человека. Женщинам, имеющим детородный потенциал, рекомендуется избегать беременности во время лечения данным препаратом. Женщинам с детородным потенциалом, принимающим этот препарат, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим препаратом и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы. Поскольку влияние ниданиба на метаболизм и эффективность гормональных контрацептивов не изучено, во избежание беременности в качестве второй формы контрацепции следует использовать барьерный метод.
Беременность
Информация о применении данного препарата у беременных женщин отсутствует, однако доклинические исследования, проведенные на животных, показали репродуктивную токсичность препарата (см. [Фармакологическая токсикология]). Поскольку ниданиб также может нанести вред плоду у человека, его не следует применять во время беременности, или, по крайней мере, перед началом лечения этим препаратом следует провести тест на беременность.
Женщинам рекомендуется сообщить своему врачу или фармацевту, если они забеременеют во время лечения данным препаратом.
Пациентки должны быть проинформированы о потенциальном вреде для плода, если они забеременеют во время лечения данным препаратом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Лактация
Информация о выведении ниданиба и его метаболитов в грудное молоко человека отсутствует. Доклинические исследования показали, что небольшие количества ниданиба и его метаболитов (≤ 0,5% от введенной дозы) выделялись в молоко кормящих крыс. Нельзя исключить риск для новорожденного/ребенка. Во время лечения этим препаратом следует прекратить лактацию.
Фертильность
На основании доклинических исследований нет доказательств нарушения фертильности у мужчин. По результатам исследований субхронической и хронической токсичности, нет доказательств нарушения фертильности у самок крыс при уровнях системного воздействия, сравнимых с максимальной рекомендуемой дозой для человека (MRHD) 150 мг дважды в день (см. [Фармакология и токсикология]).
Педиатрическая дозировка]
Клинические испытания на детях и подростках не проводились.
[Гериатрическое применение].
Общих различий в безопасности и эффективности у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет не наблюдалось. Нет необходимости корректировать начальную дозу в зависимости от возраста пациента. У пациентов в возрасте ≥75 лет побочные эффекты чаще устраняются снижением дозы (см. [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
P-гликопротеин (P-gp)
Неданиб является субстратом для P-gp (см. [Фармакокинетика]). В конкретном исследовании лекарственных взаимодействий совместный прием мощного ингибитора P-gp, кетоконазола, увеличил воздействие ниданиба до 1,61 раза при измерении площади под кривой «лекарство-время» (AUC) и до 1,83 раза при измерении пиковой концентрации (Cmax).
В исследовании лекарственного взаимодействия с совместным приемом мощного индуктора P-gp рифампицина совместный прием рифампицина снизил воздействие ниданиба на 50,3% по площади под кривой (AUC) и на 60,3% по пиковой концентрации (Cmax) по сравнению с приемом только ниданиба.
Сильные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) могут увеличить воздействие ниданиба при совместном приеме с данным препаратом. В этих случаях следует внимательно следить за переносимостью ниданиба пациентами. Лечение побочных реакций может потребовать прерывания, снижения дозы или прекращения лечения данным препаратом (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Потенциальные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой) могут снизить воздействие ниданиба. Следует рассмотреть альтернативные комбинации препаратов без индукции P-gp или с минимальной индукцией.
Продукты питания
Рекомендуется принимать этот препарат с пищей (см. [Фармакокинетика]).
Цитохром (CYP)-фермент
Биоконверсия ниданиба лишь в незначительной степени зависит от пути CYP. В доклинических исследованиях ниданиб и его метаболиты (фракция свободной кислоты BIBF 1202 и его глюкозинолатное соединение BIBF 1202 глюкозинолат) не ингибировали и не индуцировали ферменты CYP (см. [Фармакокинетика]). Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с ниданибом на основе метаболизма CYP считается низкой.
Совместное назначение с другими препаратами
Потенциальные взаимодействия ниданиба с гормональными контрацептивами не изучались.
Неданиб обладает свойствами растворимости, зависящими от рН, с повышенной растворимостью в кислой среде при рН<3. Однако совместный прием с ингибиторами протонной помпы или антагонистами гистамина H2 не влиял на экспозицию (концентрацию в корыте) ниданиба в клинических исследованиях.
Антикоагулянты
Неданиб является ингибитором VEGFR и может повысить риск кровотечения. Пациенты, получающие полную дозу антикоагуляции, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет кровотечений и при необходимости корректировать антикоагуляционную терапию.
[Передозировка].
Специфического антидота или лечения при передозировке этого препарата не существует. Максимальная разовая доза ниданиба в исследовании фазы 1 составляла 450 мг один раз в день. Кроме того, у 2 пациентов в онкологической программе наблюдалась максимальная передозировка 600 мг, принимаемых дважды в день в течение 8 дней. Наблюдаемые побочные реакции соответствовали известному профилю безопасности ниданиба, а именно: повышение уровня печеночных ферментов и желудочно-кишечные симптомы. Оба пациента оправились от этих побочных реакций.
В исследовании INPULSIS один пациент случайно получил дозу 600 мг один раз в день в течение 21 дня. Несерьезное нежелательное явление (назофарингит) произошло во время неправильного дозирования и впоследствии выздоровел, о других событиях не сообщалось.
В случае передозировки наркотиков лечение следует прервать и при необходимости приступить к обычным поддерживающим мерам.
[Клинические испытания].
Клиническая эффективность ниданиба у пациентов с IPF была изучена в двух одинаково спланированных исследованиях фазы 3, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых (INPULSIS-1 и INPULSIS-2). Пациенты с исходным уровнем FVC<50% от нормального прогноза или функцией диффузии угарного газа в легких (DLCO, с поправкой на гемоглобин)<30% от нормального исходного прогноза были исключены из клинических исследований. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 и получали либо 150 мг этого препарата, либо плацебо дважды в день в течение 52 недель.
Первичной конечной точкой была годовая скорость снижения показателей спирометрии при физической нагрузке (FVC). Ключевыми вторичными конечными точками были величина изменения общего балла по респираторному вопроснику Святого Георгия (SGRQ) относительно исходного уровня через 52 недели и время до первого обострения IPF.
Годовая скорость снижения FVC
Годовая скорость снижения FVC (в мл) была значительно ниже у пациентов, получавших ниданиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект лечения был последовательным в двух исследованиях. Результаты отдельных и объединенных исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2 Годовая скорость снижения FVC (в мл) в испытаниях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и их объединенные данные — набор лечения
 INPULSIS-1 INPULSIS-2 Пул INPULSIS-1 против INPULSIS-2 Плацебо ниданиб 150 мг
Плацебо ниданиб 150 мг дважды в день
Плацебо ниданиб 150 мг дважды в день
Количество пациентов, проанализированных дважды в день 204 309 219 329 423 638 Темп снижения за 52 недели1 (SE) — 239,9
(18.71) -114.7
(15.33) -207.3
(19.31) -113.6
(15.73) -223.5
(13.45) -113.6
(10,98) Разница по сравнению с плацебо1 
 125.3  
 93.7  
 109,9 95% ДИ (77,7 172,8) (44,8 142,7) (75,9 144,0) P-value < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Оценки основаны на регрессионных моделях со случайным коэффициентом.
Устойчивость влияния ниданиба на годовую скорость снижения ФВК была подтверждена во всех предварительно проведенных анализах чувствительности.
Кроме того, аналогичные результаты наблюдались и по другим конечным точкам функции легких, таким как изменение FVC относительно исходного уровня на 52-й неделе и при анализе FVC-респондеров, что еще раз подтвердило влияние ниданиба на замедление прогрессирования заболевания. На основании объединенного анализа исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2, динамика изменений относительно исходного уровня с течением времени в обеих группах лечения представлена на рисунке 1.
Рисунок 1 Динамика во времени средних (SEM) наблюдаемых изменений FVC относительно исходного уровня (мл) для объединенных исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2

ставка = два раза в день
Анализ респондеров FVC
В обоих исследованиях INPULSIS частота ответивших по FVC была значительно выше в группе ниданиба по сравнению с группой плацебо. Ответивший по FVC определялся как абсолютное снижение не более чем на 5% от % предсказанного значения FVC (критический предиктор повышенного риска смерти при IPF). Аналогичные результаты были получены при анализе, проведенном с использованием консервативного порога в 10%. Результаты отдельных и объединенных исследований представлены в таблице 3.
Таблица 3 Доля респондеров FVC через 52 недели в INPULSIS-1, INPULSIS-2 и их объединенных данных — набор методов лечения
 INPULSIS-1 INPULSIS-2 Пул INPULSIS-1 против INPULSIS-2 Плацебо ниданиб 150 мг
Плацебо ниданиб 150 мг дважды в день
Дважды в день плацебо ниданиб 150 мг
Количество пациентов, проанализированных дважды в день 204 309 219 329 423 638 5% критическое значение Количество ответивших на FVC (%) 178 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) по сравнению с плацебо Отношение 1,85 1,79 1,84 95% ДИ (1,28 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36) P значение2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10% критическое значение Количество ответивших на FVC (%) 1116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) vs плацебо Сравнение Отношение 1,91 1,29 1,58 95% ДИ (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05) P-value2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Ответчиками считались пациенты с абсолютным снижением не более чем на 5% или 10% от прогнозируемого значения FVC% на основании критических значений и оценки на 52-й неделе.
2 На основе логистической регрессии
Время до прогрессирования (≥10% абсолютное снижение FVC% прогнозируемого или смерть)
В двух отдельных исследованиях INPULSIS у пациентов, получавших ниданиб, наблюдалось статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо. В объединенном анализе отношение рисков (HR) составило 0,60, что указывает на снижение риска прогрессирования на 40% у пациентов, получавших ниданиб, по сравнению с плацебо, как показано в таблице 4.
Таблица 4 Доля пациентов с абсолютным снижением FVC% прогнозируемого на ≥10% или смертью на 52 неделе и исследования INPULSIS-1, INPULSIS-2 и их объединенные данные по времени до прогрессирования — набор методов лечения
 INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 и INPULSIS-2 Резюме Плацебо Неданиб
150 мг
Плацебо ниданиб дважды в день
150 мг
Плацебо Неданиб дважды в день
150 мг
Количество пациентов с риском дважды в день 204 309 219 329 423 638 Пациенты с сопутствующими событиями, N (%) 83
(40.7) 75
(24.3) 92
(42.0) 98
(29.8) 175
(41.4) 173
(27,1) По сравнению с плацебо1 p-value2 0,0001 0,0054 <0,0001 Отношение рисков3 0,53 0,67 0,60 95% ДИ (0,39, 0,72) (0,51, 0,89) (0,49, 0,74)1 На основании данных, собранных в течение 372 дней (52 недели + 7 дней). 2По данным теста Log-rank. 3На основе регрессионной модели Кокса. Изменение общего балла по шкале SGRQ на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем Общий балл по респираторному вопроснику Святого Георгия (SGRQ), который измеряет качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), был проанализирован на 52-й неделе. В INPULSIS-2 увеличение общего количества баллов по шкале SGRQ по сравнению с исходным уровнем было больше у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими ниданиб 150 мг дважды в день. В группе ниданиба наблюдалось меньшее ухудшение HRQoL; разница между двумя группами лечения была статистически значимой (-2,69; 95% ДИ: -4,95, -0,43; p = 0,0197). В INPULSIS-1 увеличение общего балла по шкале SGRQ на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем было сопоставимо между группами ниданиба и плацебо (разница между группами лечения: -0,05; 95% ДИ: -2,50, 2,40; p = 0,9657). В объединенном анализе двух исследований INPULSIS предполагаемое среднее изменение общего балла по шкале SGRQ от исходного уровня до 52-й недели было меньше в группе ниданиба (3,53) по сравнению с группой плацебо (4,96), разница между группами лечения составила -1,43 (95% ДИ: -3,09, 0,23; p = 0,0923). В целом, ниданиб оказал некоторое влияние на качество жизни, связанное со здоровьем, измеренное с помощью общего балла по шкале SGRQ, что свидетельствует о более медленном ухудшении по сравнению с группой плацебо. Время до первого обострения IPF В исследовании INPULSIS-2 у пациентов, получавших ниданиб, был значительно ниже риск первого обострения IPF в течение 52 недель по сравнению с группой плацебо, а в исследовании INPULSIS-1 разницы между двумя группами лечения не было. В объединенном анализе двух исследований INPULSIS у пациентов, получавших ниданиб, наблюдался более низкий риск первого обострения по сравнению с группой плацебо. Результаты отдельных и объединенных исследований представлены в таблице 5. Таблица 5 Время до первого обострения в течение 52 недель на основе событий, о которых сообщают исследователи, в испытаниях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и их объединенных данных - набор методов лечения  INPULSIS-1 INPULSIS-2 объединенный INPULSIS-1 против INPULSIS-2 Плацебо ниданиб 150 мг Плацебо ниданиб 150 мг дважды в день Дважды в день плацебо ниданиб 150 мг Количество пациентов, подвергавшихся риску дважды в день 204 309 219 329 423 638 Пациенты с сопутствующими событиями, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) по сравнению с плацебо1 P значение2 0,6728 0,0050 0,0823 Отношение рисков3 1,15 0,38 0,6495% ДИ (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05)1 На основе данных, собранных в течение 372 дней (52 недели + 7 дней). 2По данным теста Log-rank. 3На основе регрессионных моделей Кокса. Все неблагоприятные события, связанные с обострением IPF, о которых сообщали исследователи, оценивались слепым комитетом по оценке. Предварительно был проведен анализ чувствительности с использованием объединенных данных о времени до первого признания обострения МФБ "подтвержденным" или "подозреваемым". Частота пациентов с хотя бы одним установленным обострением в течение 52 недель была меньше в группе ниданиба (1,9% пациентов), чем в группе плацебо (5,7% пациентов). Отношение рисков (ОР) 0,32 (95% ДИ: 0,16, 0,65; p = 0,0010) было получено при анализе времени до события с использованием объединенных данных о событиях, признанных обострениями. Это указывает на статистически значимое снижение риска первого обострения IPF в группе ниданиба по сравнению с группой плацебо во всех временных точках. Анализ выживаемости В предварительно проведенном объединенном анализе данных о выживаемости, полученных в ходе исследования INPULSIS, общая смертность была ниже в группе ниданиба через 52 недели (5,5%) по сравнению с группой плацебо (7,8%). В результате анализа времени до смерти отношение рисков (HR) составило 0,70 (95% ДИ: 0,43, 1,12; p = 0,1399). Результаты по всем конечным точкам выживания (например, смертность на фоне лечения и смертность от респираторных заболеваний) показали устойчивые численные различия в пользу ниданиба, как показано в таблице 6. Таблица 6 Смертность от всех причин в течение 52 недель в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и их объединенные данные - набор методов лечения  INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 и INPULSIS-2 Резюме Плацебо Неданиб 150 мг Плацебо ниданиб дважды в день 150 мг Плацебо Неданиб дважды в день 150 мг Количество пациентов, подвергавшихся воздействию дважды в день 204 309 219 329 423 638 Пациенты с сопутствующими заболеваниями, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) По сравнению с плацебо1 p-значение2 0,2880 0,2995 0,1399 Отношение рисков3 0,63 0,74 0,70 95% ДИ (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12) 1 На основе данных, собранных в течение 372 дней (52 недели + 7 дней). 2По данным теста Log-rank. 3На основе регрессионной модели Кокса Подтверждением служат результаты исследования фазы 2 (TOMORROW) этого препарата по 150 мг дважды в день. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2, содержащее дозу неданиба 150 мг дважды в день, предоставило дополнительные доказательства эффективности. Скорость снижения FVC за 52 недели была ниже в группе ниданиба (-0,060 л/год, N = 84), чем в группе плацебо (-0,190 л/год, N = 83) для первичной конечной точки. Предполагаемая разница между двумя группами лечения составила 0,131 л/год (95% ДИ : 0,027, 0,235). Разница между двумя группами лечения достигла номинальной статистической значимости (p = 0,0136). Среднее изменение общего балла по шкале SGRQ по сравнению с исходным уровнем через 52 недели составило 5,46 в группе плацебо, что свидетельствует об ухудшении качества жизни, связанного со здоровьем, и -0,66 в группе ниданиба, что свидетельствует о стабильности качества жизни, связанного со здоровьем. Предполагаемая средняя разница в группе ниданиба по сравнению с группой плацебо составила -6,12 (95% ДИ: -10,57, -1,67; p = 0,0071). У меньшего числа пациентов в группе ниданиба наблюдалось обострение IPF на 52 неделе (2,3%, N = 86) по сравнению с группой плацебо (13,8%, N = 87). Расчетное отношение рисков для ниданиба по сравнению с плацебо составило 0,16 (95% ДИ: 0,04, 0,71; p = 0,0054). Влияние на интервал QT Измерения QT/QTc были зарегистрированы и проанализированы в специальном исследовании монотерапии ниданибом по сравнению с монотерапией сунитинибом, проведенном у пациентов с почечно-клеточной карциномой. В этом исследовании однократная пероральная доза ниданиба 200 мг и многократная пероральная доза ниданиба 200 мг дважды в день в течение 15 дней не удлиняли интервал QTc. [Фармакология и токсикология]. Фармакологические эффекты Неданиб - это небольшой молекулярный ингибитор тирозинкиназы с антифибротической и противовоспалительной активностью. Неданиб ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ (RTK): рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFRα, бета), рецептор фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR1-3), рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR1-3) и Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3), причем FGFR, PDGFR и VEGFR вовлечены в патогенез IPF, а ниданиб конкурентно связывается с сайтами связывания аденозинтрифосфата (АТФ) на структурных доменах этих внутриклеточных рецепторных киназ, блокируя внутриклеточную сигнализацию и подавляя пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов. Кроме того, ниданиб ингибирует следующие нерецепторные тирозинкиназы (nRTK): киназы Lck, Lyn и Src. Роль его ингибирования FLT3 и nRTK на эффективность IPF не известна. Токсикологические исследования Генотоксичность Отрицательные результаты в тесте ниданиба Эймса, тесте лимфомы клеток мыши in vitro и тесте микроядра крысы in vivo. Репродуктивная токсичность Пероральное введение ниданиба 100 мг/кг/день крысам (экспозиция in vivo у крыс близка к 3-кратному значению AUC при максимальной рекомендуемой дозе для взрослых MRHD) вызвало нарушение репродуктивной функции самок, о чем свидетельствует увеличение числа поглощенных плодов и эмбрионов, потерянных после имплантации, и снижение индекса беременности; неблагоприятного воздействия на мужскую репродуктивную систему или фертильность не наблюдалось. Многократное пероральное введение ниданиба крысам и мышам приводило к изменению количества и размера corpora lutea в яичнике самок, а увеличение количества самок с рассасыванием эмбрионов наблюдалось только при дозе 20 мг/кг/день (экспозиция, эквивалентная однократному превышению AUC при MRHD). В тестах на токсичность для эмбрионально-плодового развития пероральное введение ниданиба в дозе 2,5 мг/кг/день беременным крысам и 15 мг/кг/день кроликам (воздействие < AUC в MRHD и в 5 раз AUC в MRHD) вызвало гибель эмбриона и пороки развития сосудов, мочеполовой системы и скелета. Пороки развития проявлялись в основном в виде отсутствия или гиперплазии крупных кровеносных сосудов, пороков развития грудных, поясничных и хвостовых позвонков (гемивертебра, отсутствие или асимметричное окостенение), ребер (раздвоение или сращение) и грудины (сращение, расщепление или одностороннее окостенение), а также потери мочеполовых органов у некоторых плодов. При пероральном введении ниданиба в дозе 60 мг/кг/день (воздействие, эквивалентное 15-кратному превышению AUC при дозе MRHD) у кроликов наблюдалось значительное увеличение соотношения полов плодов женского пола (приблизительно 71% против 29% у самок против самцов). Пероральное введение ниданиба 10 мг/кг/день крысам (материнская экспозиция < AUC при дозе MRHD) снижало выживаемость новорожденных пометов в течение 4 дней постнатально. Примерно ≤0,5% от введенной дозы ниданиба и его метаболитов выделяется в молоко крыс. Канцерогенность В 2-летнем исследовании канцерогенности пероральное введение ниданиба в дозе 10 мг/кг/день и 30 мг/кг/день мышам и крысам (воздействие < AUC при дозе MRHD и в 4 раза больше AUC при дозе MRHD, соответственно) не показало канцерогенности. Фармакокинетика] Фармакокинетический (ФК) профиль ниданиба был схож у здоровых добровольцев, пациентов с IPF и онкологических больных. ПК ниданиба был линейным. Экспозиция неданиба увеличивалась с увеличением дозы (диапазон доз 50-450 мг один раз в день; 150-300 мг два раза в день), демонстрируя дозопропорциональную зависимость. Накопление площади под кривой "препарат-время" (AUC) у пациентов с IPF было 1,76-кратным после многократного приема. Стабильные концентрации в крови достигались в течение 1 недели после приема препарата. Текущая концентрация неданиба оставалась стабильной в течение более чем 1 года. Межиндивидуальная вариабельность ПК ниданиба была умеренной или высокой (коэффициент вариации в диапазоне 30%-70% для стандартных параметров ПК), в то время как внутрииндивидуальная вариабельность была низкой или умеренной (коэффициент вариации ниже 40%). Поглощение Неданиб достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 2-4 часа (диапазон 0,5-8 часов) после перорального приема в виде софтгеля в сытом состоянии. Абсолютная биодоступность дозы 100 мг у здоровых добровольцев составила 4,69% (90% ДИ: 3,615 - 6,078). Эффекты транспортеров и значительный метаболизм первого прохождения снижают абсорбцию и биодоступность. Дозировка была пропорциональна увеличению экспозиции ниданиба (диапазон доз 50 - 450 мг один раз в день и диапазон доз 150 - 300 мг два раза в день). Устойчивая концентрация в плазме достигается не менее чем через 1 неделю после приема препарата. Экспозиция ниданиба увеличилась приблизительно на 20% (ДИ: 95,3 - 152,5%), а всасывание задерживалось, когда ниданиб принимался после еды по сравнению с состоянием голодания (медиана tmax 2,00 часа при голодании; постпрандиально: 3,98 часа). Распространение Неданиб соответствует минимальной двухфазной кинетике выведения. После внутривенной инфузии в терминальной фазе наблюдался большой объем распределения (Vss: 1050 л, 45,0% gCV). В плазме крови человека in vitro связывание ниданиба с белками было высоким, доля связывания составила 97,8%. Сывороточный альбумин считается основным связывающим белком. Неданиб преимущественно распределяется в плазме крови, коэффициент распределения между кровью и плазмой составляет 0,869. Метаболизм Основной реакцией метаболизма ниданиба является гидролитическое расщепление эстеразами с образованием свободной основной группы BIBF 1202. BIBF 1202 впоследствии глюкуронидируется до глюкозинолата BIBF 1202 ферментами UGT (т.е. UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10). Неданиб лишь в незначительной степени подвергается биотрансформации по пути CYP, причем основным ферментом является CYP 3A4. Основные CYP-зависимые метаболиты не могут быть измерены в плазме крови в исследованиях ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, элиминация) у человека. В исследованиях in vitro на долю CYP-зависимого метаболизма приходилось примерно 5%, по сравнению с примерно 25% для расщепления эфиров. Как и ниданиб, глюкозинолаты BIBF 1202 и BIBF 1202 не ингибировали и не индуцировали ферменты CYP в доклинических исследованиях. Поэтому не существует лекарственных взаимодействий между ниданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP. Ликвидация Общий клиренс плазмы после внутривенной инфузии был высоким (CL: 1390 мл/мин, 28,8% gCV). Выведение препарата в неизмененном виде с мочой составило приблизительно 0,05% от дозы (31,5% гКВ) в течение 48 часов после перорального приема и приблизительно 1,4% от дозы (24,2% гКВ) после внутривенного введения; почечный клиренс составил 20 мл/мин (32,6% гКВ). Основной путь выведения связанной с лекарством радиоактивности после перорального приема [14C]ниданиба был фекальный/желчный (93,4% дозы, 2,61% гКВ). Почечная экскреция внесла незначительный вклад в общий клиренс (0,649% от дозы, 26,3% г-КПВ). Полное восстановление в течение 4 дней после приема препарата считалось полным (>90%). Конечный период полувыведения ниданиба составлял от 10 до 15 часов (gCV% приблизительно 50%).
Трансмиграция
Неданиб является одним из субстратов P-gp. О потенциальных взаимодействиях между ниданибом и этим транспортером см. в разделе [Взаимодействие с другими лекарственными средствами]. Неданиб не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2 in vitro. Неданиб также не является субстратом для BCRP. Только слабое ингибирование OCT-1, BCRP и P-gp наблюдалось in vitro, и его клиническая значимость невелика. Аналогичные результаты относятся к исследованиям, когда неданиб используется в качестве субстрата OCT-1.
Связь между воздействием и реакцией
Анализ зависимости «экспозиция-ответ» показал, что между диапазоном экспозиций, наблюдаемых в исследованиях Фазы 2 и Фазы 3, и годовой скоростью снижения FVC существует зависимость, подобная Emax, с EC50 приблизительно 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка: 54-67%).
С точки зрения безопасности, связь между воздействием ниданиба на плазму и повышением АЛТ и/или АСТ представляется слабой. Даже если воздействие плазмы нельзя исключить как фактор, определяющий риск, фактическая доза приема может быть лучшим предиктором риска развития диареи любой интенсивности (см. [Меры предосторожности]).
Популяционный фармакокинетический анализ в особых популяциях
Фармакокинетические свойства ниданиба были схожи у здоровых добровольцев, пациентов с IPF и пациентов с раком. По результатам популяционного фармакокинетического (Pop PK) анализа и описательных исследований, проведенных среди пациентов с IPF и немелкоклеточным раком легких (NSCLC) (N = 1191), пол (с поправкой на массу тела), легкая или умеренная почечная недостаточность (по клиренсу креатинина), метастазы в печень, оценка статуса годности по шкале ECOG, употребление алкоголя или генотип P-gp не влияли на воздействие ниданиба. Популяционный фармакокинетический анализ показал умеренное влияние на экспозицию ниданиба в зависимости от возраста, веса и этнической принадлежности (см. описание ниже). Эти эффекты не были признаны клинически значимыми на основании более высокой межиндивидуальной вариации воздействия, наблюдавшейся в клинических исследованиях (см. [Предостережение]).
Возраст
Воздействие ниданиба линейно увеличивалось с возрастом. По сравнению с пациентами с медианой возраста 62 года, AUCτ,ss снизилась на 16% у пациентов в возрасте 45 лет (5-й процентиль) и увеличилась на 13% у пациентов в возрасте 76 лет (95-й процентиль). Анализ охватывал возрастной диапазон от 29 до 85 лет; около 5% населения было старше 75 лет. На основании модели PopPK увеличение экспозиции ниданиба составило приблизительно 20 — 25% у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исследования в педиатрической популяции не проводились.
Масса тела
Масса тела была отрицательно связана с воздействием ниданиба. По сравнению с пациентами со средним весом 71,5 кг, AUCτ,ss увеличилась на 25% у пациентов с весом 50 кг (5-й процентиль) и снизилась на 19% у пациентов с весом 100 кг (95-й процентиль).
Этническая принадлежность
По сравнению с кавказцами, средняя экспозиция (с поправкой на массу тела) в группе ниданиба была повышена на 33-50% у китайских, тайваньских и индийских пациентов, повышена на 16% у японцев и снижена на 16-22% у корейцев.
Данные по чернокожим крайне ограничены, но находятся в том же диапазоне, что и у кавказцев.
Повреждение почек
По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 933 пациентов с IPF, легкая (клиренс креатинина: 60-90 мл/мин; n=399) или умеренная (клиренс креатинина: 30-60 мл/мин; n=116) почечная недостаточность не влияла на воздействие ниданиба. Данные о тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) ограничены.
Печеночная недостаточность
В клиническом фармакокинетическом исследовании фазы 1 с использованием одной дозы данного препарата восемь субъектов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) и восемь субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) сравнивались с 17 субъектами с нормальной печеночной функцией. Средняя экспозиция ниданиба у лиц с легкой печеночной недостаточностью была в 2,4 раза (90% ДИ: 1,6-3,6) выше, чем у лиц с нормальной функцией печени по пиковой концентрации (Cmax), и в 2,2 раза (90% ДИ: 1,4-3,5) выше, чем у лиц с нормальной функцией печени по AUC0-inf. У лиц с умеренной печеночной недостаточностью средняя экспозиция ниданиба была в 6,9 раза (90% ДИ: 4,4-11,0) выше, чем у лиц с нормальной функцией печени по пиковой концентрации (Cmax); и в 7,6 раза (90% ДИ: 5,1- 11,3) выше, чем у лиц с нормальной функцией печени по AUC0-inf. Исследования у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не проводились.
Комбинированная терапия с пирфенидоном
Ниданиб изучался в комбинации с пирфенидоном в параллельном групповом исследовании у японских пациентов с IPF. 24 пациента получали ниданиб по 150 мг дважды в день в течение 28 дней. У 13 пациентов ниданиб был добавлен к стандартной дозе пирфенидона для длительного лечения. 11 пациентов получали монотерапию ниданибом. Экспозиция неданиба снизилась до 68,3% по AUC и 59,2% по Cmax, когда неданиб принимался поверх пирфенидона по сравнению с одним неданибом. Неданиб не оказывал влияния на ПК пирфенидона. Из-за короткой продолжительности комбинированного воздействия и небольшого количества пациентов нельзя сделать выводы о соотношении польза-риск комбинации с пирфенидоном.

 Хранение]
Хранить при температуре ниже 25°C.
Хранить в безопасном месте в недоступном для детей месте!
Упаковка
Упакованы в алюминиевые/алюминиевые блистерные упаковки.
30 капсул/коробка, 60 капсул/коробка.
[Дата истечения срока действия].
36 месяцев.
【 Стандарт исполнения
Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20160186
【Номер разрешения】
Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат: HXXXXXXXXXXXXXX
【Производственная компания】.
Название компании: Boehringer Ingelheim International GmbH
Адрес: Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Райн, Германия (Германия)
Производственное предприятие: Catalent Germany Eberbach GmbH
Адрес производства: Гаммельсбахер Штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия (Германия)
Упаковочный завод: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
Адрес: Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Райн, Германия (Германия)

 Контакт в семье
Название компании: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Shanghai Co.
Адрес: № 1010 проспект Лонгдонг, Китай (Шанхай) Пилотная зона свободной торговли
Почтовый индекс: 201203
Номер телефона/горячая линия по обслуживанию продукции: 400-820-5907, 800-820-5907
Номер факса: (021) 5080 1530
Веб-адрес: www.boehringer-ingelheim.com.cn