За последние несколько десятилетий было разработано множество маркеров и методов скрининга синдрома Дауна. Проведена оценка вычислительных процедур для комбинированного ультразвукового исследования и исследования сывороточных маркеров на ранних и средних сроках беременности. Кроме того, стратегия принятия решения о том, нужно ли беременной женщине проходить скрининговый тест или инвазивный диагностический тест на основе возрастной отсечки, была оспорена. Цель данной работы: 1. представить и оценить доказательства того, что применение ультразвукового исследования, а также сывороточных маркеров для скрининга селективной анеуплоидии при беременности является наиболее доступным. 2. дать практические рекомендации по внедрению скрининга синдрома Дауна в практику.
История вопроса: Уже давно считается, что матери в возрасте ≥35 лет на момент родов имеют высокий риск рождения плода с синдромом Дауна. В 1984 году был проведен биохимический скрининг сыворотки крови на синдром Дауна у беременных женщин в возрасте до 35 лет, который показал связь между низким уровнем альфа-фетопротеина (АФП) в крови матери и синдромом Дауна. В 1990-х годах комбинация сывороточного хорионического гонадотропина (ХГЧ), свободного эстриол и АФП увеличили частоту выявления синдрома Дауна и трисомии 18. Средний средний уровень сывороточного АФП (MoM) у беременных с синдромом Дауна снизился до 0,74 у цельноплоидных беременностей. Уровень ХГЧ был повышен у беременных с синдромом Дауна в целом, со средним MoM 0,75, а средний MoM для свободного эстриола снизился до 0,75. Однако сочетание всех трех серологических маркеров (триплет-тест) для повторной оценки материнского возраста, связанного с синдромом Дауна. синдрома, частота выявления синдрома Дауна составляет примерно 70%, что соответствует примерно одному положительному скрининговому случаю на каждые 5% беременных женщин в среднем. У типичного плода с 18-трисомией уровни всех трех серологических маркеров снижены. Тройной тест в сочетании с ингибином А (четверной тест) может увеличить частоту выявления синдрома Дауна примерно до 80%. Медианное значение ингибина А при беременности с синдромом Дауна увеличивается до 1,77 МоМ, но ингибин А не используется для оценки риска трисомии 18. Все чаще для более точной оценки риска возникновения синдрома Дауна у отдельных лиц используется скрининг всех женщин во время беременности с помощью биохимических маркеров, ультразвукового исследования или комбинации обоих методов. Его высокая чувствительность или высокая частота обнаружения (определяется как процент синдрома Дауна, выявленного при положительном результате) и низкий процент ложноположительных результатов привели к тому, что скрининговые тесты используются все чаще, а клиническое применение амниоцентеза снижается. В начале и середине 1990-х годов исследования обнаружили сильную корреляцию между размером скопления жидкости в подкожной клетчатке на задней поверхности шеи, также известным как толщина затылочного просвечивания плода, и риском трисомии 21 на ранних сроках беременности. В настоящее время общепризнано, что просвечивание затылка является ранним проявлением многих хромосомных и генетических аномалий и структурных пороков развития плода. Однако ранние исследования показали вариабельность частоты выявления синдрома Дауна с помощью измерения затылочной полупрозрачности, что ограничило его практическое использование в клинической практике. Руководство по измерению затылочной полупрозрачности в настоящее время стандартизировано, и рекомендации включают специальное обучение стандартизированным методам измерения и аудит качества теста в скрининговых программах по измерению затылочной полупрозрачности. На ранних сроках беременности другой ультразвуковой показатель, такой как эхогенность носа и трикуспидальная регургитация, рассматривается как потенциальный скрининговый тест на синдром Дауна, но его клиническая обоснованность все еще под вопросом. Большой прорыв в раннем гестационном скрининге на синдром Дауна был достигнут в США и Великобритании, где сочетание двух серологических тестов на свободный бета-ХГЧ и ассоциированный с беременностью белок (PAPP-A) на ранних сроках беременности было показано, когда значение прозрачности затылочной кости достигало значения МОМ. Среднее значение свободного β-ХГЧ в начале беременности увеличивается до 1,98 МоМ у пациенток, вынашивающих плод с синдромом Дауна, а среднее значение PAPP-A, ХГЧ-подобного гликопротеина, секретируемого клетками трофобласта, снижается почти до 0,43 МоМ. свободный эстриол и ингибин А действительны только для скрининга во втором триместре. В таблице 1 представлена оценка нескольких методов скрининга на синдром Дауна на ранних и средних сроках беременности. Не все стратегии скрининга, включая измерение затылочной полупрозрачности, применимы во всех регионах, так как измерение затылочной полупрозрачности требует специальной подготовки и может не быть успешно проведено при данной беременности. Таблица 1 Скрининговые тесты на синдром Дауна и частота выявления (5% положительная частота скрининга)
Частота выявления скрининговых тестов (%)
Измерение НТ на ранних сроках беременности 64-70 Измерение НТ, PAPP-A, свободный или общий
Тройной скрининг в середине триместра (MSAFP, ХГЧ, свободный эстриол) 69 Четверной скрининг (MSAFP, ХГЧ, свободный эстриол, ингибин А)
Ранний плюс комбинированный скрининг в середине триместра (NT, PAPP-A, четверной скрининг)94-96 Комбинированный скрининг в сыворотке крови (PAPP-A, четверной скрининг)85-88 Поэтапное прогрессивное тестирование96 Результаты теста на раннюю беременность: положительные: предлагаемый диагностический тест отрицательные: предлагаемый тест в середине триместра Окончательная оценка: последовательный скрининг для оценки риска, сочетающий результаты раннего и среднего скрининга88-94 Беременность Результат раннего теста: Положительный: предложен диагностический тест Отрицательный: дальнейшее тестирование не требуется Промежуточный статус: предложен тест в середине беременности Окончательная оценка: оценка риска в сочетании с результатами скрининга в начале и середине беременности
Сокращение: МСАФП: материнский сывороточный альфа-фетопротеин
Клинические соображения и рекомендации Рекомендуется ли скрининг анеуплоидии всем беременным женщинам?
Скрининг на анеуплоидию до 20 недель беременности, безусловно, идеален для всех беременных женщин независимо от возраста. Для пациентов непрактично выбирать из такого широкого спектра возможных методов обследования. Прежде чем решить, какой метод или методы использовать для скрининга, ознакомьтесь с методами скрининга, задокументированными в этой статье, и определите, какие тесты могут быть проведены на вашем участке, прежде чем решить, какой метод или методы скрининга наиболее подходят для вашего пациента. Для беременных женщин, у которых первый дородовый визит не состоялся до середины беременности, скрининговые исследования будут ограничены четырехсторонним скрининговым тестом, а также ультразвуковым исследованием. Для беременных женщин, обращающихся за дородовым скринингом на ранних сроках беременности, стратегии, которые должны быть предприняты, включают скрининговые тесты как в начале, так и в середине триместра. Какой бы метод вы ни решили использовать для скрининга беременной женщины, информация о частоте выявления, частоте ложноположительных результатов, преимуществах, недостатках и ограничениях программы скрининга, а также о рисках и преимуществах диагностического процесса должна быть доступна беременным женщинам, чтобы они могли сделать осознанный выбор. Беременные женщины могут отказаться от скрининга на синдром Дауна, потому что они не используют эту информацию при принятии решения об использовании того или иного метода диагностики, или потому что они хотят избежать вероятности ложноположительного результата скрининга. Выбор метода скрининга зависит от многих факторов, включая неделю беременности первородящей, количество плодов, предыдущий акушерский анамнез, семейный анамнез, возможность измерения толщины гиалинового слоя шейки матки, чувствительность и ограничения теста, риски инвазивных диагностических процедур, желание узнать результаты теста раньше и возможность более раннего прерывания беременности. Некоторым пациентам, особенно беременным женщинам с семейной историей хромосомных аномалий, наследственных нарушений или врожденных пороков развития, может быть полезно более широкое общение с генетиком или специалистом по медицине матери и плода.
Плюсы и минусы скрининговых тестов на анеуплоидию по сравнению с диагностическими тестами
Матери плодов с высоким риском синдрома Дауна, трисомии 18 или трисомии 13 должны быть обследованы на анеуплоидию. При положительном скрининговом тесте необходимо проведение дальнейших диагностических исследований, таких как CVS или амниоцентез, что может повысить шансы на выявление пораженного плода, чем если бы диагностический тест проводился в популяции, не прошедшей скрининг. У беременных женщин, прошедших скрининг, меньше необходимость в инвазивных процедурах для дальнейшего выявления анеуплоидных плодов, и поэтому снижается количество связанных с операциями потерь нормальных плодов. Основной недостаток скрининговых тестов на анеуплоидию заключается в том, что не все пораженные плоды могут быть обнаружены. Хотя в настоящее время существуют эффективные методы, позволяющие достичь относительно высокой частоты выявления (чувствительности) при низких показателях позитивности скрининга, беременные женщины должны понимать, что скрининг дает оценку индивидуального риска, а не диагноз, и поэтому не может выявить все хромосомные аномалии. Врач должен проконсультировать пациента в соответствии с конкретной частотой выявления и частотой ложноположительных результатов одного или нескольких рассматриваемых методов скрининга. Самое большое преимущество инвазивных диагностических тестов по сравнению с чувствительностью скрининговых тестов заключается в том, что можно выявить все аутосомные трисомии. Диагностические тесты также точно определяют анеуплоидию половых хромосом, крупные делеции или дупликации хромосом и хромосомный химеризм. В нескринированной популяции для выявления каждого пораженного плода будут проводиться более инвазивные тесты, что приведет к большему количеству потерь нормального плода по сравнению со скринированной популяцией. В частности, пациентки с повышенным риском анеуплоидии должны быть проинформированы о рисках и затем иметь возможность пройти диагностический тест без предварительного применения скринингового теста.
Как интерпретировать результаты скрининговых тестов на анеуплоидию
Лабораторные отчеты о результатах скрининговых тестов обычно предоставляют врачам цифровую информацию о возрастном риске пациента и скорректированном риске, основанном на возрасте, уровнях сывороточных тестов и, при наличии, измерении затылочной прозрачности. Доведение численной оценки риска до беременной женщины после скрининга позволяет ей и ее супругу взвесить риски и последствия рождения ребенка с особыми проблемами против инвазивного диагностического теста. Поскольку это решение связано с личными ценностями, целесообразнее предоставить пациенту численную оценку риска на основе скринингового теста, а не использовать произвольные значения отсечки для положительного или отрицательного результата скрининга. Часто полезно сравнить численный риск, основанный на скрининговом тесте, с общепопуляционным риском до скрининга и возрастным риском. Результаты скринингового теста могут быть положительными или отрицательными на основании фиксированного значения отсечки. Фиксированные значения отсечения ценны в клинических исследованиях, поскольку они обеспечивают эталон чувствительности (частота обнаружения) и приемлемости для пациента, а также сравнение частоты ложноположительных результатов в различных группах исследования или исследованиях. Фиксированные значения отсечения, которые обычно выводятся в сравнении с риском для женщин определенного возраста, были определены искусственно, и применение фиксированных значений отсечения, по-видимому, обеспечивает надлежащий баланс против потери беременности из-за инвазивных диагностических тестов. Фиксированные значения отсечки скрининга также могут быть полезны при разработке государственной политики, когда полностью учитываются преимущества, риски и затраты в популяции. Является ли одно только измерение затылочной прозрачности на ранних сроках беременности чувствительным скрининговым тестом на анеуплоидию? Хотя измерение только затылочной полупрозрачности имеет относительно высокий процент выявления синдрома Дауна, недавние исследования в США и Великобритании показали, что измерение затылочной полупрозрачности в сочетании со скринингом на биохимические маркеры улучшает выявление синдрома Дауна за счет снижения частоты ложноположительных результатов. Измерение прозрачности затылка может быть полезным при оценке многоплодной беременности, когда серологический скрининг является неточным (беременность двойней) или невозможным (три или более беременностей) по сравнению с одноплодной беременностью. Стандартизированный метод измерения затылочного полупрозрачного слоя может повысить частоту выявления синдрома Дауна, трисомии 18 и синдрома Тернера. Хотя измерение затылочного просвечивающего слоя правомерно между 10+4 и 13+6 неделями, оптимальный период — между 12-13 неделями гестации. Для освоения стандартной техники измерения затылочной прозрачности требуется обучение, а для поддержания частоты ее выявления необходимо соблюдать особые рекомендации. В рандомизированной популяции частота положительных результатов скрининга на синдром Дауна составила 5%, а частота выявления — 72% (10). Кроме того, частота выявления составила 74,8% для трисомии 18, 72% для трисомии 13, 87% для синдрома На, 59% для трипликации хромосомы и 55% для других значительных хромосомных дефектов. За последние 10 лет был проведен обзор проспективных исследований по тестам скрининга ранней беременности, который включал 871 случай синдрома Дауна, при этом частота выявления составила 76,8%, а частота положительного скрининга — 4,2%, когда применялся только скрининг измерения гиалинового слоя шейки матки (11). Приблизительно одна треть плодов с повышенной прозрачностью затылка на ранних сроках беременности имеет хромосомные дефекты, и на синдром Дауна приходится около 50% таких хромосомных нарушений (10). , , , и
Какова чувствительность раннего скрининга беременности?
Несколько крупных многоцентровых исследований продемонстрировали эффективность скрининга на синдром Дауна на ранних сроках беременности путем сочетания измерения гиалина шейки матки с серологическими маркерами (PAPP-A, свободный или общий β-ХГЧ) и возрастом матери (Таблица 2). Этот метод известен как комбинированный скрининг. Для женщин в возрасте до 35 лет на момент родов частота выявления синдрома Дауна на ранних сроках беременности при комбинированном скрининге сопоставима с частотой четырехкратного скрининга в середине беременности. Для беременных женщин в возрасте ≥35 лет частота выявления составляет около 90%, но частота положительных результатов скрининга выше (около 16-22%) (12,13). Для беременных женщин всех возрастов частота положительных результатов скрининга составляет 2%, при этом частота выявления 18-трисомии составляет 90% (13).
Таблица 2. Результаты проспективных исследований комбинированного скрининга на ранних сроках беременности Метод скрининга Количество пациентов Количество случаев синдрома Дауна Частота выявления (%) BUN 8,216 61 79FASTER 33,557 84 83SURUSS 47,053 101 83OSCAR 15,030 82 90 Резюме
FASTER: Биохимические маркеры материнской крови в сочетании с измерением NT плода FASTER: Тест оценки риска на ранних и средних сроках беременности SURUSS: Антенатальный скрининг на синдром Дауна на ранних и средних сроках беременности, скрининг сыворотки, мочи и УЗИ OSCAR: Одномоментный скрининг на хромосомные аномалии на ранних сроках беременности в сочетании с УЗИ и биохимией материнской сыворотки.
Каковы преимущества раннего скрининга беременности?
Преимущество раннего скрининга беременности заключается в том, что информация может быть получена раньше для беременных женщин, которые приходят в больницу для дородового скрининга до 14 недель беременности. Если у нее обнаружен высокий риск анеуплоидии плода, ей может быть предложено генетическое консультирование и, если есть возможность, CVS, или, в качестве альтернативы, пациентка может выбрать амниоцентез в середине беременности.
Можно ли проводить скрининговые исследования на ранних и средних сроках отдельно?
Высокая частота выявления синдрома Дауна (94-98%) может быть достигнута путем проведения ранних и среднесрочных скрининговых тестов во время беременности и их индивидуальной интерпретации; однако ценой этого является повышенная частота ложноположительных результатов, что приводит к большему количеству ненужных инвазивных процедур (11-17%) (12,14). По этой причине беременным женщинам, прошедшим скрининг на анеуплоидию на ранних сроках беременности, нет необходимости проходить серологический скрининг в середине беременности. Однако для беременных женщин, которые рассчитывают на высокий процент выявления, они могут пройти интегрированный или последовательный скрининговый тест, который объединяет результаты скрининговых тестов на ранних и средних сроках беременности.
Что такое интегрированный скрининг?
»Интеграция» означает, что риск рождения плода с синдромом Дауна может быть скорректирован с учетом возрастного риска матери с использованием маркеров, полученных в ходе раннего и среднесрочного скрининга.15 Окончательные результаты могут быть получены только после завершения всех тестов раннего и среднесрочного скрининга. Тест SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) дает аналогичные результаты (16). Дальнейшее уточнение интерпретации может привести к повышению чувствительности, но снижению частоты положительных результатов скрининга. Комплексный скрининг также может быть проведен с использованием только серологических маркеров на ранних и средних сроках беременности без необходимости проведения комбинированного анализа гиалинового слоя шейки матки. В исследовании FASTER частота выявления при комплексном скрининге с использованием сывороточных маркеров составила 85-8% (12). Этот метод скрининга идеально подходит для беременных женщин, которым не подходит скрининг с помощью измерения затылочной транслюценции или чьи измерения ненадежны. Недавнее проспективное исследование с использованием комплексного скрининга с использованием только серологических маркеров в популяции с ограниченным доступом к тестированию CVS показало, что большинство пациентов, принявших участие в исследовании, согласились с таким протоколом скрининга (17).
Плюсы и минусы интеграции раннего и среднего скрининга беременности на синдром Дауна (комбинированный анализ маркеров ранней и средней беременности (интеграция) против анализа только результатов средней беременности)
Комплексный скрининг отвечает наилучшим целям скрининга, обеспечивая самую высокую чувствительность и самый низкий процент ложноположительных результатов. Низкий процент ложноположительных результатов позволяет проводить меньше инвазивных процедур, тем самым снижая потери нормальных плодов в результате инвазивных процедур (12,18). Хотя некоторые пациенты ценят раннее обследование, другие рады подождать несколько недель, если это улучшит показатели выявления и сократит количество инвазивных процедур (19). В случае комплексного скрининга пациентки обеспокоены 3-4 недельным ожиданием от начала до конца скрининга для получения окончательных результатов, беспокойством, связанным с ожиданием, и потерей доступа к CVS, если тест раннего скрининга беременности окажется с высоким риском анеуплоидии (20). Отъезд пациента после ранней серии скрининговых тестов является еще одним потенциальным недостатком, поскольку пациент может не успеть пройти скрининговый тест в середине триместра из-за времени, необходимого для ожидания результатов.
Есть ли польза от использования последовательного скринингового теста на синдром Дауна?
Последовательный скрининг развивался, потому что он устраняет некоторые недостатки интегрированного скрининга. Эта стратегия информирует пациентов о результатах скрининговых тестов на ранних стадиях беременности. Для пациенток с высоким риском можно выбрать раннюю диагностику, в то время как пациентки с низким риском могут продолжать получать пользу от высокой частоты выявления при проведении дополнительного скринингового теста в середине беременности. Рекомендуются две стратегии: «поэтапный последовательный скрининг» и «дискреционный последовательный скрининг». В модели поэтапного последовательного скрининга, если скрининговый тест на ранних сроках беременности подтверждает, что беременная женщина находится в группе высокого риска (риск синдрома Дауна выше заранее определенного значения отсечения), ей предлагается генетическое консультирование и рекомендуется инвазивное тестирование. Для беременных женщин, чей возраст ниже порогового значения, предлагается провести скрининговый тест во втором триместре. Дискреционный последовательный скрининг был рекомендован в качестве модели, но результаты крупных клинических исследований не были официально опубликованы. Модель дискреционного последовательного скрининга основана на результатах скринингового теста на ранних сроках беременности для классификации риска беременности как высокого, промежуточного или низкого риска. Беременные женщины с высоким риском проходят скрининг с помощью CVS, а беременные с низким риском не нуждаются в дальнейшем скрининге или тестировании. Только беременные женщины с промежуточным риском должны проходить скрининг в середине беременности. В результате лишь небольшое число беременных женщин продолжают проходить скрининг в середине беременности. Будь то поэтапный скрининг или дискреционный скрининг, ранняя диагностика необходима тем, кто находится в группе высокого риска, определенного по результатам ранних скрининговых тестов. Результаты скрининга на ранних и средних сроках беременности используются для расчета окончательного риска анеуплоидии при беременности с низким риском. Преимуществом последовательного скрининга является высокая частота выявления, получаемая при объединении результатов скрининга на ранних и средних сроках беременности, при минимальном увеличении частоты ложноположительных результатов. Теоретически, последовательный скрининг, когда это целесообразно, может поддерживать высокие показатели выявления и низкие показатели ложноположительных результатов, сокращая при этом число пациенток, нуждающихся в скрининге в середине беременности.
Нужно ли мне проходить последующее обследование после скрининга на ранних сроках беременности?
Беременные женщины с высоким риском анеуплоидии при скрининге на ранних сроках беременности должны пройти генетическое консультирование и диагностические исследования, такие как CVS или амниоцентез в середине беременности. Беременным женщинам, которые прошли скрининг на анеуплоидию только на ранних сроках беременности или имеют нормальные результаты CVS, необходимо пройти скрининг на дефекты нервной трубки в середине беременности. Скрининг на дефекты нервной трубки включает в себя скрининг сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) в середине беременности или ультразвуковое исследование. Плоды беременных женщин с размерами затылочной полупрозрачности ≥3,5 мм на ранних сроках беременности должны пройти целевое УЗИ и/или УЗИ сердца плода, даже если у них отрицательные результаты анеуплоидии и/или нормальные результаты хромосомного анализа плода, поскольку эти плоды подвержены значительному риску нехромосомных аномалий, включая врожденные пороки сердца, дефекты брюшной стенки, диафрагмальную грыжу и генетические синдромы (21-25). Пациентки с аномальными результатами скрининга на сывороточные маркеры или с утолщенным затылочным просветом плода на ранних сроках беременности также могут подвергаться высокому риску неблагоприятных исходов беременности, таких как самопроизвольный аборт, мертворождение, низкий вес при рождении или преждевременные роды до 24 недель гестации (26,27). В настоящее время нет данных, позволяющих предположить, будет ли мониторинг плода на поздних сроках беременности полезен при лечении этих беременных женщин. Важность ультразвуковых показателей у беременных женщин с отрицательными результатами скрининга на ранних сроках беременности, которые проходят ультразвуковое исследование во втором триместре, неясна. Синдром Дауна ассоциируется с широким спектром результатов ультразвукового исследования. Крупные пороки развития, такие как пороки сердца, должны быть подвергнуты дальнейшему обследованию. Более тонкие находки («мягкие индикаторы»), такие как расширенные почечные лоханки, укороченные бедренные или плечевые кости или сильная эхогенность кишечного канала, не увеличивают значительно риск синдрома Дауна. Однако эти результаты следует рассматривать в контексте результатов скрининга, возраста пациента и истории болезни.
Полезны ли другие ультразвуковые показатели на ранних сроках беременности для скрининга на синдром Дауна?
Некоторые другие ультразвуковые показатели на ранних сроках беременности, включая эхогенность носовой кости, трикуспидальную регургитацию, длину головы и крестца, длину бедренной и плечевой кости, объем головы и туловища и диаметр пуповины, были использованы в качестве потенциальных маркеров для оценки скрининга анеуплоидии на ранних сроках беременности. Исследования людей из группы высокого риска на ранних сроках беременности выявили высокую частоту эхо-дефектов носовой кости на УЗИ у плодов с синдромом Дауна. В трех европейских исследованиях сообщалось, что частота выявления синдрома Дауна составляет 66,7-80%, а частота ложноположительных результатов — 0,2-1,4% (28-30). Значение ультразвука для оценки состояния костей носа в скрининговых тестах на синдром Дауна в общей популяции является спорным. Исследование, проведенное в США на ранних сроках беременности, не выявило полезности этого теста (12). Кроме того, существуют этнические различия в областях, где преобладают дефекты носовой кости: распространенность дефектов носовой кости у гаплоидных плодов европеоидной расы составляет 2,8% по сравнению с 6,8% у азиатов и 10,4% у афрокарибцев (31). Это говорит о том, что оценка костей носа должна быть стандартизирована (32) и что необходимо разработать обширные процедуры обучения и контроля качества, прежде чем применять эту методику в общей популяции (33). Ограничительная стратегия разработки оценки состояния носовых костей для подгруппы женщин с беременностью высокого риска после комбинированного скринингового теста на ранних сроках беременности, а не для всей популяции, представляется более осуществимой и также изучается в настоящее время.
Каковы преимущества и ограничения УЗИ в середине беременности как инструмента скрининга на синдром Дауна?
Для скрининга на синдром Дауна, особенно для групп низкого риска, такие ультразвуковые показатели, как сильные кишечные эхосигналы, очаговые эхосигналы в сердце и расширенные почечные лоханки, имеют повышенную чувствительность и низкую специфичность у лиц в середине беременности (34). Исследования показали, что самые высокие показатели выявления достигаются при системном сочетании ультразвуковых показателей и грубых аномалий, таких как утолщение дорсальной шейной складки или пороки сердца (35,36). Исследования в группах высокого риска показали, что частота выявления синдрома Дауна в середине беременности составляет около 50-75%, но с высоким уровнем ложноположительных результатов (например, 100% выявление синдрома Дауна при ложноположительном результате 21,9%) (37). В исследованиях сообщалось о снижении риска на 82-88% у пациенток, первоначально отнесенных к группе высокого риска синдрома Дауна (повышенный возраст матери и аномальный серологический скрининг), если отсутствие аномальных ультразвуковых маркеров определяется после тщательного сканирования квалифицированными ультразвуковыми специалистами в специализированном скрининговом центре (38). Поскольку тест RADIUS (Routine Antenatal Diagnostic Ultrasound Imaging) (39) и другие тесты показывают, что даже некоторые крупные аномалии плода часто пропускаются на УЗИ, следует тщательно рассмотреть недостатки использования только УЗИ для скрининга синдрома Дауна. УЗИ в середине беременности в сочетании с биохимическими маркерами является относительно новым подходом, и было показано, что это реальный способ улучшить эффективность скрининга на синдром Дауна по сравнению либо только с УЗИ, либо только с сывороточными маркерами в середине беременности (40). Основным ограничением скрининга с использованием ультразвуковых показателей в середине триместра является отсутствие стандартизации измерений и определения того, что является аномальным маркером. Это может привести к изменчивости в представлении диагностических отчетов в различных группах исследования. В недавнем проспективном исследовании крупных случайно отобранных случаев в США применялись конкретные критерии для определения аномальных ультразвуковых показателей и было продемонстрировано статистически значимое увеличение частоты различных ультразвуковых маркеров у лиц с синдромом Дауна по сравнению с нормальными случаями в середине триместра (41,42). На данный момент адаптация оценки риска на основе ультразвуковых маркеров середины беременности должна быть ограничена центрами с выделенными специалистами по УЗИ и медицинскими центрами, участвующими в клинических исследованиях для разработки стандартизированных методов оценки маркеров. Однако риск анеуплоидии плода значительно повышается при беременности с врожденными аномалиями основных органов, подтвержденными УЗИ в середине беременности, и такие беременности требуют дальнейшего генетического консультирования, а также диагностического исследования.
Каковы различия в скрининге анеуплоидии при многоплодной беременности?
Сывороточные скрининговые тесты не чувствительны при беременности двойней или тройней, отчасти потому, что данные о многоплодных беременностях, включая анеуплоидию, настолько скудны, что экспертам приходится использовать математические модели для оценки критериев для маркеров. Кроме того, вещества из нормального и аномального плода попадают в материнскую сыворотку и смешиваются вместе, маскируя таким образом аномальные уровни у пораженного плода. В 38% беременностей однохориальными близнецами, которые в конечном итоге развиваются в тяжелый синдром переливания крови между близнецами и плодом, среднее значение затылочной прозрачности больше (43). Кроме того, генетическое консультирование осложняется еще и тем, что в случаях, когда поражен только один плод, беременная женщина должна рассмотреть множество различных вариантов ведения беременности. Ранний гестационный скрининг затылочной прозрачности дает возможность определить, стоит ли проводить дальнейшее CVS или более раннее элективное сокращение для некоторых беременных женщин. Опыт ведения беременности тройней ограничен, но некоторые исследования показывают, что измерение прозрачности затылочной кости имеет практическое значение. Тем не менее, оценка риска многоплодной беременности должна быть осторожной, по крайней мере, до получения дополнительных данных, а пациентки с повышенным риском анеуплоидии должны быть проконсультированы относительно диагностического тестирования.
Следует ли использовать инвазивные диагностические тесты для скрининга на анеуплоидию у всех беременных женщин?
Все беременные женщины, независимо от возраста, должны иметь возможность отказаться от инвазивных тестов. Решение беременной женщины о проведении амниоцентеза или CVS основывается на ряде факторов, включая риск хромосомных аномалий плода, риск потери плода в результате инвазивной процедуры и последствия рождения ребенка с аномалиями, если диагностическое исследование не будет проведено. Исследования, оценивающие материнские предпочтения, показали, что беременные женщины по-разному оценивают возможные последствия. При принятии решения о проведении инвазивного теста следует учитывать пожелания этих людей, а не только возраст, а различия между скрининговыми и диагностическими тестами должны быть доведены до сведения всех беременных женщин. Поэтому возраст матери в 35 лет больше не должен использоваться в качестве отсекающего значения для определения того, кому проводить скрининговые тесты, а кому — инвазивные.
С таким количеством доступных скрининговых тестов на синдром Дауна, как нам выбрать?
Скрининговые тесты выбираются с учетом их высокой частоты выявления, низкой частоты ложноположительных результатов и для того, чтобы дать пациентам возможность рассмотреть возможность постановки диагноза. В идеале пациентки должны пройти скрининг на анеуплоидию на ранних сроках беременности, а затем в сочетании со скрининговыми тестами на ранних и средних сроках беременности (комплексно или последовательно). Выбор программы скрининга будет зависеть от наличия в регионе обученных специалистов для проведения CVS и измерения затылочной прозрачности. Если CVS недоступно, беременным женщинам, которые поступают в больницу на ранних сроках беременности, будет предложен интегрированный скрининг, а тем, кто поступает в больницу на сроке 13+6 недель, — скрининг в середине беременности, чтобы воспользоваться преимуществами более высокой частоты выявления и низкой частоты ложноположительных результатов. Если измерение затылочной прозрачности не доступно или недоступно для конкретной женщины, целесообразно предложить комплексный серологический скрининг тем, кто пришел раньше, и скрининг в середине беременности тем, кто пришел позже. В регионах, где каждая стратегия скрининга осуществима, на практике целесообразно выбрать два метода скрининга, например, последовательный скрининг для беременных женщин, у которых первые роды произошли до 14 недель беременности (поскольку им предлагается оценка риска на ранних сроках беременности и ожидание до середины беременности, чтобы включить результаты серологического скрининга в середине беременности для корректировки оценки риска) и серологический скрининг в середине беременности для беременных женщин, у которых первые роды произошли после 13+6 недель. В некоторых случаях пациентки, рассматривающие возможность прерывания беременности на ранних, а не на средних сроках, могут захотеть пройти обследование только на ранних сроках беременности.
Резюме рекомендаций и выводов Следующие рекомендации основаны на хороших и последовательных научных данных (уровень доказательности А).
В общей популяции применение измерения прозрачности затылочной кости и биохимических маркеров на ранних сроках беременности является эффективным скринингом на синдром Дауна. Эта программа скрининга дает более высокую частоту выявления синдрома Дауна, чем тройной скрининг материнской сыворотки в середине беременности, и сравнима с четверным скринингом при одинаковой частоте ложноположительных результатов. Измерение только затылочной полупрозрачности на ранних сроках беременности менее эффективно, чем комбинированный тест (измерение затылочной полупрозрачности и тестирование биохимических маркеров). Беременным женщинам с высоким риском анеуплоидии, выявленной при скрининге на ранних сроках беременности, следует предложить генетическое консультирование и возможность проведения CVS или амниоцентеза в середине беременности. Специальная подготовка, стандартизация, подходящее ультразвуковое оборудование и постоянная оценка качества важны при оценке риска синдрома Дауна, чтобы иметь возможность получить оптимальные значения для измерения гиалинового слоя шейки матки. Эта операция должна быть ограничена медицинскими центрами и лицами, отвечающими этим критериям. Для беременных женщин, которые выбирают скрининг на анеуплоидию только на ранних сроках беременности, скрининг на дефекты нервной трубки должен быть предложен в середине беременности.
Следующие рекомендации основаны на ограниченных или противоречивых научных данных (уровень доказательности B).
Скрининговые тесты на анеуплоидию, а также инвазивные диагностические тесты возможны для всех беременных женщин, независимо от возраста, которые участвуют в акушерском обследовании до 20 недель беременности. Беременные женщины должны быть проконсультированы о различиях между скрининговыми и инвазивными диагностическими тестами. Комплексный скрининг на ранних и средних сроках беременности имеет более высокую чувствительность и более низкий процент ложноположительных результатов, чем скрининг только на ранних сроках беременности. Скрининговый тест на интеграцию сыворотки является полезным вариантом для беременных женщин в тех регионах, где измерение затылочной прозрачности не доступно или недоступно. Если аномальная находка крупной врожденной аномалии подтверждается УЗИ в середине беременности, риск анеуплоидии значительно повышается, что обеспечивает дальнейшее консультирование и проведение диагностических исследований. Пациенткам с размерами затылочной полупрозрачности плода ≥3,5 мм на ранних сроках беременности следует провести целевое УЗИ и/или УЗИ сердца плода, даже если анализ на анеуплоидию отрицательный или плод хромосомно нормальный. Использование серологического тестирования в раннем или среднем триместре при многоплодной беременности менее точно оценивает риск развития синдрома Дауна, чем при одноплодной беременности. При беременности двойней или тройней желательно провести ранний гестационный скрининг затылочного просвечивания на синдром Дауна, однако этот тест менее чувствителен по сравнению с ранним гестационным скринингом при одноплодной беременности.
Следующие рекомендации основаны на основном консенсусе и мнении экспертов (уровень доказательности С).
После скрининга на ранних сроках беременности скрининговые тесты на синдром Дауна не требуются, если последующие скрининговые тесты в середине беременности не являются компонентом интегрированного скрининга, поэтапного последовательного или дискреционного последовательного скрининга. Тонкие ультразвуковые маркеры в середине беременности следует интерпретировать в контексте возраста пациентки, истории болезни и результатов скрининга сыворотки крови.