Дата утверждения: 22/01/2013
Дата пересмотра: 15/04/2013 13/02/2014 11/08/2014
13 февраля 2015 23 июня 2015 13 ноября 2015
29 ноября 2016 года 24 февраля 2017 года 23 мая 2017 года
26 мая 2017 27 июня 2017 12 сентября 2017
Эверолимус таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
Название препарата]
Общее название: таблетки эверолимуса
Торговое название: Fenitrol®, Afinitor®
Английское название: Everolimus Tablets
Ханьюй пиньинь：Ивэймоси пиань
【 Ингредиенты】 Основным ингредиентом данного продукта является эверолимус.
Chemical name: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19, 30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxo-4-aza-tricyclo[30.3.1.04,9]-trihexadeca-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentylone
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C53H83NO14
Молекулярная масса: 958,2
Свойства
Данный препарат представляет собой белые или слегка желтые таблетки.
[Показания].
Эверолимус показан для лечения пациентов с
Взрослые пациенты с распространенной почечно-клеточной карциномой, которые не прошли предыдущее лечение сунитинибом или сорафенибом.
Взрослые пациенты с неоперабельными, местнораспространенными или метастатическими, хорошо дифференцированными (умеренно или высокодифференцированными) прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.
Взрослые пациенты с неоперабельными, местнораспространенными или метастатическими, хорошо дифференцированными, прогрессирующими нефункциональными нейроэндокринными опухолями (НЭО) желудочно-кишечного или легочного происхождения.
Взрослые и педиатрические пациенты с тубулоинтерстициальной гигантоклеточной астроцитомой (SEGA), ассоциированной с туберозным склерозом (TSC), которые нуждаются в терапевтическом вмешательстве, но не поддаются хирургической резекции. Эффективность данного препарата демонстрируется прежде всего устойчивой объективной ремиссией (т.е. уменьшением объема опухоли SEGA). Доказано, могут ли пациенты с туберозным склерозом-ассоциированной субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой достичь улучшения симптомов, связанных с заболеванием, и продлить общую выживаемость.
Для лечения взрослых пациентов с туберозным склерозом-ассоциированной почечной сосудистой гладкомышечной липомой (TSC-AML), не требующих немедленного хирургического лечения.
Спецификация]
(1) 2,5 мг; (2) 5 мг; (3) 10 мг
Дозировка]
Данный препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения опухолей или туберозного склероза.
Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома, прогрессирующая нейроэндокринная опухоль и почечная сосудистая гладкомышечная липома, ассоциированная с туберозным склерозом
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза этого препарата составляет 10 мг один раз в день.
Данный препарат принимается перорально один раз в день, в одно и то же время суток, с пищей или без нее (см. [Фармакокинетика]).
Таблетки следует принимать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или измельчать. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, перед приемом поместите таблетки в стакан воды (примерно 30 мл), осторожно размешайте до полного растворения (примерно 7 минут) и немедленно примите. Вымойте стакан воды таким же объемом воды и выпейте весь стакан, чтобы убедиться, что принята полная доза.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока существует клиническая польза, или до появления непереносимых токсических реакций.
Корректировка дозы
Лечение побочных реакций
Для лечения серьезных и/или непереносимых побочных реакций может потребоваться временное снижение вводимой дозы и/или прерывание лечения данным препаратом. Если требуется снижение дозы, рекомендуемая доза составляет примерно половину от ранее назначенной (см. [Меры предосторожности]). Если доза снижается ниже минимального размера таблеток, следует рассмотреть возможность приема препарата через день.
В таблице 1 приведены рекомендации по снижению дозы, прерыванию или прекращению лечения в случае возникновения побочных реакций у пациентов, получавших лечение данным препаратом, а также рекомендации по обычному ведению пациентов. При лечении следует руководствоваться оценкой пользы/риска для конкретного пациента и клиническим суждением лечащего врача.
Таблица 1: Рекомендации по снижению дозы, прерыванию или прекращению лечения в случае возникновения побочных реакций у пациентов, получавших лечение данным препаратом
Тяжесть побочных реакцийа Корректировка дозы данного препаратаЬ и рекомендации по лечению Неинфекционная пневмония Класс 1
Бессимптомный, только клинически или диагностически наблюдаемые результаты; вмешательство в лечение не требуется, корректировка дозы не требуется.
Проведите соответствующий мониторинг. оценка 2
Симптоматика, требующая фармакологического вмешательства; ограничение инструментальных ADLc Рассмотрите возможность прерывания терапии, исключите инфекцию и рассмотрите возможность терапии кортикостероидами до тех пор, пока симптомы не снизятся до уровня ≤ 1.
Возобновите лечение с низкой дозы.
Прекратите лечение, если в течение 4 недель не наступило выздоровление. оценка 3
Тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания ADLc; потребность в кислороде Прервать лечение до тех пор, пока симптомы не снизятся до ≤ степени 1. Исключите инфекцию и рассмотрите возможность лечения кортикостероидами.
Рассмотрите возможность возобновления лечения с низкой дозы.
Рассмотрите возможность прекращения лечения, если повторное лечение сопровождается токсичностью класса 3. класс 4
Возникает опасное для жизни нарушение функции дыхания; требуется срочное вмешательство (например, трахеотомия или интубация) для прекращения лечения, исключения инфекции и рассмотрения возможности лечения кортикостероидами. Стоматит 1 степени
Бессимптомный или слабосимптомный, вмешательство не требуется Корректировка дозы не требуется.
Полоскать рот безалкогольной водой или физраствором (0,9%) несколько раз в день. класс 2
Умеренная боль; не мешает глотанию; требует временного перерыва в лечении модифицированной пищей до восстановления до ≤ степени 1.
Возобновите лечение в той же дозе.
Если стоматит степени 2 появляется вновь, прервите лечение до выздоровления до степени ≤ степени 1. Лечение возобновляется с более низкой дозы.
Проводите пероральную терапию местными анальгетиками (например, бензокаин, аминобензил, гидрохлорид бупивакаина, ментол или фенол) в сочетании с местными кортикостероидами (например, пероральный пластырь тренболон) по мере необходимости. d Степень 3
Сильная боль; нарушение глотания Временное прекращение лечения до восстановления до степени ≤ 1.
Возобновите лечение с низкой дозы.
Используйте топические анальгетики для пероральной терапии (например, бензокаин, аминобензил, гидрохлорид бупивакаина, ментол или фенол) в сочетании с топическими кортикостероидами (например, пероральные пластыри с тренболоном) по мере необходимости. d4
Угрожающие жизни последствия; требуется срочное вмешательство для прекращения лечения с использованием соответствующей медицинской терапии. Другие негематологические токсичности (кроме метаболических явлений) Класс 1 Корректировка дозы не требуется, если токсичность переносима. Уровень 2 Если токсичность переносима, корректировка дозы не требуется. Проводите соответствующую медицинскую терапию и наблюдайте.
Если токсичность непереносима, прервите лечение до восстановления токсичности ≤ степени 1. Возобновите лечение в той же дозе.
Если событие класса 2 произойдет снова, прервите лечение до восстановления до уровня ≤ класса 1. Возобновите лечение с более низкой дозы. уровень 3 Временное прекращение лечения до восстановления до уровня ≤ уровня 1. Применять соответствующую медицинскую терапию и вести наблюдение.
Рассмотрите возможность возобновления лечения с низкой дозы. Рассмотрите возможность прекращения лечения в случае повторения события класса 3. класс 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. Метаболические события (например, гипергликемия, дислипидемия) Класс 1 Корректировка дозы не требуется. Для уровня 2 корректировка дозы не требуется. Использовать соответствующую медицинскую терапию и вести наблюдение. уровень 3 Временное прекращение терапии.
Возобновите лечение с низкой дозы.
Уровень 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии и наблюдайте. уровень 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. уровень 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. уровень 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. уровень 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. уровень 4 Прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. уровень 4 прекратите лечение с помощью соответствующей медицинской терапии. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) Степень 1 (<LLNe — 75 000/мм3; <LLNe — 75.0 x 109/L) Корректировка дозы не требуется. Степень 2
(<75 000 — 50 000/мм3; <75,0 — 50,0 х 109/л) Временное прекращение дозирования до достижения ремиссии ≤ 1 степени.
Возобновите лечение в той же дозе. оценка 3
(<50,000 — 25,000/мм3; <50.0 — 25.0 x 109/л) или
4 класс
(<25 000/мм3; <25.0 x 109/л) Временно прервать дозирование до достижения ремиссии ≤ Grade 1.
Возобновите лечение с низкой дозы. Нейтропения (снижение количества нейтрофилов) Степень 1
(<ЛПНП — 1,500/мм3; <ЛПВП — 1,5 х 109/л) или
2 класс
(<1,500 — 1,000/мм3; <1.5 — 1.0 x 109/л) Корректировка дозы не требуется. класс 3
(<1,000 — 500/мм3; <1.0 — 0.5 x 109/л) Временное прекращение дозирования до достижения ремиссии ≤ степени 2.
Возобновите лечение в той же дозе. оценка 4
(<500/мм3; <0,5 x 109/л) Временно прекратить дозирование до достижения ремиссии ≤ Grade 2.
Возобновите лечение с более низкой дозы. Фебрильная нейтропения 3 степени
ANCf <1,000/мм3 , однократное измерение температуры >38.3ºC (101ºF) или длительная температура ≥38ºC (100.4ºF) в течение более 1 часа Временно прервать дозирование до достижения ремиссии ≤ 2-го класса.
Возобновите лечение с низкой дозы. уровень 4
Угрожающие жизни последствия; требуется срочное вмешательство для прекращения лечения. a Градация тяжести: степень 1 = легкие симптомы; степень 2 = умеренные симптомы; степень 3 = тяжелые симптомы; степень 4 = угрожающие жизни симптомы.
Градация основана на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий (CTCAE) Национального института рака (NCI) v.4.03.
b Если требуется корректировка дозы в сторону уменьшения, рекомендуемая доза составляет примерно 50% от ранее назначенной дозы.
c Деятельность в повседневной жизни (ADL).
d При лечении стоматита избегайте средств, содержащих перекись водорода, йод, производные тимьяна, так как эти ингредиенты могут ухудшить состояние язв во рту.
e Нижняя граница нормального диапазона (НГН)
f Абсолютное количество нейтрофилов (ANC).
Нарушенная функция почек
Клинические исследования данного продукта у пациентов с пониженной функцией почек не проводились. Ожидается, что нарушение функции почек не повлияет на экспозицию препарата, и корректировка дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции почек не рекомендуется (см. [Фармакокинетика]).
Нарушенная функция печени
Нарушение функции печени увеличивает воздействие эверолимуса (см. [Меры предосторожности]). Корректировка дозировки должна осуществляться следующим образом.
Легкая печеночная недостаточность (класс А по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/сут; при плохой переносимости доза может быть снижена до 5 мг/сут.
Умеренная печеночная недостаточность (класс B по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут; при плохой переносимости доза может быть снижена до 2,5 мг/сут.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью): 2,5 мг/день однократно, если ожидаемая польза превышает риск, но эту дозу не следует превышать.
Доза должна быть скорректирована, если состояние печеночной функции пациента (по классификации Чайлд-Пью) изменяется в течение курса лечения.
ингибиторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина (PgP)
Избегайте мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Следует соблюдать осторожность при сочетании с ингибиторами CYP3A4 и/или PgP промежуточного действия (например, амипренавир, фуросемивир, арипитан, эритромицин, флуконазол, верапамил, дилтиазем, циклоспорин). Если пациентам требуется комбинация ингибиторов CYP3A4 и/или PgP промежуточного действия, доза препарата может быть снижена до 2,5 мг/сут. Ожидается, что уменьшенная доза этого препарата позволит скорректировать площадь под кривой «лекарство-время» (AUC) в пределах диапазона AUC при отсутствии ингибитора. Увеличение дозы с 2,5 мг до 5 мг может быть рассмотрено в зависимости от переносимости пациентом. Если прием ингибитора среднего действия прекращен, перед увеличением дозы следует выдержать период элюции около 2-3 дней. Если прием ингибитора промежуточного действия прекращен, дозу данного препарата следует восстановить до уровня дозы, предшествовавшей приему ингибитора промежуточного действия CYP3A4 и/или PgP.
Во время лечения следует избегать употребления грейпфрута, грейпфрутового сока и других продуктов, которые, как известно, ингибируют активность цитохрома P450 и PgP.
Потенциальные индукторы CYP3A4
Избегайте сочетания с мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и фенобарбитал). Если пациентам требуется комбинация мощных индукторов CYP3A4, следует рассмотреть возможность увеличения дозы этого препарата с шагом 5 мг от 10 мг один раз в день до 20 мг один раз в день. Исходя из фармакокинетических данных, ожидается, что инкрементная доза этого препарата позволит скорректировать AUC до диапазона AUC без индукционного агента. Однако клинических данных о корректировке дозы у пациентов, принимающих мощный индуктор CYP3A4, нет. В случае прекращения приема сильнодействующего индуктора дозу данного препарата следует вернуть к дозе, предшествовавшей приему сильнодействующего индуктора CYP3A4 (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Зверобой (Hypericum) может непреднамеренно снизить воздействие эверолимуса, поэтому его следует избегать.
Субвентрикулярная гигантоклеточная астроцитома, ассоциированная с туберозным склерозом
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза составляет 4,5 мг/м2 один раз в день. Его следует применять под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения туберозного склероза и связанной с ним субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы.
Доза индивидуализируется по площади поверхности тела (BSA, м2), которая рассчитывается по формуле Дюбуа, где вес (W) указан в килограммах (кг), а рост (H) — в сантиметрах (см).
BSA = (W0,425 × H0,725) × 0,007184
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) или требующих одновременного применения ингибитора CYP3A4 и/или PgP промежуточного действия, рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/м2 один раз в день (см. раздел [Способ применения и дозы] «Корректировка дозы»). Для пациентов, которым требуется одновременное применение мощного индуктора CPY3A4, рекомендуемая начальная доза составляет 9 мг/м2 один раз в день (см. раздел [Дозировка] «Корректировка дозы»). Пожалуйста, округлите рассчитанную дозу до ближайшего размера данного продукта.
Для определения последующего дозирования следует использовать терапевтический лекарственный мониторинг (см. раздел [Дозировка] «Терапевтический лекарственный мониторинг»). При необходимости дозу можно корректировать с интервалом в 2 недели для достижения концентрации в дозе 5-15 нг/мл (см. раздел [Дозировка и применение] «Корректировка дозы» и «Терапевтический мониторинг лекарственных средств»).
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Для достижения оптимальной клинической эффективности индивидуальные дозы подбираются с шагом 1-4 мг для достижения целевых концентраций. При планировании корректировки дозы следует учитывать эффективность, безопасность, комбинированные препараты и преобладающие концентрации в дозе. Индивидуальная корректировка дозы может быть основана на простом расчете соотношения
Новая доза эверолимуса = Текущая доза × (целевая концентрация / текущая концентрация)
Например, текущая доза пациента на основе BSA составляет 4 мг, а стабильная концентрация — 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации на 5 нг/мл выше предела Cmin, например, 8 нг/мл, новая доза эверолимуса может быть скорректирована до 8 мг (увеличение на 4 мг сверх текущей суточной дозы). После этого следует провести оценку концентрации в дозе через 1-2 недели после корректировки дозы.
Терапевтический мониторинг лекарственных средств
Рутинный мониторинг концентрации эверолимуса в цельной крови должен проводиться у всех пациентов. По возможности, для терапевтического лекарственного мониторинга во время лечения следует использовать те же аналитические методы и лаборатории.
Концентрации в долине следует оценивать после начала лечения или после изменения дозы, после начала или корректировки сопутствующего приема индукторов или ингибиторов CYP3A4 и/или PgP, или примерно через 1-2 недели после изменения функции печени. После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг концентрации в корыте каждые 3-6 месяцев во время лечения для пациентов с измененной площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев для пациентов со стабильной площадью поверхности тела.
Отрегулируйте дозу, чтобы достичь концентрации корыта от 5 до 15 нг/мл.
Если концентрация корыта меньше 5 нг/мл, увеличьте суточную дозу на 2,5 мг.
Если концентрация в корыте превышает 15 нг/мл, уменьшите суточную дозу на 2,5 мг.
Если пациенту, получающему самую низкую из имеющихся спецификационных доз, требуется корректировка дозы в сторону уменьшения, то дозу следует вводить каждый второй день.
Корректировка дозы
Лечение побочных реакций
При возникновении серьезных и/или непереносимых побочных реакций необходимо снизить дозу и/или приостановить прием препарата (см. [Меры предосторожности]). Уменьшите дозу этого препарата примерно на 50%. Если требуется корректировка дозы в сторону уменьшения у пациентов, получающих наименьшую доступную спецификационную дозу, дозу следует вводить каждый второй день (см. таблицу 1).
Нарушенная функция почек
Клинические исследования данного продукта у пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Ожидается, что нарушение функции почек не повлияет на экспозицию препарата, и корректировка дозы эверолимуса не рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек (см. [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) начальная доза данного препарата должна быть снижена примерно на 50% (см. раздел [Дозировка] «Рекомендуемая дозировка»). У пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза может не нуждаться в корректировке, но последующее дозирование должно основываться на терапевтическом мониторинге препарата.
Концентрацию эверолимуса следует определять после начала лечения, после изменения дозы или примерно через 2 недели после изменения функции печени (см. раздел [Дозировка] «Рекомендуемая доза» и «Терапевтический мониторинг лекарственных средств»).
ингибиторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина (PgP)
Пациентам, использующим данный препарат, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, нефазодона, саквинавира, телитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира, вориконазола) (см. раздел [Меры предосторожности] «Лекарственное взаимодействие» и [Лекарственное взаимодействие] «Препараты, которые могут повысить уровень эверолимуса в крови»).
Для пациентов, которым требуются ингибиторы CYP3A4 и/или PgP промежуточного действия (например, амипренавир, фуросемивир, арипитант, эритромицин, флуконазол, верапамил, дилтиазем, циклоспорин).
Уменьшите дозу этого продукта примерно на 50%. Если требуется корректировка дозы в сторону уменьшения для пациентов, получающих наименьшую доступную спецификационную дозу, ее следует вводить каждый второй день (см. раздел [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ] «Рекомендуемая дозировка»).
Примерно через 1-2 недели после снижения дозы следует определить концентрацию эверолимуса в крови (см. раздел [Дозировка] «Рекомендуемая доза» и «Терапевтический мониторинг лекарственных средств»).
Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора промежуточного действия дозу следует вернуть на уровень дозы до начала приема ингибитора промежуточного действия CYP3A4 и/или PgP, и примерно через 2 недели повторно оценить вязкую концентрацию эверолимуса (см. раздел [Способ применения и дозы] «Рекомендуемые дозы» и «Терапевтический мониторинг лекарственных средств»).
Избегайте продуктов или пищевых добавок, известных как ингибирующие цитохром P450 и активность PgP (например, грейпфрут, грейпфрутовый сок). сильные индукторы CYP3A4
Избегайте одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала), если имеются альтернативные методы лечения (см. раздел [Меры предосторожности] «Лекарственное взаимодействие» и [Лекарственное взаимодействие] «Препараты, которые могут снизить уровень эверолимуса в крови»). Для пациентов, которым требуется мощный индуктор CYP3A4.
Пациентам с SEGA, которые также используют сильные индукторы CYP3A4 (например, противоэпилептические препараты карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, индуцирующие фермент), может потребоваться увеличение дозы этого продукта в начале терапии для достижения концентрации в лотке от 5 до 15 нг/мл. Удвойте суточную дозу этого продукта и оцените переносимость. Оценить концентрацию эверолимуса в крови примерно через 2 недели после удвоения дозы. При необходимости для поддержания концентрации в дозе на уровне корыта дозу следует увеличить на 1-4 мг.
Для пациентов с СЭГА или эпилепсией, не получающих сильного индукционного препарата на момент начала терапии эверолимусом, добавление сильного индукционного препарата может потребовать увеличения дозы данного препарата. Удвоение суточной дозы этого продукта и оценка переносимости. Оценить концентрацию эверолимуса в крови примерно через 2 недели после удвоения дозы. При необходимости, для поддержания концентрации в корыте, скорректируйте дозу, увеличив ее на 1-4 мг.
Одновременное добавление другого мощного индуктора CYP3A4 может не потребовать дополнительной корректировки дозы. Определите концентрацию эверолимуса в крови примерно через 2 недели после начала приема дополнительного индуктора. В случае необходимости для поддержания концентрации в корыте корректируйте дозу еще на 1-4 мг.
Если прекратить прием одного из нескольких мощных индукторов CYP3A4, то дополнительной коррекции дозы может не потребоваться, однако следует оценить всасывающиеся концентрации эверолимуса примерно через 2 недели после прекращения приема этого индуктора. Если все сильные индукторы отменены, следует рассмотреть период элюции не менее 3-5 дней до возвращения дозы данного продукта к дозе, предшествующей началу приема сильного индуктора CYP3A4 (что является разумным временем для устранения важных фермент-индуцирующих эффектов), и примерно через 2 недели следует оценить впадину концентрации эверолимуса (см. раздел [Дозировка] «Терапевтический мониторинг лекарственных средств», [Меры предосторожности] «Лекарственное взаимодействие» и [Лекарственное взаимодействие ]).
Избегайте продуктов или пищевых добавок, известных тем, что вызывают активность цитохрома Р450 (например, зверобой [Hypericum]).
Пропущенные дозы
Пропущенные дозы можно восполнить в течение 6 часов после обычного времени приема препарата. По истечении 6 часов дозу следует пропустить и принять препарат в обычное время на следующий день. Не удваивайте дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
[Неблагоприятные реакции].
Онкология — краткое описание характеристик безопасности
Информация о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР, т.е. подозрение исследователя на то, что они связаны с лечением) основана на объединенных данных о безопасности пациентов (N=2672), получавших данный препарат в ходе рандомизированных двойных слепых, плацебо- или активных лекарственных препаратов, контролируемых клинических исследований III и II фазы, связанных с утвержденными показаниями к применению в онкологии.
Из совокупных данных по безопасности наиболее распространенными нежелательными лекарственными реакциями (частота встречаемости ≥1/10 и в тех случаях, когда исследователь подозревал, что событие связано с лечением) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекция, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкуса, неинфекционная пневмония, периферические отеки, гипергликемия, слабость, зуд, потеря веса, повышение уровня холестерина, эпистаксис, кашель и головная боль. .
Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 класса (частота встречаемости ≥1/100 и <1/10 и если исследователь подозревает, что событие связано с проводимым лечением) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекция, неинфекционная пневмония, диарея, слабость, тромбоцитопения, нейтропения, диспноэ, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, гипертония, глутатион. повышение аминотрансферазы (АСТ), повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), инфекционная пневмония и сахарный диабет.
Резюме списка неблагоприятных лекарственных реакций, возникших в клинических испытаниях онкологических препаратов
В таблице 2 представлена разбивка частоты побочных лекарственных реакций, полученная в результате анализа безопасности объединенных данных.
Неблагоприятные лекарственные реакции перечислены по органной классификации системы MedDRA. В рамках классификации каждого системного органа неблагоприятные лекарственные реакции перечислены в порядке убывания частоты их возникновения. В каждой частотной группе неблагоприятные лекарственные реакции перечисляются в порядке убывания частоты их возникновения. Кроме того, соответствующая классификация частоты для каждой побочной реакции выглядит следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); изредка (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000). ).
Таблица 2: Неблагоприятные лекарственные реакции в онкологических испытаниях
Инфекции и заражения очень распространенные инфекцииа заболевания крови и лимфы очень распространенные анемия распространенная тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфоцитопения эпизодическая
Редкая цитопения цельной крови
Апластическая анемия Чистые эритроциты Нарушения иммунной системы иногда аллергия Нарушения обмена веществ и питания очень часто снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия часто гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание Психические расстройства часто бессонница Неврологические расстройства очень часто нарушения вкуса, головные боли иногда потеря вкуса Нарушения сердца иногда застойная сердечная недостаточность Сосудистые нарушения часто кровотечениеЬ Гипертония иногда тромбоз глубоких вен респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания очень распространены
Неинфекционная пневмония, эпистаксис, кашель
Периодическая одышка
Редко кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии
Острый респираторный дистресс-синдром Желудочно-кишечные расстройства очень часто Стоматит d, диарея, тошнота часто Рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, диспепсия, дисфагия Расстройства кожи и подкожных тканей очень часто Сыпь, зуд часто
Редко сухость кожи, заболевания ногтей, акне, эритема, синдром «рука-нога».
ангионевротический отек заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани общие артралгии заболевания почек и мочевыделительной системы общие протеинурия, почечная недостаточность эпизодическое учащенное мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность заболевания половых органов и молочных желез общие
Нерегулярные нерегулярные менструацииf
Аменорея системные заболевания и места введения нарушения очень часто усталость, слабость, периферические отеки часто лихорадка, воспаление слизистых иногда некардиогенная боль в груди, нарушение заживления ран нарушения при осмотре очень часто потеря веса часто повышение глутаматной трансаминазы, повышение глутатионтрансаминазы, повышение креатинина a включает все реакции в классификации системных органов «Инфекции и инфекционные заболевания», включая: общие: инфекционная пневмония, инфекции мочевыводящих путей; нет Частые: бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцессы и отдельные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, инфекция Candida и гепатит B); редкие: вирусный миокардит.
bВключает различные случаи кровотечения в разных местах, не указанные по отдельности.
cВключает распространенные: неинфекционная пневмония, интерстициальная болезнь легких, легочные инфильтраты; редкие: альвеолит, альвеолярное кровоизлияние и легочная токсичность.
dВключает очень распространенные: стоматит; распространенные: орофациальный стоматит, язвы во рту и на языке; нередкие: воспаление языка, боль в языке.
e сообщалось как синдром сенсорных нарушений при пальмоплантарной эритеме.
f
Частота встречаемости основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет в объединенных данных по безопасности. Клинически значимые лабораторные отклонения
Ниже перечислены новые или усугубленные клинически значимые лабораторные отклонения с частотой встречаемости ≥1/10 (очень распространенные, в порядке убывания частоты) в объединенной базе данных по безопасности двойного слепого исследования фазы III
Гематология: снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, снижение количества тромбоцитов и нейтропения (или в совокупности панцитопения).
Клиническая биохимия: повышенный уровень глюкозы натощак, повышенный уровень холестерина, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень АСТ, пониженный уровень фосфора в крови, повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень креатинина, пониженный уровень калия в крови и пониженный уровень альбумина.
Большинство наблюдаемых отклонений (≥1/100) являются легкими (класс 1) или умеренными (класс 2). Гематологические и биохимические отклонения класса 3 или 4 включают в себя
Гематология: лимфоцитопения, снижение гемоглобина (очень часто); нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения (все часто).
Клиническая биохимия: повышенный уровень глюкозы в крови (натощак) (очень часто); пониженный уровень фосфора в крови, пониженный уровень калия в крови, повышенный уровень АСТ, повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень креатинина, повышенный уровень общего холестерина, повышенный уровень триглицеридов, пониженный уровень альбумина (все часто).
Отсутствуют данные о безопасности китайских пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, получавших лечение данным препаратом.
Резюме профиля безопасности TSC
Информация о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) основана на объединенных данных трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы III (включая периоды лечения вслепую и открытые периоды лечения) и одного нерандомизированного, открытого, однорукого исследования фазы II у пациентов с ТСК, получавших данный препарат (N= 612, включая 409 пациентов в возрасте до 18 лет), как показано в таблице 3.
Таблица 3: Комбинированные данные по безопасности, полученные в ходе исследования TSC данного продукта
Название исследования CRAD001C2485aEXIST-1 (M2301)EXIST-2 (M2302)EXIST-3 (M2304)Показания TSC-SEGATSC-SEGATSC-Renal vascular smooth muscle lipoma TSC-EpilepsyОбщее количество пациентов, получавших эверолимус28111112b361cСредняя продолжительность воздействия ( месяцев) (диапазон) 67,8 (4,7 — 83,2) 47,1 (1,9 — 58,3) 46,9 (0,5 — 63,9) 20,8 (0,5 — 37,9) c Экспозиция (пациенто-лет) 146391391603a Открытое одноручное исследование без контрольной группы.
b Общее число пациентов, получавших эверолимус в течение двойного слепого и открытого расширенного периодов, включая пациентов, перешедших из группы плацебо на лечение эверолимусом.
c Общее число пациентов, получавших эверолимус в основной и продленной фазах, включая тех, кто перешел из группы плацебо в группу лечения эверолимусом. В объединенной базе данных по безопасности наиболее распространенными побочными реакциями (частота встречаемости ≥ 1/10) были (в порядке убывания) стоматит, назофарингит, лихорадка, диарея, инфекция верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, сыпь, аменорея, акне, нерегулярные менструации, инфекционная пневмония, синусит, инфекция мочевыводящих путей, фарингит, снижение аппетита, усталость и гиперхолестеринемия.
Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 класса (частота встречаемости ≥1/100 и <1/10) были инфекционная пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярные менструации, целлюлит и гипофосфатемия.
Резюме перечня побочных лекарственных реакций, имевших место в клинических исследованиях TSC
В таблице 4 представлена частота возникновения побочных лекарственных реакций на основе объединенных данных исследований ПКТ эверолимуса (включая двойные слепые и открытые исследования, а также исследования по расширению), охватывающих среднюю продолжительность воздействия 27,4 месяца (приблизительно 47 месяцев в исследованиях ПКТ с СЭГА и ПКТ с липомой гладкой мускулатуры сосудов почек и приблизительно 21 месяц в исследовании ПКТ с эпилепсией). Неблагоприятные лекарственные реакции перечислены по органной классификации системы MedDRA. Соответствующая классификация частоты для каждой побочной реакции была следующей: очень распространенная (≥1/10); распространенная (≥1/100 и <1/10); случайная (≥1/1 000 и <1/100); редкая (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редкая (<1/10 000); неизвестная (на основании имеющихся данных). невозможно оценить). В каждой частотной группе неблагоприятные лекарственные реакции были перечислены в порядке убывания частоты.
Таблица 4: Неблагоприятные лекарственные реакции в клинических исследованиях TSC
Инфекции и заражения очень распространенные назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекционная пневмония, синусит, инфекция мочевыводящих путей, фарингит распространенный средний отит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит периодический опоясывающий герпес, сепсис, вирусный бронхит нарушения крови и лимфатической системы распространенные анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения нарушения иммунной системы Общие аллергические нарушения обмена веществ и питания очень часто снижение аппетита, гиперхолестеринемия общая гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипогликемия
гипергликемия психические расстройства часто бессонница, агрессивное поведение, раздражительность неврологические расстройства очень часто головная боль иногда нарушения вкуса сосудистые расстройства часто гипертония, лимфатический отек респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства очень часто кашель часто эпистаксис, неинфекционная пневмония желудочно-кишечные расстройства очень часто стоматит, диарея, рвота часто запор, тошнота, боль в животе, вздутие живота, боль во рту, гастрит расстройства кожи и подкожной клетчатки очень часто
Общий
Периодические высыпания, акне
Сухая кожа, акнеиформный дерматит
Ангионевротический отек Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы часто протеинурия Нарушения со стороны половых органов и молочных желез очень часто
Общие Аменорея, нерегулярные менструациис
Обильные менструации, кисты яичников, вагинальные кровотечения Иногда задержка менструациис Системные заболевания и нарушения в месте введения Очень часто Лихорадка, усталость Аномальное обследование Обычное повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение лютеинизирующего гормона крови Иногда повышение фолликулостимулирующего гормона крови a Включает очень часто: стоматит, язвы во рту, афтозные язвы; часто: язвы языка, язвы губ, Иногда часто: воспаление десен, воспаление языка
b Включает очень часто: сыпь; часто: эритематозная сыпь; изредка: генерализованная сыпь, эритема, макулопапулезная сыпь, макулопапулезная сыпь.
c
Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет во время лечения в комбинированных данных по безопасности. Клинически значимые лабораторные отклонения
Частота следующих новых или ухудшающихся клинически значимых лабораторных отклонений была ≥ 1 из 10 в объединенной базе данных по безопасности испытания TSC (очень часто, в порядке убывания частоты)
Гематология: удлинение частичного тромбопластинового времени, нейтропения, снижение гемоглобина, лейкопения, снижение количества тромбоцитов и лимфоцитопения.
Клиническая биохимия: повышенный холестерин, повышенные триглицериды, повышенная АСТ, повышенная АЛТ, пониженный фосфор, повышенная щелочная фосфатаза и повышенная быстрая глюкоза.
Большинство лабораторных отклонений являются легкими (класс 1) или умеренными (класс 2). 3-4 класс гематологических и биохимических отклонений включает в себя
Гематология: нейтропения, удлинение частичного тромбопластинового времени, снижение гемоглобина (все часто), лимфопения, снижение количества тромбоцитов и лейкопения (изредка).
Клиническая биохимия: снижение фосфора в крови, повышение триглицеридов, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ (все часто), повышение холестерина и повышение глюкозы натощак (все эпизодически).
Отсутствуют данные о безопасности пациентов с тубулосклероз-ассоциированной субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой и почечной сосудистой гладкомышечной липомой, получавших лечение данным препаратом в Китае.
Описание отдельных побочных реакций
Серьезные случаи реактивации вируса гепатита В, вызванные эверолимусом, были выявлены в клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных отчетах, включая случаи смерти. Реактивация инфекции — ожидаемое событие во время иммуносупрессии (см. [Меры предосторожности]).
Эверолимус вызывал острую почечную недостаточность (включая случаи с летальным исходом) и протеинурию в клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных отчетах. Рекомендуется мониторинг функции почек (см. [Меры предосторожности]).
В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных отчетах было установлено, что эверолимус вызывает аменорею (включая вторичную аменорею).
В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных отчетах на фоне лечения эверолимусом сообщалось о пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii pneumonia), причем некоторые случаи имели летальный исход (см. [Меры предосторожности]).
В клинических исследованиях и в постмаркетинговых спонтанных отчетах сообщалось об ангионевротическом отеке у пациентов с сопутствующими ингибиторами АПФ или без них (см. [Меры предосторожности]).
В постмаркетинговом одноручном исследовании (N=92) у гормон-рецептор-положительных, HER 2-отрицательных женщин с распространенным постменопаузальным раком молочной железы, местный дексаметазон 0,5 мг/5 мл, пероральный раствор без спирта (полоскание рта 10 мл в течение 2 минут, затем сплевывание, повторять ежедневно). 4 раза в день в течение 8 недель) в качестве ополаскивателя для полости рта уменьшило частоту и тяжесть стоматита. Частота возникновения стоматита класса ≥2 через 8 недель (n=2/85 пациентов, поддающихся оценке) была ниже, чем исторические данные (n=132/482), о которых сообщалось в другом исследовании фазы 3 (BOLERO-2), проведенном в этой популяции пациентов. ), и не было зарегистрировано ни одного стоматита 3 или 4 степени. Общий профиль безопасности исследования соответствовал установленным данным по применению эверолимуса в онкологии и при показаниях к ТСК, за исключением того, что частота возникновения орального кандидоза была выше в данном исследовании (2,2%, n=2/92), чем в данных BOLERO-2 (0,2%, n=1/482).
Особые группы населения
Педиатрические пациенты (в возрасте до 18 лет)
Эверолимус рекомендуется для педиатрических пациентов с СЭГА, связанной с TSC, которые не требуют немедленного хирургического вмешательства. Безопасность и эффективность эверолимуса у педиатрических онкологических пациентов не установлена.
Следующие два клинических испытания продемонстрировали безопасность этого препарата у педиатрических пациентов с TSC-связанным SEGA.
Общий тип, частота и тяжесть побочных лекарственных реакций были схожи во всех возрастных группах, за исключением инфекций, которые были более частыми и тяжелыми у пациентов младше 6 лет. В общей сложности у 46 (34%) из 137 пациентов младше 6 лет развились инфекции 3 или 4 степени, по сравнению с 49/272 (18%) у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет и 49/272 (18%) у пациентов 18 лет и старше. и выше составило 24/203 (12%). Сообщалось о двух случаях смерти из-за инфекции у 409 пациентов в возрасте до 18 лет, получавших эверолимус.
Результаты клинических исследований не показали влияния эверолимуса на рост и пубертатное развитие.
Тенденция к снижению стандартизированной дозы (на мг/м2) Cmin наблюдалась у более молодых пациентов с SEGA, связанной с TSC. Медиана Cmin, нормированная на мг/м2, была ниже в более молодой группе пациентов, что говорит о том, что клиренс эверолимуса (нормированный на площадь поверхности тела) был выше у более молодых пациентов.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
В объединенной базе данных по безопасности в онкологии 37% пациентов, получавших эверолимус, были в возрасте ≥65 лет.
Доля онкологических пациентов, у которых возникли побочные реакции, приведшие к прекращению лечения данным препаратом, была выше в группе пациентов в возрасте ≥65 лет (20% против 13%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥1/100), приведшими к прекращению лечения данным препаратом, были неинфекционная пневмония (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.
Противопоказания]
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к действующему веществу, другим производным рапамицина или любым вспомогательным веществам, входящим в состав данного препарата. Проявления реакций гиперчувствительности, которые наблюдались у пациентов, использующих эверолимус и другие производные рапамицина, включают, но не ограничиваются: гиперчувствительность, одышку, гиперемию, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее).
[Внимание].
Неинфекционная пневмония
Неинфекционная пневмония является классным эффектом производных рапамицина (включая данный препарат). В клинических исследованиях неинфекционная пневмония была зарегистрирована у 19% пациентов, получавших данный препарат. Частота возникновения неинфекционной пневмонии составила 4,0% и 0,2% для реакций общей критерии лекарственной токсичности (CTC) класса 3 и 4, соответственно (см. [Неблагоприятные реакции]). Отмечен один случай смерти.
Диагноз неинфекционной пневмонии следует рассматривать у пациентов с неспецифическими респираторными признаками и симптомами (например, гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка) и при проведении соответствующих исследований для исключения инфекции, опухолей и других причин. Посоветуйте пациентам незамедлительно сообщать о любых новых или ухудшающихся респираторных симптомах. При дифференциальной диагностике неинфекционной пневмонии следует исключить оппортунистические инфекции, такие как Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP).
Если рентгенологические изменения свидетельствуют о неинфекционной пневмонии, но у пациента минимальные (или отсутствуют) симптомы, лечение данным препаратом может быть продолжено без корректировки дозы. Визуализация, по-видимому, переоценивает частоту клинической пневмонии.
При умеренной симптоматике следует прервать лечение до улучшения симптомов. Можно рассмотреть возможность применения кортикостероидов. Лечение может быть возобновлено примерно с половины ранее применявшейся дозы (см. [Дозировка]).
В случае неинфекционной пневмонии 4 степени прекратите лечение. Кортикостероиды можно принимать до тех пор, пока клинические признаки не пройдут. При неинфекционной пневмонии 3 степени прекратите лечение до ремиссии до степени ≤ 1. В зависимости от клинического состояния конкретного пациента лечение может быть возобновлено примерно с половины ранее применявшейся дозы (см. [ДОЗА]). При повторном возникновении события класса 3 следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Профилактика Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) может быть рассмотрена у пациентов, нуждающихся в кортикостероидах для лечения неинфекционной пневмонии.
Сообщалось о пневмонии даже при сниженных дозах.
Инфекции
Данный препарат является иммуносупрессивным, поэтому пациенты подвержены бактериальным, грибковым, вирусным или протозойным инфекциям, в том числе вызванным оппортунистическими патогенами (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Сообщалось о местных и системных инфекциях (включая пневмонию, микобактериальные инфекции), других бактериальных инфекциях и инвазивных грибковых инфекциях (например, аспергиллез или кандидоз, или пневмония Pneumocystis jirovecii), вирусных инфекциях (включая реактивацию вируса гепатита В) у пациентов, получавших лечение данным препаратом. В редких случаях они бывают тяжелыми (например, приводят к сепсису [включая септический шок], дыхательной недостаточности или печеночной недостаточности) и иногда смертельными у взрослых и педиатрических пациентов (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Врачи и пациенты должны знать, что лечение этим препаратом повышает риск инфекции. Перед началом лечения данным препаратом следует тщательно пролечить уже существующие инвазивные грибковые инфекции. Будьте внимательны к признакам и симптомам инфекции во время приема этого продукта; если инфекция диагностирована, незамедлительно начните соответствующее лечение и рассмотрите возможность прерывания или прекращения лечения этим продуктом. Если диагностирована инвазивная системная грибковая инфекция, немедленно прекратите лечение данным препаратом и назначьте соответствующую противогрибковую терапию.
Сообщалось о случаях пневмонии Pneumocystis jellies pneumonia у пациентов, получавших эверолимус, в некоторых случаях с летальным исходом. Пневмоцистная желеобразная пневмония может быть связана с одновременным применением кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств. Если пациенту требуется одновременное применение кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств, следует рассмотреть вопрос о профилактике пневмонии Pneumocystis jirovecii.
Ангионевротический отек, возникающий при одновременном лечении ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
У пациентов, принимающих сопутствующие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, с нарушением или без нарушения дыхания).
Стоматит
Стоматит включает язвы во рту и оральный мукозит. В клинических исследованиях частота случаев заболевания составила от 44% до 86%. Стоматит 3 или 4 степени отмечался у 4% — 9% пациентов (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Большинство стоматитов возникло в течение первых 8 недель лечения. При возникновении стоматита рекомендуется местное лечение, но полоскания рта, содержащие спирт, перекись, йод или тимьян, могут усугубить состояние и их следует избегать (см. [Дозировка]). Противогрибковые препараты не следует применять, если не диагностирована грибковая инфекция (см. [Взаимодействие с другими лекарственными средствами]).
В однорукавном исследовании, включавшем 92 пациентки с постменопаузальным раком молочной железы, в течение первых 8 недель лечения эверолимусом в комбинации с экземестаном в качестве средства для полоскания рта использовался пероральный раствор кортикостероидов, не содержащий спирта. В этом исследовании наблюдалось клинически значимое снижение частоты возникновения и тяжести стоматита (см. [Неблагоприятные реакции]).
События, связанные с почечной недостаточностью
Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из которых могут привести к смерти, наблюдались у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов с другими факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек (см. раздел «Лабораторные тесты и мониторинг»).
Лабораторные исследования и мониторинг
Функция почек
Сообщалось о повышении уровня креатинина крови и протеинурии у пациентов, получавших лечение данным препаратом (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Мониторинг функции почек, включая азот мочевины крови (BUN), белок мочи и креатинин крови, рекомендуется перед началом лечения данным препаратом и должен регулярно пересматриваться.
Глюкоза в крови
Сообщалось о гипергликемии у пациентов, получавших лечение данным препаратом (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Рекомендуется проверить уровень глюкозы в крови перед началом лечения данным препаратом и периодически после окончания лечения. Рекомендуется проводить более частые проверки, если этот продукт используется в сочетании с другими препаратами, которые могут вызвать гипергликемию. Если возможно, идеальный контроль уровня глюкозы в крови должен быть достигнут до того, как пациент начнет лечение данным препаратом.
Липиды крови
Сообщалось о дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию) у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Рекомендуется проверить уровень холестерина и триглицеридов в крови до начала лечения данным препаратом и периодически после этого, а также рекомендуется проводить соответствующую медикаментозную терапию.
Гематологические параметры
Сообщалось о повышении гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитопении у пациентов, получавших лечение данным препаратом (см. [Неблагоприятные реакции]). Перед началом лечения данным препаратом рекомендуется проверить полный анализ крови и периодически пересматривать его.
Лекарственное взаимодействие
Сильные ингибиторы CYP3A4 могут значительно увеличить воздействие эверолимуса, поэтому следует избегать их совместного применения (см. раздел [Дозировка] и [Лекарственное взаимодействие]).
Рекомендуется снизить дозу при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 и/или PgP промежуточного действия (см. [ДОЗА] и [ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЛЕКАРСТВАМИ]).
При использовании в комбинации с мощными индукторами CYP3A4 рекомендуется увеличить дозу препарата (см. [Дозировка] и [Лекарственное взаимодействие]).
Печеночная недостаточность
Воздействие эверолимуса увеличивается у пациентов с нарушением функции печени (см. [Фармакокинетика]).
У пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой и распространенной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) и липомой гладкой мускулатуры почечных сосудов, связанной с туберозным склерозом, доза может быть снижена, если ожидаемая польза перевешивает риск. Для пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]).
Для пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой с легкой или умеренной печеночной недостаточностью доза данного препарата должна быть скорректирована на основании терапевтического мониторинга лекарственных средств. Для пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой с тяжелой печеночной недостаточностью начальная доза должна быть снижена примерно на 50%, а последующие дозы должны быть скорректированы на основании терапевтического лекарственного мониторинга (см. раздел [Дозировка], «Терапевтический лекарственный мониторинг» и «Корректировка дозы»).
Вакцинация
Избегайте живых вакцин во время лечения этим препаратом и избегайте тесного контакта с людьми, получившими живые вакцины. Примеры живых вакцин: интраназальный грипп, корь, паротит, краснуха, оральный полиомиелит, БЦЖ, желтая лихорадка, ветряная оспа и вакцина против брюшного тифа TY21a.
Для педиатрических пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой, не требующих немедленного лечения, рекомендуемая последовательность живых детских вакцин должна быть завершена в соответствии с соответствующими рекомендациями по плановой иммунизации до начала лечения. При необходимости можно использовать программу быстрой вакцинации.
Эмбрио-фетальная токсичность
См. раздел [Применение у беременных и кормящих женщин].
Влияет на заживление ран
Вмешательство в заживление ран является классным эффектом производных рапамицина, включая эверолимус, который задерживает заживление ран и повышает риск связанных с ранами осложнений, таких как дегисценция раны, раневая инфекция, инцизионная грыжа, лимфатические кисты и гематомы. Эти осложнения, связанные с раной, могут потребовать хирургического вмешательства. Этот препарат следует с осторожностью использовать в периоперационный период.
Для беременных и кормящих женщин].
Применение при беременности
Нет достаточной информации о применении данного препарата для лечения беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность эверолимуса, включая эмбриотоксичность и токсичность для плода. Данный препарат не следует применять у беременных женщин, если только потенциальная польза от лечения эверолимусом не перевешивает потенциальный риск для плода.
Данные о животных
У самок крыс, получавших эверолимус в дозах ≥0,1 мг/кг при пероральном введении (AUC0-24h приблизительно 4% от пациентов, получавших 10 мг/день), наблюдалась повышенная частота предродовых потерь. Эверолимус может пересекать плацентарный барьер и быть токсичным для плода. У крыс эверолимус вызывал эмбрио-фетальную токсичность при уровнях системного воздействия ниже терапевтических, о чем свидетельствовали смертность и снижение веса плода. При дозах 0,3 и 0,9 мг/кг увеличивалась частота скелетных изменений и пороков развития (например, расщепленная грудина). У кроликов эмбриотоксичность проявлялась в виде повышенной поздней абсорбции при дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2 , что эквивалентно 1,6-кратной дозе для пациента 10 мг/день или средней дозе, основанной на площади поверхности тела), вводимой перорально. У самцов крыс отсутствуют доказательства негативного воздействия на плод, связанного с лечением эверолимусом. (См. [Фармакология и токсикология]).
Данные о человеке
Сообщалось о применении эверолимуса во время беременности, частично в результате воздействия через мать и частично через отца (т.е. беременность у женщины-супруги пациента-мужчины, получавшего эверолимус). О врожденных аномалиях не сообщалось. В некоторых случаях беременность протекала нормально, и рождались здоровые, нормальные дети.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эверолимус в человеческое молоко. О применении эверолимуса в период лактации у людей не сообщалось. Однако в исследованиях на животных было обнаружено, что эверолимус и его метаболиты выделяются в молоко кормящих крыс в концентрациях, в 3,5 раза превышающих концентрацию в материнской сыворотке.
Женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Фертильность
Контрацепция
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о том, что были проведены исследования на животных, показавшие, что эверолимус вреден для плода в утробе матери. Сексуально активные женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию (т.е. менее 1% годовой частоты неудач при правильном применении) во время лечения эверолимусом и в течение 8 недель после окончания лечения. Пациенты мужского пола, применяющие эверолимус, не должны пытаться завести детей (см. [Фармакологическая токсикология]).
Фертильность
Данные о животных
В исследованиях по воспроизводству животных было установлено, что на фертильность самок он не влияет. Однако наблюдалась преимплантационная гибель эмбрионов. У самцов крыс морфология яичек была нарушена при дозах ≥ 0,5 мг/кг; подвижность сперматозоидов, количество головок сперматозоидов и уровень тестостерона в плазме снижались при дозах 5 мг/кг, все в пределах терапевтического диапазона воздействия (52 нг-ч/мл и 414 нг-ч/мл, соответственно, по сравнению с 560 нг-ч/мл у людей при дозе 10 мг/день). в результате чего снижается фертильность мужчин. Имеются доказательства обратимости. (См. [Фармакологическая токсикология]).
Данные о человеке
Эверолимус может оказывать влияние на фертильность как у женщин, так и у мужчин (см. [Фармакология и токсикология]).
Нерегулярные менструации, вторичная аменорея и связанный с ними дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) наблюдались у пациенток, получавших эверолимус. Повышение уровня ФСГ и ЛГ в крови, снижение уровня тестостерона в крови и азооспермия наблюдались у пациентов мужского пола, получавших эверолимус.
[Педиатрическая дозировка].
В отношении распространенной почечно-клеточной карциномы и распространенных нейроэндокринных опухолей нет данных о применении данного препарата в педиатрии.
Рекомендуется для педиатрических пациентов в возрасте ≥1 года с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой, связанной с туберозным склерозом, которая требует терапевтического вмешательства, но не может быть удалена радикальной операцией. Его необходимо использовать под наблюдением опытного специалиста.
Эффективность данного препарата в лечении педиатрических пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой, ассоциированной с туберозным склерозом, была продемонстрирована стойкой объективной ремиссией (по уменьшению объема опухоли в субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитоме), наблюдавшейся в двух клинических исследованиях (см. [Клинические исследования]). Не доказано, можно ли у педиатрических пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой добиться улучшения симптомов, связанных с заболеванием, и продлить общую выживаемость. Долгосрочное воздействие этого продукта на рост и пубертатное развитие неизвестно.
Исследование 1 представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с участием педиатрических и взрослых пациентов, в котором сравнивался данный препарат (n=78) с плацебо (n=39). Средний возраст пациентов составил 9,5 лет (диапазон от 0,8 до 26 лет). На момент рандомизации 20 пациентам было <3 года, 54 пациентам было от 3 до <12 лет, 27 пациентам было от 12 до <18 лет и 16 пациентам было ≥18 лет. Общий характер, тип и частота других побочных реакций на лекарственные средства были сходными во всех возрастных группах, за исключением возрастной группы <3 года, где частота серьезного побочного явления, инфекции, была выше. В возрастной группе <3 года у 6 из 13 (46%) пациентов, получавших данный препарат, произошло как минимум одно серьезное нежелательное явление, связанное с инфекцией, по сравнению с 2 из 7 (29%) пациентов, получавших плацебо. Прекращение лечения данным препаратом по причине инфекции не наблюдалось ни в одной возрастной группе (см. [Нежелательные реакции]). Анализ подгрупп показал уменьшение размеров субвентрикулярных каналикулярных гигантоклеточных астроцитом во всех возрастных подгруппах детей, получавших лечение данным препаратом.
Исследование 2 было открытым, одноручным, одноцентровым исследованием с участием пациентов в возрасте ≥3 лет (N=28); средний возраст пациентов составил 11 лет (диапазон от 3 до 34 лет). В общей сложности 16 пациентов были в возрасте от 3 до <12 лет, 6 пациентов в возрасте от 12 до <18 лет и 6 пациентов в возрасте ≥18 лет. Частота побочных реакций в целом была сходной между возрастными группами (см. [Побочные реакции]). Анализ подгрупп показал уменьшение объема субвентрикулярных канальцевых гигантоклеточных астроцитом во всех возрастных подгруппах детей, получавших лечение данным препаратом.
Клиренс эверолимуса, нормированный на площадь поверхности тела, у педиатрических пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой был выше, чем у взрослых пациентов (см. [Фармакокинетика]). Как взрослым, так и педиатрическим пациентам с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой требуется рекомендуемая начальная доза и последующий терапевтический лекарственный мониторинг для достижения и поддержания конечной концентрации 5-15 нг/мл (см. [Дозировка и применение] «Рекомендуемая доза» и «Терапевтический лекарственный мониторинг»).
[Гериатрическое применение].
В двух рандомизированных исследованиях (распространенная почечно-клеточная карцинома и распространенная нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы) не было выявлено общей разницы в эффективности между пожилыми и относительно молодыми пациентами. В рандомизированном исследовании при распространенной почечно-клеточной карциноме 41% пациентов, получавших данный препарат, были в возрасте ≥65 лет, из них 7% — в возрасте ≥75 лет. В рандомизированном исследовании распространенных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы 30% пациентов, получавших данный препарат, были в возрасте ≥65 лет, а 7% из них — в возрасте ≥75 лет.
В других клинических исследованиях не было выявлено различий в эффективности между пожилыми и относительно молодыми пациентами, однако нельзя исключить более высокую чувствительность у некоторых пожилых людей (см. [Фармакокинетика]).
Корректировка дозы для пожилых пациентов не требуется, но рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов и соответствующая корректировка дозы (см. [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и субстратом и промежуточным ингибитором эффлюксного насоса PgP многих лекарств. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Препараты, которые могут повышать уровень эверолимуса в крови
Ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы PgP
У здоровых людей воздействие эверолимуса значительно увеличивалось при сочетании данного препарата со следующими лекарствами по сравнению с использованием только этого препарата.
Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4 и ингибитор PgP) с увеличением Cmax и AUC в 3,9 раза и 15,0 раз, соответственно.
Эритромицин (промежуточный ингибитор CYP3A4 и ингибитор PgP) с увеличением Cmax и AUC в 2,0 раза и 4,4 раза, соответственно.
Верапамил (промежуточный ингибитор CYP3A4 и ингибитор PgP), увеличение Cmax и AUC в 2,3 раза и 3,5 раза соответственно.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4 и ингибитор PgP), Cmax и AUC увеличились в 1,8 раза и 2,7 раза соответственно).
Его не следует сочетать с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Данный препарат следует применять с осторожностью в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и/или PgP промежуточного действия. Если лечение невозможно, дозу препарата следует уменьшить (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови
Индукторы CYP3A4
У здоровых людей AUC и Cmax эверолимуса снижались на 63% и 58%, соответственно, при сочетании с рифампицином (мощным индуктором CYP3A4) по сравнению с одним эверолимусом. При совместном применении данного препарата с мощными индукторами CYP3A4 или PgP следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата, если лечение невозможно. Зверобой непреднамеренно снижает воздействие эверолимуса, поэтому его следует избегать (см. [ДОЗАГРУЗКА]).
Препараты, уровень которых в крови может быть изменен эверолимусом
Исследования на здоровых людях показали отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между данным препаратом и ингибиторами редуктазы карбоксиметилглутарата моноацил коэнзима А (HMG-CoA) аторвастатином (субстрат CYP3A4) и правастатином (не субстрат CYP3A4), а в популяционных фармакокинетических анализах не было выявлено влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс данного препарата. Исследование проводилось на здоровых людях.
Результаты исследований на здоровых людях показали, что одновременное пероральное применение мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) и эверолимуса привело к увеличению Cmax мидазолама на 25% и AUC0-inf мидазолама на 30%.
Эверолимус повышал преддозовую концентрацию метаболитов противоэпилептических препаратов (ПЭП) карбамазепина, клобазама и клобазама, N-десметилклобазама, примерно на 10%. Такие повышенные концентрации АЭП перед приемом дозы вряд ли будут клинически значимыми, однако может потребоваться корректировка дозы для АЭП с узким терапевтическим индексом (например, карбамазепина). Эверолимус не влияет на преддозовые концентрации АЭП, которые являются субстратами CYP3A4 (клобазам, валиум, фелбамат и зонисамид). Эверолимус также не влияет на преддозовые концентрации других АЭП, включая вальпроевую кислоту, топирамат, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин и паромидон.
Совместное применение эверолимуса и эксеместана увеличивало Cmin и C2h эксеместана на 45% и 71% соответственно. Тем не менее, не было замечено разницы в соответствующих стабильных (на 4 неделе) уровнях эстрадиола между двумя группами. У гормон-рецептор-положительных пациенток с распространенным раком молочной железы, получавших комбинацию этих двух препаратов, не наблюдалось повышенного уровня нежелательных явлений, связанных с эксеместаном. Повышенный уровень экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.
Когда эверолимус сочетался с октреотидом длительного действия, Cmin октреотида увеличивался примерно на 50%. Это увеличение не оказало клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями.
[Передозировка наркотиков].
В исследованиях на животных эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. Летальности или серьезной токсичности не наблюдалось у мышей и крыс при однократном пероральном приеме в дозе 2000 мг/кг (ограниченные испытания).
Имеется очень ограниченный опыт передозировки лекарств у людей. Разовые дозы до 70 мг переносятся остро. Профиль острой токсичности, наблюдаемый при уровне дозы 70 мг, соответствовал профилю, наблюдаемому при уровне дозы 10 мг.
Во всех случаях передозировки следует применять системную поддерживающую терапию.
[Клинические исследования].
Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома
Результаты зарубежных клинических исследований
Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее препарат 10 мг один раз в день плюс лучший поддерживающий уход с плацебо плюс лучший поддерживающий уход у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, ранее получавших сунитиниб, сорафениб или последовательно оба препарата и имеющих прогрессирование заболевания. Также допускалось предшествующее лечение бевацизумабом, интерлейкином 2 или альфа-интерфероном. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от прогностической оценки и предшествующей противоопухолевой терапии.
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась путем слепого радиологического аудита в независимом центре в соответствии с Критериями оценки эффективности при солидных опухолях (RECIST, версия 1.0). После радиологического подтверждения прогрессирования заболевания исследователи могли провести разблокировку пациентов: пациенты, рандомизированные на плацебо, были открыты для лечения этим препаратом 10 мг один раз в день.
В общей сложности 416 пациентов были рандомизированы на данный препарат (n=277) или плацебо (n=139) в соотношении 2:1. Демографические показатели были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения (средний возраст 61 год; 77% мужчин; 88% кавказцев; 74% ранее использовали сунитиниб или сорафениб и 26% последовательно использовали оба препарата).
PFS была лучше в группе, использующей этот продукт, чем в группе плацебо (см. таблицу 5 и рисунок 1). Эффект лечения был сходным при разных прогностических баллах и стратификации по предшествующему применению сорафениба и/или сунитиниба. Итоговая общая выживаемость (ОВ) составила 0,90 (95% ДИ: 0,71 — 1,14), при этом статистически значимой разницы между двумя группами лечения не наблюдалось. Это было связано с тем, что 79,9% (111/139) пациентов были переведены из группы плацебо в группу открытого Бенадрила в связи с прогрессированием заболевания согласно схеме лечения, что могло повлиять на оценку пользы OS.
Таблица 5: Результаты эффективности по результатам радиологических оценок независимых центров
Таблетки эверолимуса
N=277 Плацебо
N=139 Соотношение рисков
(95% CI) p-valuea Медиана выживаемости без прогрессирования 4,9 месяца 1,9 месяца 0,33<0,0001 (95% CI) (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) Частота объективной ремиссии 2% 0% n/abn/aba Стратификация по прогностическим баллам с использованием лог-анекдотического теста.
b Не применимо
Рисунок 1: Кривые безпрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера
Результаты клинических исследований в Китае
В многоцентровое, открытое, неконтролируемое клиническое исследование, проведенное в Китае, были включены 64 пациента с метастатической почечно-клеточной карциномой, прогрессировавшей после предыдущего лечения (сунитиниб, сорафениб или оба препарата) ингибитором тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-TKI), средний возраст которых составил 51,5 года (диапазон от 19 до 75 лет). Пациенты, которые ранее использовали бевацизумаб и альфа-интерферон, могли быть включены в данное исследование. Общие показатели ремиссии и контроля заболевания составили 4,7% и 65,6% соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,93 месяца, а общая выживаемость через 12 месяцев — 55,6%.
Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли
Местнораспространенные или метастатические нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, сравнивающее данный препарат в сочетании с лучшим поддерживающим лечением (BSC) с плацебо у пациентов с местнораспространенными или метастатическими прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, у которых заболевание прогрессировало в течение предыдущих 12 месяцев. Пациенты были стратифицированы по предшествующей цитотоксической химиотерапии (да/нет) и статусу выносливости по ВОЗ (0 против 1 и 2). Аналоги ингибиторов роста были разрешены как часть наилучшей поддерживающей терапии. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (PFS), оцененная по Критериям оценки эффективности при солидных опухолях (RECIST, версия 1.0). Исследователи могут снять ослепление с испытуемых после того, как прогрессирование заболевания будет подтверждено радиологически; испытуемые, рандомизированные в группу плацебо, в дальнейшем могут принимать препарат. Другие конечные точки включали безопасность, объективную эффективность (ORR (полная ремиссия (CR) или частичная ремиссия (PR)), продолжительность эффективности и общую выживаемость.
Пациенты были рандомизированы 1:1 на эверолимус 10 мг/день (n=207) или плацебо (n=203). Демографические характеристики были хорошо сбалансированы (средний возраст 58 лет, 55% мужчин, 79% кавказцев). 73% (148/203) пациентов перешли из группы плацебо в открытую группу лечения данным препаратом.
Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение PFS (медиана 11,0 месяцев против 4,6 месяцев) и снижение риска на 65% (HR 0,35; 95% CI: 0,27 — 0,45; p<0,001) в отношении PFS, оцененного исследователем (см. таблицу 6 и рисунок 2). Улучшение PFS наблюдалось во всех подгруппах пациентов, независимо от предшествующего применения аналогов ингибиторов роста. См. таблицу 6, где представлены результаты исследования по рентгенологической оценке PFS, результаты независимого центра по рентгенологической оценке PFS и результаты по рентгенологической оценке PFS по решению суда.
Таблица 6: Результаты выживаемости без прогрессирования
Таблетки эверолимуса
N=207 Плацебо
N=203 Соотношение рисков
(95% ДИ) p-значение Медиана выживаемости без прогрессирования
(месяцев) (95% ДИ) Радиологическая оценка исследователя 11,0
(8.4-13.9) 4.6
(3.1-5.4) 0.35
(0,27-0,45)<0,001 Независимая рентгенологическая оценка в центре13,7
(11.2-18.8) 5.7
(5.4-8.3) 0.38
(0,28-0,51)<0,001 Принятая рентгенологическая оценка11,4
(10.8-14.8) 5.4
(4.3-5.6) 0.34
(0,26-0,44)<0,001a Включая решение о различиях в оценке между показаниями рентгенологического исследования и показаниями центрального рентгенологического исследования
Рисунок 2: Определенная исследователями кривая Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования
Выявленный исследователями уровень ремиссии в группе эверолимуса был низким (4,8%), а полной ремиссии не было. Результаты общей выживаемости не были завершены, и статистически значимых различий в OS, связанных с лечением, не было (HR=1,05 (95% ДИ: 0,71-1,55)).
Местнораспространенные или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или легочного происхождения
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, сравнивающее группы эверолимус плюс лучший поддерживающий уход (BSC) и плацебо плюс лучший поддерживающий уход, было проведено среди пациентов с неоперабельными желудочно-кишечными (за исключением поджелудочной железы) или легочными, местнораспространенными или метастатическими, хорошо дифференцированными нефункциональными нейроэндокринными опухолями (NETs). Пациенты должны были иметь хорошие гистологические результаты дифференцировки (низкой или промежуточной), отсутствие симптомов карциноида в прошлом или в настоящее время и признаков прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев до рандомизации. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения эверолимуса 10 мг/день или плацебо и были стратифицированы в зависимости от наличия или отсутствия предыдущих аналогов ингибитора роста (SSA), происхождения опухоли и оценки физического статуса по ВОЗ. Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с критериями RECIST, независимо оцененная радиологически, а другими дополнительными показателями эффективности были общая выживаемость и общая частота ремиссии.
В общей сложности 302 пациента были рандомизированы, 205 — в группу эверолимуса и 97 — в группу плацебо. Средний возраст составил 63 года (диапазон от 22 до 86 лет); 47% были мужчинами; 76% были белыми; 74% имели оценку статуса тела (PS) по ВОЗ 0 и 26% имели PS 1. Наиболее распространенными первичными локализациями опухоли были легкое (30%), подвздошная кишка (24%) и прямая кишка (13%).
Исследование продемонстрировало: статистически значимое улучшение PFS на основе независимой радиологической оценки (см. таблицу 7 и рисунок 3). В запланированном среднесрочном анализе статистически значимой разницы в общей выживаемости не было.
Таблица 7: Результаты эффективности
Анализ эверолимус плацебо N = 205N = 97 Выживаемость без прогрессирования Количество событий 113 (55%) 65 (67%) Прогрессирование заболевания 104 (51%) 60 (62%) Смерть 9 (4%) 5 (5%) Медиана PFS (месяцев) (95% ДИ ) 11,0 (9,2, 13,3) 3,9 (3,6, 7,4) Отношение рисков (95% ДИ) 10,48 (0,35, 0,67) p-value2<0,001 Общая частота ремиссии 2% 1%1 Коэффициенты риска получены с помощью стратифицированной модели пропорционального риска Кокса.
2 P-значения получены с помощью стратифицированных лог-ранговых тестов.
Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования
Субвентрикулярная гигантоклеточная астроцитома, ассоциированная с туберозным склерозом
Исследование 1 представляло собой рандомизированное (2:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование данного препарата у 117 педиатрических и взрослых пациентов с туберозным склерозом-ассоциированной субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой. Пациенты, включенные в исследование, должны были иметь по крайней мере одно поражение субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы ≥1,0 см в наибольшем диаметре (с помощью МРТ, на основании местной радиологической оценки) и соответствовать одному или нескольким из следующих критериев: серийные радиологические доказательства роста субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы, наличие нового поражения субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы ≥1,0 см в наибольшем диаметре, или наличие новых или ухудшения гидроцефалии. Пациенты, рандомизированные в группу лечения, получали данный препарат в начальной дозе 4,5 мг/м2 в день, после чего доза корректировалась по мере необходимости для достижения и поддержания концентрации эверолимуса в крови на уровне 5-15 нг/мл, в зависимости от переносимости пациентом. Лечение данным препаратом/соответствующим плацебо продолжалось до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. МРТ-сканирование проводилось на исходном уровне и на 12, 24 и 48 неделях для оценки прогрессирования заболевания, а затем ежегодно.
Первичной конечной точкой эффективности является частота ремиссии субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы, основанная на независимой центральной радиологической оценке. Ремиссия субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы определялась как уменьшение общего объема на ≥50% по сравнению с исходным уровнем, отсутствие определенного ухудшения нецелевых поражений субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы, новых поражений размером ≥1,0 см, новой или ухудшающейся гидроцефалии. Анализ частоты ремиссий при субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитоме был ограничен периодом слепого лечения, который закончился через 6 месяцев после завершения рандомизации последнего пациента. Анализ частоты ремиссий при субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитоме был стратифицирован в зависимости от того, использовались ли при рандомизации фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (EIAED) (да/нет).
Из 117 пациентов, включенных в программу, 78 получали этот препарат, а 39 — плацебо. Средний возраст пациентов составил 9,5 лет (диапазон от 0,8 до 26 лет; 69% было от 3 до <18 лет и 17% было <3 года на момент поступления), 57% были мужчинами и 93% были европеоидами. В исходном состоянии 18% пациентов получали EIAED. 98% пациентов имели по крайней мере одно поражение субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы ≥1,0 см в наибольшем диаметре, 79% имели двустороннее поражение субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой, 43% имели ≥2 поражения субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы-мишени, 26% имели поражения, распространяющиеся на субвентрикулярный слой, согласно центральной рентгенологической оценке в исходном состоянии. У 9% были признаки роста поражения за пределы субвентрикулярной ткани, прилегающей к желудочкам, а у 7% были рентгенологические признаки гидроцефалии. В исходном состоянии средний общий объем всех субвентрикулярных гигантоклеточных астроцитом-мишеней составлял 1,63 см3 (диапазон 0,18-25,15 см3) и 1,30 см3 (диапазон 0,32-9,75 см3) в группах препарата и плацебо, соответственно. 8 (7%) пациентов перенесли операцию по поводу субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы. Медиана периода наблюдения составила 8,4 месяца (диапазон от 4,6 до 17,2 месяцев).
Частота ремиссии при субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитоме была выше и статистически значима у пациентов, получавших лечение этим препаратом. В группе препарата 27 (35%) пациентов достигли ремиссии субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы, тогда как в группе плацебо ремиссии не наблюдалось. Результаты представлены в таблице 8. На момент окончательного анализа все ремиссии субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы продолжались, а средняя продолжительность ремиссии составила 5,3 месяца (диапазон от 2,1 до 8,4 месяца). В ходе исследования 1 ни одному из пациентов в обеих группах лечения не потребовалось хирургическое вмешательство.
Таблица 8: Ремиссия субвентрикулярной каналикулярной гигантоклеточной астроцитомы
Этот продукт
N=78 Плацебо
N=39p значение Окончательный анализ Частота ремиссии субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы a- (%) 350<0.000195% ДИ 24, 460, 9 a на основании независимой центральной радиологической оценки.
Прогрессирование субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы было выявлено у 6 из 39 (15,4%) пациентов, рандомизированных на плацебо, в течение среднего периода наблюдения 8,4 месяца, в то время как у 78 пациентов, рандомизированных на данный препарат, прогрессирования субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы не произошло.
Исследование 2 представляло собой открытое одноручное исследование, оценивающее безопасность и эффективность данного препарата при лечении пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой, ассоциированной с туберозным склерозом. Участники испытания должны были иметь ряд радиологических доказательств роста субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы. Радиологический обзор независимым центром для оценки изменений объема субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы в конце 6-месячного основного этапа лечения. В общей сложности 28 пациентов прошли лечение этим препаратом: средний возраст составил 11 лет (диапазон от 3 до 34 лет), 61% были мужчинами и 86% — выходцами с Кавказа. У 4 пациентов были хирургически резецированные поражения, которые впоследствии регрессировали до лечения этим препаратом. После основной фазы лечения пациентам было разрешено продолжить прием этого препарата в рамках расширенной фазы лечения, при этом объем субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы оценивался каждые 6 месяцев. Медиана продолжительности лечения составила 34,2 месяца (диапазон от 4,7 до 47,1 месяца).
Через 6 месяцев у 9 из 28 пациентов (32%, 95% ДИ: от 16% до 52%) объем опухоли самой большой субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы уменьшился на ≥50%. Медиана продолжительности ремиссии у этих девяти пациентов составила 11,8 месяцев (диапазон от 3,2 до 39,1 месяцев). К моменту отсечения у семи из девяти пациентов объем опухоли уменьшился на ≥50%.
Из 4 пациентов с предшествующей операцией у 3 было отмечено уменьшение объема опухоли на ≥50% в самом крупном субвентрикулярном очаге гигантоклеточной астроцитомы. У одного из этих трех пациентов ремиссия наступила через 6 месяцев. Ни у одного пациента не развились новые поражения.
Липома гладкой мускулатуры почечных сосудов, связанная с туберозным склерозом
Рандомизированное (2:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 118 пациентов с туберозным склерозом (n=113) или спорадической лимфангиолейомиосаркомой (n=5), у которых была обнаружена липома гладкой мускулатуры сосудов почек.
Первичными критериями включения в исследование были наличие хотя бы одной сосудистой гладкомышечной липомы ≥3 см в наибольшем диаметре (по данным КТ или МРТ, на основании местной рентгенологической оценки), не требующей немедленного хирургического лечения, и возраст ≥18 лет. Пациенты получали 10 мг этого препарата перорально или соответствующее плацебо один раз в день до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Прогрессирование заболевания оценивается с помощью КТ или МРТ на исходном уровне и на неделях 12, 24, 48 и далее ежегодно. Клиническая и визуализационная оценка поражений кожи проводилась на исходном уровне и далее каждые 12 недель до прекращения лечения. Первичной метрикой оценки эффективности была частота ремиссии липомы гладкой мускулатуры сосудов (на основании независимой центральной рентгенологической оценки), определяемая как уменьшение липомы гладкой мускулатуры сосудов на ≥50%, отсутствие новых липом гладкой мускулатуры сосудов на ≥1 см, отсутствие увеличения объема почек на ≥20% и отсутствие кровотечения 2 степени из-за липомы гладкой мускулатуры сосудов. Первичными подтверждающими показателями эффективности были время до прогрессирования липомы сосудистой гладкой мускулатуры и частота ремиссии поражений кожи. Анализ эффективности был ограничен периодом слепого лечения, который закончился через 6 месяцев после рандомизации последнего пациента. Сравнительный анализ показателей ремиссии липомы гладкой мускулатуры сосудов был стратифицирован в зависимости от того, использовались ли на момент рандомизации противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED).
Из 118 пациентов 79 были рандомизированы в группу препарата, а 39 — в группу плацебо. Средний возраст пациентов составил 31 год (диапазон 18-61 год), 34% были мужчинами и 89% — выходцами с Кавказа. На исходном уровне 17% пациентов получали EIAED (применение противоэпилептических препаратов, индуцированных ферментами). При центральной рентгенологической оценке на исходном уровне у 92% пациентов была по крайней мере одна сосудистая гладкомышечная липома ≥3 см в наибольшем диаметре, у 29% — сосудистая гладкомышечная липома ≥8 см, у 78% — двусторонние сосудистые гладкомышечные липомы и у 97% — кожные поражения. Медиана суммы всех целевых поражений липомы гладкой мускулатуры сосудов почек на исходном уровне составила 85 см3 (диапазон 9-1612 см3) в группе препарата и 120 см3 (диапазон 3-4520 см3) в группе плацебо. 46 (39%) пациентов ранее проходили нефроэмболизацию или нефрэктомию. Медиана периода наблюдения составила 8,3 месяца (диапазон от 0,7 до 24,8 месяцев).
Частота ремиссии липомы гладкой мускулатуры сосудов почек была значительно выше в группе препарата, чем в группе плацебо, и разница была статистически значимой; у 33 (41,8%) пациентов в группе препарата наблюдалась ремиссия липомы гладкой мускулатуры сосудов, тогда как ни у одного пациента в группе плацебо ремиссии не было. Медиана продолжительности ремиссии составила 5,3+ месяцев (диапазон от 2,3+ до 19,6+ месяцев).
Таблица 9: Показатели ремиссии при липоме гладкой мускулатуры сосудов
Таблетки эверолимуса
N=79 Плацебо
N=39 Значение Первичный анализ Показатель ремиссии липомы гладкой мускулатуры сосудова — %41,80<0,000195% ДИ (30,8, 53,4) (0,0, 9,0) a На основании независимой центральной радиологической оценки
По результатам центральной рентгенологической оценки у 3 пациентов в группе препарата и 8 пациентов в группе плацебо была подтверждена прогрессия липомы гладкой мускулатуры сосудов (определяемая как общее поражение липомой гладкой мускулатуры сосудов на ≥ 25% больше исходных значений и выше, появление неоангиомиолипомы ≥ 1,0 см в наибольшем диаметре, ≥ 20% больше исходных значений и выше исходных значений в любой из почек, или с ≥ степенью 2 (ангиомиолипома-ассоциированное кровотечение). Время до прогрессирования липомы гладкой мускулатуры сосудов было значительно позже в этой группе, со статистически значимой разницей, отношение рисков 0,08 (95% ДИ: 0,02, 0,37), p<0,0001.
На момент начала исследования местные исследователи оценивали частоту ремиссии кожных поражений у 77 пациентов в группе настоящего препарата и 37 пациентов в группе плацебо. Частота ремиссии кожных поражений была значительно выше в группе эверолимуса, со статистически значимой разницей (26% против 0, p=0,0011); ремиссия всех кожных поражений была частичной ремиссией, определяемой как визуальное улучшение 50-99% всех кожных поражений, с продолжительностью улучшения не менее 8 недель (глобальная оценка клинического состояния врачом).
Пациентам в группе плацебо было разрешено перейти на эверолимус после обнаружения прогрессирования липомы гладкой мускулатуры сосудов или после времени проведения первичного анализа. После проведения первичного анализа пациенты, получавшие лечение данным препаратом, проходили дополнительные контрольные КТ или МРТ для оценки состояния опухоли до прекращения лечения или до окончания 4-летнего периода наблюдения после включения последнего пациента в исследование. В общей сложности 112 пациентов (79 рандомизированных на эверолимус и 33 рандомизированных на плацебо) получили по крайней мере одну дозу эверолимуса. Медиана продолжительности лечения этим препаратом составила 3,9 года (диапазон: от 0,5 месяцев до 5,3 лет), а медиана продолжительности наблюдения — 3,9 года (диапазон: от 0,9 месяцев до 5,4 лет). В течение периода наблюдения после первичного анализа еще у 32 пациентов (33 пациента, признанных ремиссией в первичном анализе) наблюдалась ремиссия сосудистой гладкомышечной липомы по результатам независимой центральной рентгенологической оценки. Медиана времени до ремиссии сосудистой гладкомышечной липомы составила 2,9 месяца (диапазон: от 2,6 месяца до 33,8 месяца) у 65 из 112 пациентов в ремиссии. К концу периода наблюдения у 16 из 112 пациентов, принимавших этот препарат, наблюдалось прогрессирование липомы гладкой мускулатуры сосудов. Ни один пациент не подвергся нефрэктомии в связи с прогрессированием ангиомиолипомы, и один пациент подвергся эмболизации во время приема данного препарата.
Клинические исследования у китайских пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой, ассоциированной с туберозным склерозом и ангиосклеротической липомой почек не зарегистрированы.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Эверолимус является селективным ингибитором mTOR, ключевой серин-треониновой киназы, активность которой повышена в некоторых опухолях человека. Он связывается с внутриклеточным белком FKBP12, образуя ингибиторный комплекс mTORC1, который подавляет активность mTOR. Ингибирование сигнального пути mTOR приводит к снижению активности транскрипционного регулятора S6 рибосомальной протеинкиназы (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4E-BP), тем самым нарушая трансляцию и синтез белков, связанных с клеточным циклом, ангиогенезом и гликолизом. трансляция и синтез белков, связанных с клеточным циклом, ангиогенезом, гликолизом и т.д. Эверолимус снижает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и сосудистых гладкомышечных клеток, а также ингибирует гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Токсикологические исследования
Общая токсичность: неклиническая безопасность эверолимуса оценивалась на мышах, крысах, минипигах, обезьянах и кроликах. Основные органы-мишени и токсические эффекты: дегенерация семенников, снижение содержания сперматозоидов в эпидидимисе и атрофия матки в репродуктивной системе самцов и самок у некоторых видов животных; увеличение количества альвеолярных макрофагов у крыс и мышей; дегрануляция и вакуолизация секреторных клеток поджелудочной железы у обезьян и минипигов и дегенерация островковых клеток у обезьян; помутнение переднего шва хрусталика глаза крысы. У крыс наблюдалось возрастное увеличение отложения липофусцина в тубулярных эпителиальных клетках и незначительные изменения почек с усилением гидронефроза, а у мышей — незначительные изменения почек с усилением травмы.
Обострение спонтанных физиологических нарушений, таких как хронический миокардит у крыс, плазменная и сердечная коксакивирусная инфекция у обезьян, желудочно-кишечная кокцидийная инфекция у минипигов и поражения кожи у мышей и обезьян, происходило при применении эверолимуса, и эти реакции обычно возникают, когда уровни системного воздействия находятся в пределах или за пределами терапевтического диапазона воздействия. Только у крыс, из-за высокого распределения по тканям, реакции могут возникать при уровнях ниже терапевтического воздействия.
Результаты испытаний токсичности на молодых крысах показали, что задержки развития, связанные с дозой, включая задержку открытия глаз, замедленное развитие и длительную задержку фаз обучения и памяти, наблюдались уже при дозах 0,15 мг/кг/день.
Генотоксичность: Результаты теста эверолимуса Эймса, теста на мутацию лимфоцитомы мыши L5178Y и теста на хромосомные аберрации клеток китайского хомячка V79 были отрицательными. В испытании микроядерного роста костного мозга in vivo у мышей, которым дважды в день вводили препарат в дозах до 500 мг/кг/день (1500 мг/м2/день (примерно в 255 раз больше человеческой дозы в 10 мг/день с учетом площади поверхности тела и в 103 раза больше максимальной дозы, применяемой для пациентов SEGA), результаты были отрицательными.
Репродуктивная токсичность: 13-недельный тест на фертильность у крыс показал изменение морфологии яичек при дозах ≥0,5 мг/кг и снижение подвижности сперматозоидов, количества сперматозоидов и уровня тестостерона в плазме при дозе 5 мг/кг. Воздействие на фертильность у самцов крыс происходило при дозах ниже терапевтического воздействия при 10 мг/кг (52 нг-ч/мл и 414 нг-ч/мл, соответственно, по сравнению с 560 нг-ч/мл при 10 мг/день) и вызывало бесплодие у крыс при 5 мг/кг. от 10% до 81% воздействия при клинической дозе 10 мг/сут). Индекс фертильности увеличился с 0 (стерильность) до 60% (12/20 спаренных самок забеременели) через 10-13 недель после прекращения приема препарата. У самок крыс, получавших эверолимус перорально в дозах ≥0,1 мг/кг (приблизительно 4% от воздействия при клинической дозе 10 мг/день), наблюдалась повышенная частота преимплантационных потерь.
Пероральное введение эверолимуса самкам крыс до спаривания и во время органогенеза вызвало эмбрио-фетальную токсичность, включая повышенное поглощение эмбрионов, пре- и постимплантационные потери, снижение количества живых плодов, пороки развития (например, расщелины грудины) и задержку развития скелета. Ни один из этих эффектов не сопровождался материнской токсичностью. Эмбрио-фетальная токсичность у крыс возникала при дозах эверолимуса ≥ 0,1 мг/кг (0,6 мг/м2), что составляет приблизительно 4% от воздействия при клинической дозе 10 мг/день. При дозах эверолимуса 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2) у кроликов наблюдалось повышенное поглощение эмбрионов, что сопровождалось значительной эмбриотоксичностью. Исходя из дозы на площади поверхности тела, это примерно в 1,6 раза превышает воздействие при клинической дозе 10 мг/день. Эмбриотоксичность у кроликов сопровождалась материнской токсичностью.
В испытании токсичности перинатального развития на крысах при дозе 0,1 мг/кг (0,6 мг/м2), вводимой непрерывно от имплантации до лактации, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на роды и лактацию, а также токсичности для матери; у потомства наблюдалось снижение массы тела (на 9% по сравнению с контролем) и снижение выживаемости (~5% смертей или абортов). Не было отмечено никакого влияния лекарств на показатели развития потомства (морфологическое развитие, двигательная активность, обучение или оценка фертильности).
Канцерогенность: Канцерогенность не наблюдалась у мышей и крыс, получавших эверолимус в течение 2 лет в дозах, эквивалентных 3,9 и 0,2 раза клинически оцененной экспозиции, соответственно.
Фармакокинетика]
Поглощение
У пациентов с распространенными солидными опухолями пиковые концентрации достигаются через 1-2 часа после перорального приема от 5 мг до 70 мг этого препарата. После однократного приема препарата Cmax между 5 мг и 10 мг пропорциональна дозе. При дозах 20 мг и выше увеличение Cmax было меньше, чем пропорциональное увеличение дозы, но AUC была пропорциональна дозе в диапазоне от 5 мг до 70 мг. Стабильное состояние было достигнуто в течение двух недель после однократного ежедневного приема препарата.
Пропорциональность дозы у пациентов с туберозным склерозом-ассоциированной субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой: У пациентов с туберозным склерозом-ассоциированной субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой эверолимус Cmin был приблизительно пропорционален дозе в диапазоне доз от 1,35 мг/м2 до 14,4 мг/м2.
Влияние продуктов питания
У здоровых людей прием пищи с высоким содержанием жира снижал системную экспозицию (AUC) 10 мг таблетки данного препарата на 22% и снижал Cmax на 54%. Прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC на 32% и Cmax на 42%. Однако пища не оказала существенного влияния на временной профиль препарата на этапе после абсорбции.
Распространение
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и плазме (зависимость от концентрации в диапазоне 5-5000 нг/мл) составляло от 17% до 73%. У больных раком, получавших однократно 10 мг/день, концентрация эверолимуса в плазме крови составляла приблизительно 20% от концентрации в цельной крови. Связывание с белками плазмы составляло приблизительно 74% как у здоровых людей, так и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и PgP. После перорального приема эверолимус является основным компонентом в кровообращении человека. В крови человека было обнаружено шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два продукта кольцевого гидролиза и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, использовавшихся в токсикологических исследованиях, и показали активность метаболитов примерно в 100 раз ниже, чем активность эверолимуса.
В тестах in vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболическую активность CYP3A4 и был смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 декстрометорфана. После однократного приема внутрь в дозе 10 мг/день средняя Cmax в стабильном состоянии была более чем в 12 раз ниже значения ингибирующего Ki in vitro. Поэтому эверолимус вряд ли повлияет на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6.
Выделение
Специфические исследования выведения у онкологических больных не проводились. После однократного приема внутрь 3 мг эверолимуса с радиоактивной меткой у пациентов с трансплантатами, получавших лечение циклоспорином, 80% радиоактивного материала было выведено с фекалиями и 5% с мочой. Родительский препарат не был обнаружен ни в моче, ни в фекалиях. Средний период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика в стабильном состоянии
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса пациентами с распространенными солидными опухолями, стабильная AUC0-τ была пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 10 мг ежедневно и от 5 до 70 мг еженедельно. Устойчивое состояние было достигнуто в течение двух недель при ежедневном режиме дозирования. Cmax была пропорциональна дозе между диапазонами дозирования 5 мг и 10 мг при ежедневном и еженедельном режимах дозирования. При уровне дозы 20 мг/неделю и выше Cmax увеличивалась менее чем пропорционально дозе. Tmax достигалась через 1-2 часа после приема препарата. Была обнаружена значительная корреляция между AUC0-τ и концентрацией в дозе до приема препарата, когда ежедневный прием препарата достигал устойчивого состояния. Средний период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Пациенты с нарушенной функцией почек
После введения [14C]-меченного эверолимуса 3 мг примерно 5% от общего количества радиоактивного материала было выведено с мочой. Клиренс креатинина (от 25 до 178 мл/мин) не оказал существенного влияния на видимый клиренс (CL/F) эверолимуса в ходе фармакокинетического анализа в популяции из 170 пациентов с распространенным раком (см. [ДОЗАЖ]).
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика однократной пероральной дозы этого продукта были оценены в исследовании с участием субъектов с нарушенной функцией печени, а также с нормальной функцией печени, и было установлено, что легкая (класс А по Чайлд-Пью, n=6), умеренная (класс В по Чайлд-Пью, n=9) и тяжелая (класс С по Чайлд-Пью, n=6) по сравнению с нормальными субъектами (n=13) Экспозиция эверолимуса (т.е. AUC) увеличивалась в 1,8, 3,2 и 3,6 раза у пациентов с нарушением функции печени, соответственно. В другом исследовании средняя AUC эверолимуса была в два раза выше у 8 человек с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), чем у 8 человек с нормальной функцией печени.
У пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой с тяжелой печеночной недостаточностью доза может быть снижена, если ожидаемая польза перевешивает риск. Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы (см. [Дозировка]).
Для пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой с легкой или умеренной печеночной недостаточностью доза данного препарата должна быть скорректирована на основании терапевтического мониторинга лекарственных средств. Для пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой с тяжелой печеночной недостаточностью начальная доза данного препарата должна быть снижена приблизительно на 50%, а последующие корректировки дозы должны проводиться на основе терапевтического мониторинга лекарственных средств (см. раздел [Дозировка] «Терапевтический мониторинг лекарственных средств» и «Корректировка дозы»).
Влияние возраста и пола
Фармакокинетическая оценка популяции онкологических пациентов не выявила существенной связи между видимым клиренсом и возрастом или полом пациента.
У пациентов с субвентрикулярной гигантоклеточной астроцитомой средние геометрические значения Cmin, нормированные на дозу мг/м2, были на 54% и 40% ниже у пациентов в возрасте <10 лет и от 10 до <18 лет, соответственно, чем у взрослых пациентов (>18 лет), что указывает на то, что сравнительные результаты клиренса эверолимуса, нормированного на площадь поверхности тела, были выше у педиатрических пациентов, чем у взрослых.
Гонка
На основании сравнения результатов кросс-секционных исследований, средняя экспозиция была выше у японских пациентов (n=6), чем у неяпонских пациентов при применении одинаковой дозы.
На основании популяционного фармакокинетического анализа пероральный клиренс (CL/F) у чернокожих пациентов был в среднем на 20% выше, чем у белых.
Значение этих различий в безопасности и эффективности эверолимуса у японских или темнокожих пациентов не установлено.
Воздействие по отношению к эффекту
Наблюдалась умеренная корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 (P4E-BP1) в опухолевой ткани и стабильным средним Cmin эверолимуса в крови после приема 5 или 10 мг этого препарата один раз в день. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что ингибирование фосфорилирования S6 киназы очень чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Все значения Cmin после ежедневного приема дозы 10 мг показали полное ингибирование фосфорилирования eIF-4G.
Фармакокинетические данные в китайской популяции
В исследовании I фазы изучалась фармакокинетика эверолимуса, принимаемого в дозе 5 мг/день и 10 мг/день у китайских пациентов (n=24) с солидными опухолями. Средний пероральный клиренс (CL/F) эверолимуса составил 15,8 л/час и 17,0 л/час в группах дозирования 5 мг/день и 10 мг/день, соответственно. Пероральный клиренс препарата у китайских пациентов был сопоставим с таковым у японских онкологических пациентов (18,9 л/час в группе дозирования 5 мг/день и 19,1 л/час в группе дозирования 10 мг/день) и кавказских онкологических пациентов (15,4 л/час в группе дозирования 10 мг/день). Фармакокинетика эверолимуса была в целом линейной в диапазоне дозировок 5 мг/сут и 10 мг/сут, при этом пиковая концентрация в крови (Cmax), концентрация в корыте (Cmin) и площадь под кривой «препарат-время» (AUC0-24h) увеличивались пропорционально дозе при достижении устойчивого состояния.
Хранение
Хранить при температуре ниже 30℃. Хранить вдали от света и влаги.
Избегайте неправильного использования детьми.
Упаковка
Упакованы в алюминиевые блистеры из ПА/АЛ/ПВХ. 30 таблеток в коробке.
Срок годности
36 месяцев
Стандарт
Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20170029
【Утверждение №】 [Утверждение №.
Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат
2,5 мг: H20150093
5 мг：H20171145
10 мг: H20171146
Производитель
Название компании: Novartis Pharma Schweiz AG
Производственное предприятие: Новартис Фарма Штайн АГ
Адрес производства: Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария
Контактный адрес: № 31 Yong’an Road, район Чанпин, Пекин
Почтовый индекс: 102200
Номер телефона: 400 818 0600 / 800 990 0016
Номер факса: 010 6505 7099
Веб-сайт: www.novartis.com.cn