Капсулы Церитиниб Инструкция

by Specialist

Дата утверждения.
Дата пересмотра.

 Капсулы Церитиниб Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Общее название: Капсулы церитиниб
Торговое название: Zancodyl® Zykadia®
Английское название: Ceritinib Capsules
Ханьюй пиньинь: Сайруитини Цзяонанг
Ингредиенты
Активным ингредиентом этого препарата является церитиниб.
Химическое название: 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C28H36ClN5O3S
Молекулярная масса: 558,14
Свойства
Содержимое данного продукта представляет собой порошок от белого до светло-белого цвета.
Показания】.

Данный препарат показан пациентам с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛК), у которых прогрессирование наступило после предшествующего лечения кризотинибом или при непереносимости кризотиниба и ALK-положительной реакции.
Спецификация]
150 мг
Дозировка]
ALK-анализ
Данный продукт должен использоваться в медицинском учреждении, имеющем опыт его применения, и под наблюдением специального технического специалиста.
Пациенты с NSCLC, у которых подтвержден ALK-позитивный статус, должны быть протестированы на наличие ALK-мутации с помощью точного и хорошо зарекомендовавшего себя теста до начала приема данного препарата.
Дозировка

Рекомендуемая доза данного препарата составляет 450 мг один раз в день, принимается перорально в одно и то же время каждый день, препарат следует принимать с пищей.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности, пока наблюдается клиническая польза.
Если доза забыта, а до следующей дозы прошло более 12 часов, пациент должен восполнить пропущенную дозу. Если во время лечения возникает рвота, пациент не должен принимать дополнительную дозу, а должен продолжить прием следующей запланированной дозы.
Корректировка дозы
В зависимости от безопасности или переносимости конкретного пациента может потребоваться временно прервать применение данного препарата во время лечения или скорректировать дозу в сторону уменьшения. Если корректировка дозы в сторону уменьшения вызвана нежелательной лекарственной реакцией, не указанной в таблице 1, суточную дозу препарата следует постепенно уменьшить на 150 мг. Необходимо позаботиться о раннем распознавании неблагоприятных лекарственных реакций и своевременном назначении стандартной поддерживающей терапии.
Препарат следует отменить пациентам, которые не могут переносить суточную дозу 150 мг во время еды.
В таблице 1 обобщены рекомендации по прекращению, снижению дозы или прекращению лечения при отдельных нежелательных лекарственных реакциях.

 Таблица 1 Рекомендации по корректировке дозы и управлению отдельными побочными реакциями на данный продукт
Желудочно-кишечные побочные реакции после оптимальной противорвотной и антидиарейной терапии, но тяжелая или непереносимая тошнота, рвота или диарея
Приостановите лечение до улучшения этих реакций, затем возобновите лечение в сниженной дозе 150 мг. Гепатотоксическое повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) >в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) и одновременный общий билирубин ≤ 2 раз выше ВГН Приостановите прием препарата до тех пор, пока АЛТ/АСТ не вернется к исходному уровню или ≤ 3 раз выше ВГН, затем снова введите препарат в сниженной дозе 150 мг. с сопутствующим повышением общего билирубина>в 2 раза ULN (
Отсутствие холестаза или гемолиза) навсегда прекратить прием препарата. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/неинфекционная пневмония Постоянное прекращение приема препарата при любой степени ИБЛ/неинфекционной пневмонии, связанной с лечением. Сердечные аритмии, проявляющиеся скорректированным по частоте сердечных сокращений интервалом QT (QTc)> 500 мс по крайней мере на 2 отдельных электрокардиограммах (ЭКГ) Приостановите прием данного продукта до восстановления исходного уровня или QTc<481 мс, при необходимости проверьте и скорректируйте электролитные нарушения, затем возобновите прием данного продукта, снизив дозу на 150 мг. qTc>500 мс или изменение от Изменение по сравнению с исходным уровнем>60 мс при наличии признаков/симптомов желудочковой тахикардии tip-twist, полиморфной желудочковой тахикардии или тяжелых аритмий препарат следует отменить. Брадикардия a (
симптоматический, потенциально тяжелый и клинически значимый настолько, что требует медицинского вмешательства) Прекратите прием данного продукта до тех пор, пока симптомы брадикардии не пройдут (оценка симптомов ≤1) или пока частота сердечных сокращений не достигнет 60 ударов в минуту (уд/мин) или выше.
Оцените совместно принимаемые лекарства и антигипертензивные препараты, которые, как известно, вызывают брадикардию.
Если комбинированный препарат, вызывающий брадикардию, выявлен и отменен, или его доза скорректирована, продолжайте принимать дозу, при которой ранее возвращалась бессимптомная брадикардия или частота сердечных сокращений 60 ударов в минуту или выше.
Если комбинация, вызывающая вышеуказанные симптомы, не может быть определена или комбинация, вызывающая вышеуказанные симптомы, не может быть остановлена или скорректирована доза, возобновите лечение с более низкой дозы 150 мг, когда брадикардия у пациента исчезнет или частота сердечных сокращений вернется к 60 ударов в минуту или выше. Брадикардияа (опасные для жизни последствия, требующие неотложного вмешательства) Если не удается определить комбинацию, вызвавшую брадикардию, прекратите прием препарата навсегда.
Если выявлена и отменена комбинация, вызывающая брадикардию, или изменена доза комбинации, вызывающей брадикардию, возобновите лечение в дозе на 150 мг ниже дозы до приостановки, когда брадикардия у пациента пройдет или частота сердечных сокращений восстановится до 60 ударов в минуту или более, и внимательно наблюдайте за пациентом.b Сохраняющаяся гипергликемия (>250 мг/дл), несмотря на соответствующую глюкозопонижающую терапию, приостанавливается до тех пор, пока уровень глюкозы в крови не станет ниже адекватно контролируется, то для возобновления лечения этим препаратом следует снизить до 150 мг.
Если глюкозу в крови не удается контролировать до желаемого уровня, несмотря на соответствующую глюкозопонижающую терапию, прекратите прием препарата навсегда. Медицинское обследование липазы и амилазы выше 2 раз ULN приостанавливает прием препарата, пока уровень липазы или амилазы не вернется к менее чем 1,5 раза ULN, снижает на 150 мг и возобновляет лечение препаратом. a
Частота сердечных сокращений ниже 60 ударов в минуту (уд/мин)
b
Постоянное прекращение приема препарата в случае повторного рецидива. Корректировка дозы для сильнодействующих ингибиторов CYP3A
Во время лечения данным препаратом следует избегать сочетания сильнодействующих ингибиторов CYP3A. При одновременном применении мощного ингибитора CYP3A дозу церитиниба следует уменьшить примерно на одну треть, округлив до ближайшего целого кратного 150 мг. Следует внимательно следить за безопасностью пациента. При прекращении приема мощного ингибитора CYP3A возобновите дозу церитиниба, назначенную до приема мощного ингибитора CYP3A.
Особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетические исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Однако, исходя из имеющихся данных, выведение этого продукта через почки незначительно. Поэтому коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как опыт применения в этой группе населения отсутствует.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) доза данного препарата должна быть уменьшена приблизительно на одну треть, округлив до ближайшего кратного значения дозы 150 мг. Не рекомендуется корректировка дозы для пациентов с легкой (Child-Pugh A) или умеренной (Child-Pugh B) печеночной недостаточностью.
Дозировка
Данный препарат следует принимать внутрь один раз в день во время еды в одно и то же время каждый день. Его можно принимать во время обычного приема пищи или во время легкой трапезы. Капсулу следует глотать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.

 Неблагоприятные реакции
Краткое описание характеристик безопасности
Приведенные ниже побочные реакции отражают воздействие церитиниба на 925 пациентов с ALK-положительным распространенным NSCLC, получавших лечение в дозе 750 мг один раз в день натощак, из 7 клинических исследований, включая 2 рандомизированных, положительно контролируемых исследования III фазы [A2301 (ASCEND-4) и A2303 (ASCEND-5)]. Медиана времени воздействия церитиниба 750 мг, принимаемого натощак, составила 44,9 недели (диапазон: от 0,1 до 200,1 недели). 62,2% пациентов испытали снижение дозы и 74,8% — прерывание дозы. Частота нежелательных явлений, приведших к окончательному прекращению лечения данным препаратом, составила 12,1%. Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приведшими к прекращению лечения (> 0,5%), были инфекционная пневмония (0,6%) и дыхательная недостаточность (0,6%).
Побочные реакции (ПР), связанные с приемом препарата, с частотой встречаемости ≥10% у пациентов, принимавших 750 мг натощак, включали диарею, тошноту, рвоту, аномальные лабораторные исследования печени, усталость, боль в животе, снижение аппетита, потерю веса, запор, повышение уровня креатинина в крови, сыпь, анемию и заболевания пищевода.
АДР 3/4 класса, возникшие у ≥5% пациентов, принимавших 750 мг натощак, включали аномальные лабораторные исследования печени, усталость, рвоту, гипергликемию, тошноту и диарею.
В исследовании по оптимизации дозы A2112 (ASCEND-8) у ранее леченных и ранее не леченных пациентов с ALK-положительным НСПК оценивались системное воздействие, эффективность и безопасность церитиниба 450 мг или 600 мг, принимаемых перорально ежедневно с низкокалорийной пищей, по сравнению с 750 мг, принимаемых натощак. Результаты показали, что за исключением желудочно-кишечных побочных эффектов, описанных далее, общий профиль безопасности церетиниба 450 мг (N=89), принимаемого с пищей, соответствовал церетинибу 750 мг (N=90), принимаемому натощак, при достижении сопоставимой устойчивой экспозиции. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта была снижена у пациентов, принимавших 450 мг с пищей (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%, побочные реакции класса 3/4 зарегистрированы у 1,1%) по сравнению с 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%, побочные реакции класса 3/4 зарегистрированы у 12%). Как минимум 1 нежелательное явление, потребовавшее снижения дозы, произошло у 10% пациентов, принимавших 450 мг во время еды, и как минимум 1 нежелательное явление, потребовавшее прерывания приема препарата, произошло у 42%. Медиана времени до первого снижения дозы по любой причине составила 8 недель.
Резюме списка неблагоприятных лекарственных реакций в клинических исследованиях
В таблице 2 представлена разбивка частоты АДР, связанных с церитинибом, о которых сообщалось у пациентов (N=925), получавших лечение в дозе 750 мг, принимаемой натощак, в семи клинических исследованиях. Для оценки частоты отдельных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота) были также включены данные по пациентам, принимавшим препарат один раз в день в дозе 450 мг во время еды (N=89).
Нежелательные лекарственные реакции были перечислены в соответствии с классификацией системных органов MedDRA. В рамках каждой классификации системных органов неблагоприятные лекарственные реакции были ранжированы по частоте возникновения, при этом наиболее распространенные реакции были поставлены на первое место. Кроме того, соответствующая частота каждой побочной реакции была классифицирована на основе следующей конвенции (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); изредка (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не удалось установить). оценка на основе имеющихся данных). Таблица 2 Неблагоприятные лекарственные реакции у пациентов (N=925), получавших церитиниб Классификация органов первичной системы предпочитаемый термин все классы n (%) Класс классификации частоты 3/4 n (%) Частота классификация Нарушения крови и лимфатической системы Анемия 141 (15,2) Очень часто 28 (3,0) Общие нарушения обмена веществ и питания Потеря аппетита 365 (39,5) Очень часто 20 (2,2) Общая гипергликемия 87 (9,4) Часто 50 (5,4) Общая гипофосфатемия 49 (5,3) Часто 21 (2,3) Общие офтальмологические нарушения Нарушения зрения m65 ( 7,0) распространенные0 - Болезни сердца перикардит54 (5,8) распространенные24 (2,6) распространенные брадикардия21 (2,3) распространенные0 - Болезни органов дыхания, грудной клетки и средостения неинфекционная пневмонияі19 (2,1) распространенные11 (1,2) распространенные желудочно-кишечные заболевания диарея759 (82,1)/50 (56,2) очень распространенные/очень распространенные48 (5,2)/1 (1,1) тошнота n691 (74,7)/40 (44,9) очень часто/часто49 (5,3)/0 часто/рвота n585 (63,2)/31 (34,8) очень часто/часто52 (5,6)/0 часто/боль в животеа426 (46,1) очень часто23 (2,5) часто запор222 ( 24,0)Очень часто3 (0,3)Случайные заболевания пищеводаf130 (14,1)Очень часто4 (0,4)Случайный панкреатит5 (0,5)Случайно5 (0,5)Случайные гепатобилиарные заболевания Аномальные функциональные тесты печениsc20 (2,2)Часто9 (1,0)Частая9 (1,0)Частая гепатотоксичностьd10 (1,1)Часто4 (0,4)Случайные заболевания кожи и подкожной клетчатки Сыпьj181 ( 19,6)Очень часто4 (0,4)Нерегулярные заболевания почек и мочевыделительной системы почечная недостаточностьk17 (1,8)Часто2 (0,2)Нерегулярные повреждения почекg9 (1,0)Часто1 (0,1)Нерегулярные системные заболевания и состояния в месте введения усталостьg448 (48,4)Очень часто71 (7,7)Часто Медицинские анализы Лабораторные анализы печени ненормальные b560 (60,5) очень часто 347 (37,5) очень часто потеря веса 255 (27,6) очень часто 26 (2,8) часто повышение креатинина крови 204 (22,1) очень часто 5 (0,5) иногда удлинение интервала QT ЭКГ 90 (9,7) часто 19 (2,1) часто повышенная липаза 44 (4,8) часто32 (3,5) часто повышенная амилаза65 (7,0) часто29 (3,1) частоа Абдоминальная боль, включая предпочтительный термин (ПТ) абдоминальная боль, эпигастральная боль, абдоминальный дискомфорт, эпигастральный дискомфортЬ Аномальные лабораторные исследования печени, включая повышенную аланин-аминотрансферазу, повышенную аспартат-аминотрансферазу, повышенную гамма-глутамилтрансферазу, повышенный билирубин крови, повышенные трансаминазы, повышенные печеночные ферменты, повышенные ненормальные функциональные тесты печени, повышенные значения функциональных тестов печени, повышенная щелочная фосфатаза крови c ненормальные функциональные тесты печени включают ненормальную функцию печени, гипербилирубинемию (ПТ) d гепатотоксичность включает лекарственное поражение печени, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность (ПТ) e брадикардия включает брадикардию, синусовую брадикардию (ПТ) f заболевания пищевода включают диспепсию, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагию ( ПТ) g усталость включает усталость, недомогание (ПТ) h перикардит включает перикардиальный выпот, перикардит (ПТ) i неинфекционная пневмония включает интерстициальную болезнь легких (ИБЛ), неинфекционную пневмонию (ПТ) j сыпь включает сыпь, угреподобный дерматит, макулопапулезную сыпь (ПТ) k почечная недостаточность включает острое повреждение почек, почечную недостаточность (ПТ) l почечное нарушение включает азотемию, нарушение (ПТ) m нарушение зрения включает ухудшение зрения, затуманенное зрение, вспышки галлюцинаций, стекловидное тело, снижение остроты зрения, дисрегуляция, пресбиопия (ПТ) nЭти побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта включают данные пациентов, принимавших дозу 750 мг натощак (N=925) и дозу 450 мг с пищей (N=89). Частота встречаемости перед косой чертой основана на данных пациентов, принимавших дозу 750 мг натощак (N=925), а частота встречаемости за косой чертой основана на данных пациентов, принимавших участие в исследовании A2112 (ASCEND-8) в рекомендованной дозе 450 мг, сопутствующей пище (N=89).  Особые группы населения Гериатрическое население В семи клинических исследованиях 168/925 (18,2%) пациентов, получавших церитиниб, были в возрасте ≥65 лет. Профиль безопасности среди пациентов в возрасте ≥65 лет был аналогичен профилю безопасности пациентов в возрасте <65 лет. Нежелательные реакции в китайской популяции - Безопасность препарата CLDK378A2109 В одноручное многоцентровое исследование A2109, проведенное в Китае, были включены 103 пациента с местнораспространенным или метастатическим ALK-положительным НСПК, которые ранее получали кризотиниб с химиотерапией или без нее (допускается до 2 линий химиотерапии). Все пациенты начинали лечение церитинибом с дозы 750 мг один раз в день, с корректировкой дозы или приостановкой лечения для пациентов, которые не могли переносить режим дозирования, указанный в схеме. Средняя продолжительность воздействия на дату первичного анализа исследования составила 7,06 месяцев (0-18,8 месяцев), при этом 49 пациентов (47,6%) имели по крайней мере одно снижение дозы; 15 из этих пациентов имели более одного снижения дозы. Наблюдаемые побочные реакции, связанные с приемом препарата, были аналогичны тем, которые были выявлены в других исследованиях церитиниба. Подробности см. в таблице 3.    Таблица 3 Нежелательные лекарственные реакции с частотой встречаемости ≥5% у пациентов, получавших церитиниб, наблюдавшиеся в исследовании A2109 (N=103, набор безопасности) Классификация органов первичной системы Привилегированный срок Все классы n (%) Класс 3/4 n (%) Расстройства крови и лимфатической системы Анемия 12 (11,7) 2 (1,9) Расстройства нервной системы Головокружение 6 (5,8) 0 Желудочно-кишечные расстройства Диарея 77 (74,8) 3 (2,9) Тошнота 55 (53,4) 0 Рвота 63 (61,2) 5 (4,9) Боль в эпигастральной области 29 (28,2) 1 (1,0) Потеря аппетита 26 (25,2) 1 (1,0) Боль в животе 20 (19,4) 1 (1,0) Дискомфорт в животе10 (9,7) 0 Вздутие живота10 (9,7) 0 Нарушения кожи и подкожных тканей Сыпь9 (8,7) 0 Системные заболевания и условия в месте введения Усталость10 (9,7) 1 (1,0) Слабость9 (8,7) 0 Медицинские анализы Повышение аланин-аминотрансферазы56 (54,4)13 (12,6) Аспартат-аминотрансферазы Повышение 54 (52,4) 10 (9,7) Потеря веса 24 (23,3) 1 (1,0) Повышение креатинина крови 26 (25,2) 0 Снижение клиренса креатинина почек 20 (19,4) 2 (1,9) Повышение гамма-глутамилтрансферазы 18 (17,5) 12 (11,7) Снижение количества лейкоцитов 16 (15,5) 0 Повышение щелочной фосфатазы крови 10 (9,7) 3 ( 2,9) Удлинение QT ЭКГ 9 (8,7) 5 (4,9) Снижение количества нейтрофилов 6 (5,8) 1 (1,0) Снижение количества тромбоцитов 6 (5,8) 0 Снижение гемоглобина 6 (5,8) 1 (1,0) Пациенты с несколькими случаями одного и того же АЭ учитывались только один раз в категории АЭ. Пациенты, у которых было несколько АЭ, учитывались только один раз в объединенном ряду. Пациенты с несколькими классификациями одного и того же АЭ учитываются только по наибольшей классификации. Сообщается только о тех АЭ, которые произошли во время лечения или в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Отсутствующие оценки включаются в колонку "все оценки". АЭ оцениваются в соответствии с CTCAE V4.03.  Противопоказания Данный продукт противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из активных ингредиентов или вспомогательных веществ данного продукта. Примечания] Данные в этом разделе отражают безопасность 750 мг этого препарата один раз в день в условиях голодания у 925 пациентов с ALK-положительным NSCLC, объединяя данные семи клинических исследований (системное воздействие аналогично рекомендуемой дозе [450 мг с едой]). В исследовании по оптимизации дозы (ASCEND-8) не было выявлено клинически значимых различий в частоте описанных токсических реакций между пациентами, принимающими 750 мг один раз в день натощак, и пациентами, принимающими 450 мг с пищей, за исключением снижения частоты желудочно-кишечных побочных реакций, как описано выше. Неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Тяжелая желудочно-кишечная токсичность возникала у пациентов, получавших 750 мг этого препарата в условиях голодания. Диарея, тошнота, рвота или боли в животе возникали у 95% из 925 пациентов, получавших данный препарат в ходе многочисленных клинических исследований, из которых 14% были тяжелыми (класс 3 или 4). 36% пациентов потребовалось прервать прием препарата или изменить дозу в меньшую сторону из-за диареи, тошноты, рвоты или болей в животе, а 1,6% прекратили лечение. Диарея, тошнота, рвота или боли в животе возникли у 76% из 89 пациентов, получавших рекомендованную дозу (450 мг с пищей) в исследовании по оптимизации дозы (ASCEND-8). Большинство из них были событиями класса 1 (51%). У одного пациента была диарея класса 3. Ни у одного пациента не было диареи, тошноты, рвоты или болей в животе, потребовавших снижения дозы; у 8% пациентов наблюдалась диарея или тошнота, потребовавшая как минимум 1 прерывания приема препарата. Пациенты получали стандартное наблюдение и ведение в соответствии с клиническими показаниями, включая противодиарейную, противорвотную и регидратационную терапию. В зависимости от тяжести побочных реакций прием препарата был приостановлен и возобновлен в дозе, скорректированной в сторону уменьшения, как указано в таблице 1. Гепатотоксичность У пациентов, получающих лечение данным препаратом, может возникнуть гепатотоксичность, вызванная лекарственными препаратами. Из 925 пациентов, получавших лечение данным препаратом в ходе многочисленных клинических исследований, у 28% наблюдалось повышение уровня аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) >в 5 раз выше верхней границы нормы (ULN), а у 16% - повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) >в 5 раз выше ULN. У 0,3% пациентов в клинических исследованиях оба показателя АЛТ/АСТ превышали ULN более чем в 3 раза. Примерно 1,0% пациентов потребовалось постоянное прекращение приема препарата из-за гепатотоксичности. Перед началом лечения и ежемесячно после него пациенты должны проводить функциональные исследования печени (включая АЛТ, АСТ и общий билирубин). Пациенты, у которых повысились трансаминазы, должны находиться под более частым наблюдением в зависимости от клинических показаний. В зависимости от тяжести побочных реакций приостановите прием препарата и возобновите его прием в скорректированной в сторону уменьшения дозе или прекратите его прием навсегда, как указано в таблице 1. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/неинфекционная пневмония У пациентов, принимающих данный препарат, может возникнуть тяжелая, угрожающая жизни или смертельная ИЛД/неинфекционная пневмония. В ходе многочисленных клинических исследований о возникновении ОЛЛ/неинфекционной пневмонии сообщили 2,1% из 925 пациентов, получавших данный препарат. 1,3% пациентов сообщили о возникновении ОЛЛ/неинфекционной пневмонии 3 или 4 класса по Общим критериям оценки неблагоприятных эффектов Национального института рака (NCI CTCAE), а 0,2% пациентов сообщили о летальном исходе. В ходе многочисленных клинических исследований 10 (1,1%) пациентов прекратили прием препарата по причине ИЛД/неинфекционной пневмонии. Наблюдайте за пациентами на предмет легочных симптомов, указывающих на ИЛД/неинфекционную пневмонию (например, одышка, которая может сопровождаться кашлем и гипотермией, диффузное затенение на рентгенограмме грудной клетки, гипоксемия). Исключите другие возможные причины развития ИЛД/неинфекционной пневмонии и навсегда прекратите прием препарата пациентам, если был поставлен диагноз связанной с лечением ИЛД/неинфекционной пневмонии любой степени. Удлиненный интервал QT Удлинение интервала QTc может произойти у пациентов, принимающих этот препарат, и может привести к повышенному риску желудочковой тахикардии (например, желудочковой тахикардии tip-twist) или внезапной смерти. В нескольких клинических исследованиях у 6% из 919 пациентов при оценке ЭКГ после базового уровня наблюдалось по крайней мере 1 удлинение интервала QTc более чем на 60 мс от исходного уровня. Интервалы QTc более 500 мс были обнаружены приблизительно у 1,3% пациентов, принимавших 750 мг этого препарата натощак. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ показал, что этот препарат вызывает концентрационно-зависимое удлинение интервала QTc. В нескольких клинических исследованиях 0,2% пациентов прекратили лечение церитинибом из-за удлинения QTc. По возможности следует избегать применения данного препарата у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, электролитными нарушениями или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT, должны регулярно контролировать электрокардиограмму (ЭКГ) и электролиты. Если у пациентов развивается рвота, диарея, обезвоживание или нарушается функция почек, уровень электролитов следует корректировать в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам, у которых по крайней мере 2 независимые электрокардиограммы (ЭКГ) указывают на интервал QTc >500 мс, следует приостановить прием препарата до тех пор, пока интервал QTc не станет <481 мс; если исходный QTc составляет ≥481 мс, дозу следует восстановить до исходного уровня, а затем возобновить прием препарата с корректировкой дозы в сторону уменьшения, как указано в таблице 1. Пациентам с удлиненным интервалом QTc с признаками/симптомами желудочковой тахикардии tip-twist, полиморфной желудочковой тахикардии или тяжелыми аритмиями необходимо прекратить прием препарата навсегда. Гипергликемия У пациентов, получающих лечение данным препаратом, может возникнуть гипергликемия. У 925 пациентов у 13% развилась гипергликемия 3 или 4 класса по классификации CTCAE на основании результатов лабораторных исследований. Пациенты с диабетом и/или сопутствующим применением глюкокортикоидов подвергались более высокому риску гипергликемии. Контроль уровня глюкозы в сыворотке крови проводился до начала лечения и регулярно в дальнейшем в соответствии с клиническими показаниями. Начать или оптимизировать лечение глюкозопонижающими препаратами в соответствии с показаниями. Исходя из тяжести побочных реакций, приостановите прием данного препарата до тех пор, пока гипергликемия не будет адекватно контролироваться, а затем возобновите прием препарата в дозе, скорректированной в сторону уменьшения, как указано в таблице 1. Если оптимальная терапия не позволяет адекватно контролировать гипергликемию, прекратите прием препарата навсегда. Брадикардия У пациентов, принимающих данный препарат, может возникнуть брадикардия. Новообразование синусовой брадикардии (определяемой как частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту) произошло у 1% из 925 пациентов. 1% пациентов сообщили о побочных реакциях на препарат, связанных с брадикардией. Ни один пациент не потребовал прекращения лечения, а у 0,1% лечение было прервано из-за брадикардии и последующего снижения дозы. Избегайте сочетания этого препарата с другими лекарствами, которые, как известно, вызывают брадикардию (например, бета-блокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция, колистин и дигоксин). Регулярно контролируйте частоту сердечных сокращений и кровяное давление. В случае не угрожающей жизни симптоматической брадикардии следует воздержаться от приема препарата до восстановления бессимптомной брадикардии или частоты сердечных сокращений ≥60 ударов в минуту, оценить комбинацию и скорректировать дозу препарата. Если возникает угрожающая жизни брадикардия и не выявлена брадикардогенная комбинация, прием препарата следует прекратить навсегда; при наличии комбинации, которая, как известно, вызывает брадикардию или гипотензию, прием препарата следует приостановить до восстановления бессимптомной брадикардии или частоты сердечных сокращений ≥60 ударов в минуту или, если комбинация может быть скорректирована или отменена, после восстановления бессимптомной брадикардии или частоты сердечных сокращений ≥60 ударов в минуту, как указано в таблице 1, при Возобновите прием препарата в измененной в сторону уменьшения дозе и внимательно наблюдайте за состоянием здоровья. Панкреатит У пациентов, получавших лечение этим препаратом, наблюдался панкреатит. В ходе клинических испытаний сообщалось о панкреатите менее чем у 1% пациентов, получавших данный препарат, включая один случай смерти. В нескольких клинических исследованиях повышенная амилаза CTCAE класса 3-4 наблюдалась у 7% пациентов, получавших данный препарат, а повышенная липаза CTCAE класса 3-4 - у 14% пациентов. Липаза и амилаза контролировались до начала лечения данным препаратом и регулярно впоследствии в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от тяжести лабораторных отклонений прием препарата приостанавливается и возобновляется в сниженной дозе, как описано в таблице 1. Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами Влияние этого продукта на вождение и работу машины слабое. Однако во время лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами, так как они могут испытывать усталость или ухудшение зрения. Для беременных и кормящих женщин Женщины детородного возраста Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема данного препарата до 6 месяцев после прекращения лечения. Беременность Данные о применении этого продукта у беременных женщин ограничены. Исходя из исследований на животных и механизма действия препарата, он может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами [см. раздел [Фармакология и токсикология]]. Имеющиеся ограниченные данные о применении данного продукта у беременных женщин недостаточны для получения информации о соответствующих рисках. Применение церитиниба в период органогенеза у крыс и кроликов может привести к увеличению скелетных аномалий у крыс и кроликов, если воздействие материнской плазмы ниже рекомендуемой дозы для человека. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальной опасности данного продукта для плода. Следует избегать применения этого препарата во время беременности, если состояние пациентки не требует этого.     Лактация Неизвестно, присутствует ли церитиниб или его метаболиты в грудном молоке человека, каково влияние церитиниба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или его влияние на секрецию грудного молока. В связи с возможностью развития серьезных побочных реакций, включая побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность, неинфекционную пневмонию, брадикардию и панкреатит, решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения данным препаратом должно приниматься с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ лечения данным препаратом для пациентки. Фертильность Официальных доклинических исследований потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводилось. Потенциальный риск развития бесплодия у мужчин и женщин в результате применения данного продукта не известен. [Педиатрическая дозировка]. Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков младше 18 лет не подтверждены. Соответствующие данные отсутствуют. Гериатрическое использование] На основании имеющихся ограниченных соответствующих данных о безопасности и эффективности не требуется корректировка дозы для применения данного препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Данные о дозировке данного препарата у пациентов в возрасте 85 лет и старше отсутствуют. Лекарственное взаимодействие] Препараты, которые могут повысить концентрацию данного препарата в плазме крови Потенциальные ингибиторы CYP3A По сравнению с лечением только этим препаратом, 450 мг этого препарата в сочетании с кетоконазолом (200 мг дважды в день в течение 14 дней), мощным ингибитором CYP3A/P-gp, у здоровых людей натощак привели к увеличению AUCinf в 2,9 раза и Cmax этого препарата в 1,2 раза. Прогнозы с помощью моделирования показали, что AUC данного продукта после достижения устойчивого состояния при использовании комбинации сниженных доз данного продукта и кетоконазола (200 мг дважды в день) в течение 14 дней была схожа с AUC устойчивого состояния только данного продукта. Следует избегать одновременного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A во время лечения данным препаратом. Если невозможно избежать одновременного приема мощных ингибиторов CYP3A (включая, но не ограничиваясь, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон), дозу данного препарата следует уменьшить примерно на одну треть и приблизительно кратно дозе 150 мг. При прекращении приема ингибиторов CYP3A возобновите дозу, назначенную до начала приема сильных ингибиторов CYP3A. Ингибиторы P-gp Данные исследований in vitro указывают на то, что этот продукт является субстратом для белка-транспортера P-гликопротеина (P-gp) эффлюксного типа. Если данный продукт используется в сочетании с препаратами, которые ингибируют P-gp, это может привести к увеличению концентрации данного продукта. Следует соблюдать осторожность при комбинировании ингибиторов P-gp и тщательно контролировать побочные эффекты. Препараты, которые могут снизить плазменные концентрации данного продукта Потенциальные индукторы CYP3A и P-gp Однократная доза 750 мг данного препарата в сочетании с рифампицином (600 мг ежедневно в течение 14 дней), мощным индуктором CYP3A/P-gp, у здоровых людей натощак привела к снижению AUCinf и Cmax данного препарата на 70% и 44% соответственно по сравнению с лечением только этим препаратом. Совместный прием данного препарата и мощного индуктора CYP3A/P-gp снижал концентрацию препарата в плазме крови. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, экстракт зверобоя (Канье). Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении индукторов P-gp. Препараты, влияющие на желудочный pH Препараты, подавляющие кислоту желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты рецепторов H2, антациды), могут изменить растворимость данного препарата и снизить его биодоступность, поскольку его растворимость зависит от pH и снижается при повышении pH in vitro. В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых людей (N=22) прием одной дозы церитиниба в 750 мг в сочетании с 40 мг эзомепразола (ингибитор протонной помпы) ежедневно в течение 6 дней снижал экспозицию церитиниба (AUCinf и Cmax снизились на 76% и 79%, соответственно). Однако в подгруппе пациентов исследования X2101 однократный прием 750 мг церетиниба в сочетании с ингибитором протонной помпы в течение 6 дней в условиях голодания оказал меньшее влияние на экспозицию церетиниба, чем у здоровых людей, о чем свидетельствует снижение AUC на 30% (0%, 52%) (90% ДИ) и Cmax на 25% (5%, 41%) (90% ДИ), а также меньшее влияние на экспозицию церетиниба после однократного ежедневного приема церетиниба. Клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба после достижения стабильного состояния при однократном ежедневном приеме церитиниба не наблюдалось. Анализ подгрупп (N>400) трех дополнительных клинических исследований подтвердил эти результаты, показав сходную устойчивую экспозицию и сходную клиническую эффективность и безопасность у пациентов с ингибиторами протонной помпы и без них. Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может повлиять данный продукт Субстраты CYP3A и CYP2C9 Данные исследований in vitro показывают, что этот препарат конкурентно ингибирует метаболизм субстрата CYP3A мидазолама и субстрата CYP2C9 диклофенака. Также наблюдалось зависимое от времени ингибирование CYP3A. Устойчивые значения Cmax для 750 мг этого препарата в день, принимаемого натощак, могут превышать значения Ki для CYP3A и CYP2C9, что говорит о том, что клиническое применение определенных концентраций этого препарата может препятствовать клиренсу других препаратов, метаболизируемых этими ферментами. При одновременном применении препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A и CYP2C9, может потребоваться снижение дозы данного препарата. Следует избегать одновременного приема данного препарата и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, альфентанил и сиролимус) и субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (например, фенитоин и варфарин). Субстраты CYP2A6 и CYP2E1 По данным исследований in vitro, этот препарат также ингибирует CYP2A6 и CYP2E1 в клинически применяемых концентрациях; поэтому одновременное применение этого препарата с лекарствами, метаболизирующимися преимущественно этими ферментами, может повысить концентрацию этих препаратов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно следить за возможными побочными эффектами. Также нельзя полностью исключить риск индукции других PXR-регулирующих ферментов, помимо CYP3A4. Одновременное применение с пероральными контрацептивами может снизить эффективность препарата. Аналоги субстратов белков-транспортеров Данные in vitro показывают, что клинически значимые концентрации этого продукта не ингибируют белки-транспортеры эффлюкса BCRP, P-gp или MRP2, печеночные белки-транспортеры поглощения OATP1B1 или OATP1B3, почечные белки-транспортеры поглощения органических анионов OAT1 и OAT3 или белки-транспортеры поглощения органических катионов OCT1 или OCT2. Поэтому лекарственные взаимодействия, связанные с ингибированием субстратов этих транспортных белков, маловероятны. Фармакодинамические взаимодействия В клинических исследованиях сообщалось об удлинении интервала QT у пациентов, использующих данный препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с риском или угрозой удлинения интервала QT, включая пациентов, принимающих антиаритмические препараты, такие как антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, пропиамин и т.д.), или антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибрит), или другие препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT, такие как астемизол, домперидон , галоперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. При комбинировании этих препаратов необходим контроль интервала QT. Взаимодействие с едой/питьем Этот продукт следует принимать с пищей. Пища может увеличить биодоступность этого продукта. Пациентам следует рекомендовать избегать грейпфрута и грейпфрутового сока, поскольку эти продукты могут ингибировать CYP3A в стенке кишечника и могут увеличить биодоступность данного продукта. Передозировка] Имеются ограниченные сообщения о передозировке у людей. Во всех случаях передозировки следует проводить общую поддерживающую терапию. [Клинические исследования]. Пациенты с ALK-положительным местно-распространенным или метастатическим НСКЛК, ранее получавшие лечение кризотинибом - глобальное исследование III фазы A2303 (ASCEND-5) Эффективность и безопасность церитиниба в лечении пациентов с местно-распространенным или метастатическим ALK-положительным НСПК, ранее получавших лечение кризотинибом, с метастазами в головной мозг и без них была продемонстрирована в глобальном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании III фазы A2303. Первичной конечной точкой эффективности была PFS, определенная слепым независимым комитетом по пересмотру (BIRC) в соответствии с RECIST 1.1. Основной вторичной конечной точкой была общая выживаемость (OS). Другие вторичные конечные точки включали общую частоту ремиссии (ORR), продолжительность ремиссии (DOR), частоту контроля заболевания (DCR) и время до ремиссии (TTR), определенные BIRC и исследователем, PFS, определенную исследователем, и результаты, сообщенные пациентами (PRO), включая симптомы, связанные с заболеванием, функцию и качество жизни, связанное со здоровьем. Противоопухолевая активность в головном мозге оценивалась по внутричерепному ОРР (OIRR), внутричерепному DCR (IDCR) и продолжительности внутричерепной ремиссии (DOIR), определяемой нейрорадиологами в соответствии с модифицированным RECIST 1.1 (т.е. до 5 поражений в головном мозге). Пациентам разрешалось продолжать назначенное лечение после первоначального прогрессирования в тех случаях, когда, по мнению исследователя, имелась устойчивая клиническая польза. Пациентам, рандомизированным в группу химиотерапии, было разрешено перейти на прием церитиниба при прогрессировании заболевания, соответствующего определению RECIST, определенному BIRC. В анализ был включен 231 пациент с распространенным ALK-положительным NSCLC, ранее получавший лечение кризотинибом и химиотерапию (химиотерапию первой или второй линии, включая платиносодержащую двухпрепаратную химиотерапию). ALK-позитивность определялась методом ИГХ VENTANA. 115 пациентов были рандомизированы в группу церитиниба и 116 пациентов в группу химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел), при этом 73 и 40 пациентов получали доцетаксел и пеметрексед, соответственно. 115 пациентов получали церитиниб 750 мг, принимаемый один раз в день натощак. Распределение исходных характеристик заболевания было сбалансированным между двумя группами лечения. Средний возраст составил 54,0 года (диапазон: от 28 до 84 лет); 77,1% пациентов были моложе 65 лет. Женщины составили 55,8% пациентов. Исследуемая популяция состояла из 64,5% европеоидов, 29,4% азиатов, 0,4% чернокожих и 2,6% представителей других рас. Большинство пациентов имели аденокарциному (97,0%) и не курили или были курильщиками в прошлом (96,1%). 46,3%/47,6%/6,1% имели физический статус ECOG 0/1/2, соответственно, и 58,0% имели комбинированные метастазы в головной мозг на исходном уровне. Все пациенты получали лечение церитинибом. У 198 пациентов (81,8%) церитиниб был последним методом лечения (81,7% в группе церитиниба и 81,9% в группе химиотерапии). Все пациенты, кроме одного, получали предшествующую химиотерапию (включая платиносодержащий дублет) по поводу прогрессирующего заболевания; 11,3% пациентов в группе церитиниба и 12,1% пациентов в группе химиотерапии получили две предшествующие схемы химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания. Медиана продолжительности наблюдения составила 16,5 месяцев (с момента рандомизации группы до даты среза данных). Исследование достигло своей первичной цели, продемонстрировав статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS, определенное BIRC, в группе церитиниба по сравнению с группой химиотерапии, с 51% снижением расчетного риска (HR: 0,49, 95% ДИ: 0,36, 0,67). Медиана PFS составила 5,4 месяца (95% ДИ: 4,1, 6,9) и 1,6 месяца (95% ДИ: 1,4, 2,8). Анализ, основанный на оценке исследователей и многочисленных подгруппах, включая возраст, пол, расу, классификацию курения, физический статус ECOG и наличие метастазов в головном мозге или предыдущего ответа на церитиниб, показал надежное и последовательное преимущество церитиниба в плане PFS по сравнению с химиотерапией (см. Рисунок 2). Это преимущество было подтверждено результатами анализов ORR и DCR (частота контроля заболевания). Серитиниб также значительно улучшил ОРР по шкале BIRC по сравнению с группой химиотерапии (см. таблицу 4). К моменту отсечения данных данные по OS были незрелыми: 48 (41,7%) событий в группе церитиниба, а также 50 (43,1%) событий в группе химиотерапии, что соответствует приблизительно 50% событий, необходимых для окончательной OS. Кроме того, 81 пациент (69,8%) в группе химиотерапии получал церитиниб в качестве первого противоопухолевого лечения после прекращения лечения в рамках исследования. Данные по эффективности исследования A2303 обобщены в таблице 4, а кривые Каплана-Мейера для PFS и OS и лесные диаграммы PFS по подгруппам представлены на рисунке 1, рисунке 2 и рисунке 3 соответственно. Таблица 4 ASCEND-5 (исследование A2303) - результаты эффективности у пациентов с ALK-положительным местно-распространенным или метастатическим НСКЛК, ранее получавших лечение  Церитиниб (N=115) Химиотерапия (N=116) Беспрогрессивная выживаемость (по данным BIRC) Количество событий, n (%) 83 (72,2%) 89 (76,7%) Медиана, месяцев (95% ДИ) 5,4 (4,1, 6,9) 1,6 (1,4, 2,8) HR (95% ДИ)a0,49 (0,36, 0,67) p-valueb< 0,001 Общая выживаемостьс Количество событий, n (%)48 (41,7%) 50 (43,1%) Медиана, месяцев (95% ДИ) 18,1 (13,4, 23,9) 20,1 (11,9, 25,1) HR (95% ДИ)a1,00 (0,67, 1,49) p valueb0,496 Ремиссия опухоли (согласно BIRC)  39.1% (30.2, 48.7)   6,9% (3,0, 13,1) Частота объективной ремиссии (95% ДИ) Продолжительность эффективности Число в ремиссии 45 8 Медианное значение, месяц d (95% ДИ) 6,9 (5,4, 8,9) 8,3 (3,5, NE) Вероятность без событий через 9 месяцев Оценка d (95% ДИ) 31,5% (16,7%, 47,3%) 45,7% (6,9%, 79,5%) HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал; BIRC = слепой независимый комитет по обзору; NE = не поддается оценке. a На основании анализа стратификации пропорционального риска Кокса. b По данным стратифицированного лог-рангового теста. c Не проанализировано в соответствии с OS с поправкой на перекрестные эффекты. d Оценивается с помощью метода Каплана-Мейера. Рисунок 1 ASCEND-5 (исследование A2303) - кривая Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования по оценке BIRC                  Количество пациентов, у которых сохраняется риск прогрессирования заболевания Время (месяцы) 024681012141618202224 Церитиниб 750 мг115876840311812943210 Химиотерапия 116452612962220000                  Рисунок 2 ASCEND-5 (исследование A2303) - Лесная диаграмма выживаемости без прогрессирования (FAS) по подгруппам по оценке BIRC                Исключив "статус ВОЗ" и "метастазы в головной мозг при скрининге", коэффициенты риска были стратифицированы на основе моделей регрессии Кокса по статусу ВОЗ с сочетанными метастазами в головной мозг или без них и в соответствии с IRT при рандомизации (Interactive Response Technique, компьютерная система для рандомизации). Метастазы в головном мозге при скрининге были основаны на данных CRF на исходном уровне. Для "переноса мозга при скрининге" модель регрессии Кокса была стратифицирована в зависимости от статуса ВОЗ при рандомизации (IRT). Для "статуса ВОЗ" регрессионные модели Кокса были стратифицированы в соответствии с комбинированными или некомбинированными метастазами в головной мозг на момент рандомизации (IRT). В подгруппу бывших или нынешних курильщиков вошли пять нынешних курильщиков.                  Рисунок 3 ASCEND-5 (исследование A2303) - кривые общей выживаемости Каплана-Мейера                    Количество пациентов, у которых сохраняется риск смерти Время (месяцы) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Церитиниб 750 мг115 107928371 615237 28 23 13 8 2 2 0 0 Химиотерапия 116 109917866 53 43 39 29 22 17 7 5 2 1 0   В исследовании A2303 133 пациента с комбинированными метастазами в головной мозг на исходном уровне (66 пациентов в группе церитиниба и 67 пациентов в группе химиотерапии) были оценены нейрорадиологами BIRC на предмет внутричерепной ремиссии. Что касается внутричерепного ОРР (OIRR) у пациентов с измеримыми метастазами в головной мозг на исходном уровне и хотя бы одной оценкой после исходного уровня, то он был выше в группе церитиниба (35,3%, 95% ДИ: 14,2, 61,7), чем в группе химиотерапии (5,0%, 95% ДИ: 0,1, 24,9). В обеих подгруппах пациентов с сочетанными метастазами в головной мозг и без них медиана PFS была больше в группе церитиниба, чем в группе химиотерапии, согласно RECIST 1.1 по оценке BIRC и исследователя (на основании степени распространения рака на CRF, см. таблицу 5).          Таблица 5 ASCEND-5 (исследование A2303) - PFS с сочетанными метастазами в головной мозг и без них  BIRC Investigators Химиотерапия церитинибом Химиотерапия церитинибом в сочетании с метастазами в мозг N=65N=69N=65N=69 Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцев (95% ДИ) 4,4 (3,4, 6,2) 1,5 (1,3, 1,8) 5,4 (3,9, 7,0) 1,5 (1,3, 2,1) HR (95% ДИ) 0,54 (0,36, 0,80) 0,45 (0,31, 0,66) Нет сочетанных метастазов в мозг N=50N=47N=50N=47 Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцев (95% ДИ) 8,3 (4,1, 14,0) 2,8 (1,4, 4,1) 8,3 (5,6, 13,4) 2,6 (1,4, 4,2) HR (95% ДИ) 0,41 (0,24, 0,69) 0.32 (0.19, 0.54)   Исследование по оптимизации дозы A2112 (ASCEND-8) Эффективность 450 мг этого препарата, принимаемого в условиях кормления, была оценена в многоцентровом открытом исследовании A2112 (ASCEND-8) по оптимизации дозы. В общей сложности 81 ранее не лечившийся пациент с ALK-положительным местно-распространенным или метастатическим NSCLC был рандомизирован на 450 мг один раз в день (N = 41) в условиях питания или 750 мг один раз в день (N = 40) в условиях голодания. ALK-позитивность определялась с помощью метода ИГХ VENTANA. Основной вторичной конечной точкой эффективности была общая частота ремиссии (ORR), оцененная слепым независимым наблюдательным комитетом (BIRC) (согласно RECIST 1.1). Популяционные характеристики двух групп: средний возраст 53 года, возраст <65 лет (79%), женщины (57%), кавказцы (54%), азиаты (33%), никогда не курившие или бывшие курильщики (95%), ВОЗ PS 0 или 1 (93%), гистология аденокарциномы (94%) и метастазы в мозг (33%). Результаты эффективности препарата ASCEND-8 обобщены в таблице 6. Таблица 6 Результаты эффективности ASCEND-8 (исследование A2112) - оценка BIRC (ранее не леченные пациенты с ALK-положительным местно-распространенным или метастатическим НСКЛК) Параметры эффективности Церитиниб 450 мг во время еды (N=41) Церитиниб 750 мг натощак (N=40) Общая частота ремиссии (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)a32 (78) (62.4, 89.4) 28 (70) (53,5, 83,4) BIRC: слепой независимый комитет по обзору; CI: доверительный интервал CR, PR, подтвержденные повторной оценкой не менее чем через 4 недели после первого соответствия критериям ремиссии Общая частота ремиссии, определенная по RECIST 1.1 a Точный биномиальный 95% доверительный интервал        Пациенты с ALK местно-распространенным или метастатическим NSCLC, ранее получавшие лечение кризотинибом - исследование I/II фазы в Китае (CLDK378A2109) В Китае было проведено многоцентровое, открытое, одноручное исследование для оценки безопасности и эффективности церитиниба у китайских пациентов с ALK-положительным NSCLC после лечения кризотинибом. В исследование было включено 103 пациента с местнораспространенным или метастатическим ALK-положительным NSCLC, ранее получавших лечение кризотинибом и получавших или не получавших химиотерапию (допускается до 2 линий химиотерапии). ALK-позитивность определялась с помощью метода ИГХ VENTANA. У всех пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после лечения кризотинибом до включения в исследование, и последним лечением всех пациентов до включения в исследование был кризотиниб. Средний возраст пациентов составил 49,0 лет, у большинства была аденокарцинома легкого (99,0%). Медиана времени от первоначального диагноза рака в первичном очаге до начала исследования составила 18,68 месяцев (диапазон: от 3,9 до 86,9), а медиана времени от первоначального диагноза до первого рецидива/прогрессирования - 8,08 месяцев (диапазон: от 0,4 до 47,7). 28 пациентам (27,2%) ранее была проведена операция, 40 пациентам (38,8%) ранее была проведена радиотерапия. 72 пациента (69,9%) получили по меньшей мере (69,9%) проходили лечение по крайней мере одним предыдущим режимом химиотерапии. Датой отсечения для первичного анализа было 30 октября 2015 года, и все пациенты завершили не менее 6 циклов/24 недель лечения или досрочно прекратили прием препарата), а медиана времени наблюдения за пациентами составила 8,31 месяца. Общие результаты ремиссии в исследовании представлены в таблице 7. Оценка эффективности проводилась в соответствии с RECIST 1.1.                        Таблица 7 Сводная информация о наилучшей общей ремиссии, оцененной исследователями A2109 и BIRC (полный набор анализов)  Серитиниб 750 мг, голодание N=103 Исследователь BIRC n (%) 95% ДИ [a] n (%) 95% ДИ [a] Лучшая общая ремиссия Частичная ремиссия (ЧР)42 (40,8) 33 (32,0) Стабильная болезнь38 (36,9) 32 (31,1) Прогрессирование болезни (ПД)12 (11,7) 23 (22,3) Без ЧР/без ПД0  4 ( 3,9) Неизвестные (UNK)11* (10,7) 11* (10,7) Общая ремиссия (ORR: CR+PR)42 (40,8) (31,2, 50,9) 33 (32,0) (23,2, 42,0) Частота контроля заболевания (DCR; CR+PR+стабильная болезнь+не-CR/не-PD)80 (77,7) (68,4, 85,3) 69 (67,0) (57,0, 75,9) N: общее число пациентов в полном наборе анализа. Это знаменатель при расчете процентов (%). n: количество пациентов, относящихся к соответствующей категории. [a]: точный биномиальный 95% доверительный интервал. Не-CR/не-PD - пациенты с неизмеряемым заболеванием на исходном уровне, для которых наилучшая общая ремиссия не была ни CR, ни PD в соответствии с критериями RECIST 1.1. *Причины неизвестны - у 9 пациентов не было достоверных результатов постбазовой оценки (эти пациенты получали исследуемый препарат менее 64 дней), у 1 пациента все результаты постбазовой оценки были неизвестны, и у 1 пациента ЧР наступила слишком поздно (после начала приема препарата > 12 недель, не соответствовала CR, PR, SD или не-CR/не-PD). критерии). Медиана ДОР при оценке следователя составила 8,5 месяцев (95% ДИ: 7,3, NE); у 22 из 42 пациентов (52,4%) с подтвержденным CR или PR были отрезаны хвосты, а для 20 пациентов, достигших CR или PR при оценке следователя, 9-месячная частота без событий оценивалась в 47,0% (95% ДИ: 28,5%, 63,5%). медиана ДОР при оценке BIRC Медиана ДОР при оценке BIRC составила 7,5 месяцев (95% ДИ: 5,6, 13,0); 15 из 33 (45,5%) пациентов в ремиссии были усечены, а для 18 пациентов, достигших CR или PR при оценке BIRC, 9-месячная частота без событий оценивалась в 45,7% (95% ДИ: 26,2%, 63,4%). На момент начала исследования у 65 (63,1%) пациентов отмечались метастазы в головной мозг. Шестьдесят пять пациентов имели внутричерепные поражения по оценке исследователя, и 23 (22,3%) из этих пациентов имели измеримые внутричерепные поражения на момент начала исследования. Шестьдесят пациентов имели внутричерепные поражения, оцененные BIRC, и 10 (9,7%) из этих пациентов имели измеримые внутричерепные поражения на момент начала исследования. OIRR составил 39,1% (9/23; 95% ДИ: 19,7%, 61,5%) у 23 пациентов, имевших измеримое поражение на исходном уровне по оценке исследователя, и 0 (95% ДИ: 0,0%, 30,8%; Таблица 8) у 10 пациентов, имевших измеримое поражение на исходном уровне по оценке BIRC. Следует отметить, что количество пациентов, включенных в оценку BIRC, было небольшим, и в исследовании не был назначен нейрорадиолог для оценки внутричерепных поражений или мозг не рассматривался как отдельный орган, подлежащий оценке на основании RECIST, поэтому для этой группы пациентов не было сделано никаких выводов. Внутричерепной DCR, оцененный исследователями (82,6%; 95% ДИ 61,2%, 95,0%) и BIRC (80,0%; 95% ДИ 44,4%, 97,5%), был постоянным.  Таблица 8 Сводка лучших показателей общей внутричерепной ремиссии, оцененных исследователями исследования A2109 и BIRC (полный набор анализа - пациенты с измеримым заболеванием в головном мозге на исходном уровне)  Серитиниб 750 мг, натощак Исследователь (N=23) BIRC (N=10) n (%) 95% ДИ [a] n (%) 95% ДИ [a] Лучшая общая ремиссия Полная ремиссия (CR) 2 (8,7) Частичная ремиссия (PR) 7 (30,4) Стабильная болезнь (SD) 10 (43,5) 8 (80,0) Прогрессирование болезни (PD) 1 (4,3) Неизвестно ( UNK)3 (13,0) 2 (20,0) Общая ремиссия (ORR: CR+PR)9 (39,1) (19,7,61,5) 0 (0,0, 30,8) Уровень контроля заболевания (DCR; CR+PR+стабильная болезнь)19 (82,6) (61,2, 95,0) 8 (80,0) (44,4, 97,5) N: общее число пациентов с измеримой энцефалопатией на исходном уровне в полном наборе анализа, по оценке исследователя или BIRC. Это знаменатель при расчете процентов (%). n: количество пациентов в соответствующей категории. [a]: точный биномиальный 95% доверительный интервал. - Для пациентов с измеримыми метастазами в головном мозге на исходном уровне была получена наилучшая общая внутричерепная ремиссия на основе критериев RECIST 1.1, которые применялись для расчета общей очаговой эффективности при каждой оценке целевых поражений, нецелевых поражений или новых поражений в головном мозге. Для пациентов с неизмеряемыми метастазами в головной мозг DCR был одинаковым при оценке исследователя (87,7%; 95% ДИ 77,2%, 94,5%) и BIRC (76,7%; 95% ДИ 64,0%, 86,6%). Медиана PFS, оцененная исследователями, составила 5,7 месяца (95% ДИ: 5,4, 7,5); 34 (33,0%) пациента были усечены, включая 24 (23,3%), которые все еще находились в исследовании на момент закрытия данных и не имели никаких событий. Медиана PFS для оценки BIRC составила 5,4 месяца (95% ДИ: 3,6, 5,6); 28 (27,2%) пациентов были усечены, включая 16 (15,5%), которые все еще находились в исследовании на момент прекращения данных и не имели никаких событий. На дату отсечения данных у 39 пациентов (37,9%) произошло событие (смерть); 64 пациента (62,1%) были усечены, включая 59 (57,3%) выживших пациентов и 5 (4,9%) пациентов, потерянных для последующего наблюдения. Медиана OS не была достигнута.  [Фармакология и токсикология]. Фармакологические эффекты Серитиниб - это ингибитор киназы. Биохимические или клеточные анализы показали, что в клинически значимых концентрациях церитиниб ингибирует ALK, рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), рецептор инсулина (InsR) и ROS1, и среди этих мишеней церитиниб обладает наиболее сильной ингибирующей активностью против ALK. В анализах in vivo и in vitro церитиниб ингибировал аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование нижележащего сигнального белка STAT3 и ALK-зависимую пролиферацию раковых клеток. Церитиниб подавлял пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих слитые белки EML4-ALK и NPM-ALK in vitro, и дозозависимо ингибировал рост ксенотрансплантатов мышиных и крысиных клеток немелкоклеточного рака легких, позитивных по EML4-ALK. В клинически значимом диапазоне концентраций церитиниб дозозависимо подавлял рост ксенотрансплантатов EML4-ALK-положительного немелкоклеточного рака легких у мышей, устойчивых к кризотинибу. Токсикологические исследования Общая токсичность В неклинических моделях на животных токсичные органы-мишени включают, но не ограничиваются ими: поджелудочную железу, билиопанкреатический проток/желчный проток, желудочно-кишечный тракт и печень. У крыс очаговая атрофия альвеолярных клеток поджелудочной железы наблюдалась при дозе, в 1,5 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека (по AUC), а некроз билиопанкреатического протока и желчных протоков наблюдался при дозе 5% или более от рекомендуемой дозы для человека (по AUC). У обезьян воспаление желчных протоков и вакуолизация наблюдались при дозе в 0,5 и более раз превышающей рекомендуемую дозу для человека (по AUC). Высокая частота микроскопических дуоденальных некрозов и кровоизлияний наблюдалась у обезьян при дозе в 0,5 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека (по AUC) и у крыс при воздействии, аналогичном клинически рекомендуемой дозе. Генотоксичность Тест Эймса показал, что церитиниб не является потенциальным мутагеном, а полиплоидия наблюдалась при анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, культивированных in vitro, и не показала потенциала структурных хромосомных аберраций. Тесты на микроядра с использованием культивированных лимфоцитов периферической крови человека были отрицательными. Тест на микроядерное размножение крыс in vivo не выявил неблагоприятного хромосомного воздействия на костный мозг крыс после перорального приема любой дозы церитиниба. Репродуктивная токсичность В тестах на общую токсичность на обезьянах и крысах не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов в репродуктивных органах самцов и самок, когда экспозиция была в 0,5 или 1,5 раза выше рекомендуемой дозы для человека (на основе AUC рекомендуемой дозы для человека), соответственно. Исследования фертильности и ранней эмбриотоксичности церитиниба не проводились. В тесте токсичности эмбрионально-плодового развития у крыс при дозозависимых аномалиях скелета, включая задержку оссификации и метаплазию скелета, церитиниб получал 50 мг/кг/день (в 0,5 раза больше AUC при рекомендуемой дозе для человека) на этапе органогенеза. Связанные с дозой аномалии скелета, включая несовершенный остеогенез, наблюдались у беременных кроликов, получавших церитиниб в дозе 2 мг/кг/день (примерно в 0,015 раз превышающей AUC при рекомендуемой дозе для человека) и выше на этапе органогенеза. При дозах ≥10 мг/кг/день (примерно в 0,13 раза превышающих AUC при рекомендуемой дозе для человека) у подопытных животных наблюдалась низкая частота висцеральных аномалий, включая отсутствие или неправильное расположение желчного пузыря и задней подключичной артерии пищевода. Материнская токсичность и аборт наблюдались у подопытных животных при дозах ≥30 мг/кг. Кроме того, при дозах 50 мг/кг наблюдались случаи мертворождения. Канцерогенность Испытания на канцерогенность церитиниба не проводились.  Фармакокинетика] Поглощение В условиях голодания пациенты достигают пиковой концентрации в плазме (Cmax) примерно через 4-6 часов после однократного приема препарата внутрь. Площадь под кривой (AUC) и Cmax пропорциональны дозе в диапазоне доз 50-750 мг. Абсолютная биодоступность этого продукта не была определена. В условиях голодания этот препарат принимался внутрь один раз в день в дозе 750 мг и достиг устойчивого состояния примерно через 15 дней, а средняя геометрическая скорость накопления составила 6,2 через 3 недели. Системная экспозиция увеличивалась более чем пропорционально дозе при повторных приемах от 50 до 750 мг один раз в день. Влияние пищи Системное воздействие этого продукта увеличивалось при приеме с пищей. Исследование влияния пищи у здоровых людей, принимавших разовую дозу 500 мг, показало, что прием пищи с высоким содержанием жира (содержащей приблизительно 1000 калорий и 58 г жира) увеличил AUC и Cmax на 73% и 41%, соответственно, а прием пищи с низким содержанием жира (содержащей приблизительно 330 калорий и 9 г жира) увеличил AUC и Cmax на 58% и 43%, соответственно, по сравнению с состоянием голодания. Прием пищи с низким содержанием жира (примерно 330 калорий и 9 г жира) увеличил AUC и Cmax на 58% и 43% соответственно. В исследовании по оптимизации дозы A2112 (ASCEND 8), в котором сравнивались 450 мг или 600 мг ежедневно во время еды (примерно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира) против 750 мг ежедневно в состоянии голодания, не было отмечено клинически значимой разницы в системной экспозиции в устойчивом состоянии в группе 450 мг во время еды (N=36) против группы 750 мг во время голодания (N=31). Клинически значимые различия наблюдались лишь в небольшом увеличении AUC и Cmax в стабильном состоянии: на 4% (-13%, 24%) увеличилась AUC (90% ДИ) и на 3% (-14%, 22%) увеличилась Cmax (90% ДИ). Напротив, AUC (90% ДИ) и Cmax (90% ДИ) в стабильном состоянии увеличились на 24% (3%, 49%) и 25% (4%, 49%) в группе 600 мг во время еды (N=30) по сравнению с группой 750 мг натощак (N=31). Максимальная рекомендуемая доза этого продукта составляет 450 мг внутрь во время еды один раз в день. Распространение In vitro приблизительно 97% церитиниба связывается с белками плазмы человека, и связывание с белками плазмы не меняется в зависимости от концентрации в диапазоне от 50 нг/мл до 10 000 нг/мл. Кажущийся объем распределения (Vd/F) у пациентов после однократного приема 750 мг натощак составил 4230 л. По сравнению с плазмой, церитиниб несколько лучше распределялся в эритроцитах, при этом среднее отношение концентрации в крови/плазме in vitro составило 1,35. Исследования in vitro показали, что этот продукт является субстратом для P-гликопротеина (P-gp), но не для белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2). Кажущаяся пассивная скорость проникновения этого продукта in vitro низкая. Исследования на животных крысах показали, что данный препарат преодолевает неповрежденный гематоэнцефалический барьер с соотношением концентрации в мозге и крови (AUCinf) приблизительно 15%. Данные о соотношении концентраций в мозге и крови человека отсутствуют. Биотрансформация/метаболизм Исследования in vitro показали, что ферменты CYP3A являются основными ферментами, участвующими в метаболизме и клиренсе этого продукта. После перорального приема однократной дозы 750 мг радиомеченного церитиниба пациентами натощак церитиниб был основным компонентом плазмы крови человека (82%). Всего в плазме было обнаружено 11 метаболитов, все в низких концентрациях, а отношение AUC к общей радиоактивной AUC плазмы для каждого метаболита составило <2,3%. Клинические испытания на здоровых людях показали, что основные пути биотрансформации включают моноаддитивное окисление, O-деалкилирование и N-формилирование. Вторичные пути биотрансформации для первичного продукта биотрансформации включали реакции связывания глюкуронида и дегидрирования. Также наблюдалось присоединение тиоловой группы к O-деалкилированному церитинибу. Ликвидация Среднегеометрический кажущийся конечный период полураспада (T1/2) в плазме крови при однократном приеме 400-750 мг препарата в условиях голодания составил 31-41 час. Среднегеометрический кажущийся клиренс (CL/F) после стабильной суточной дозы 750 мг церитиниба (33,2 л/ч) был ниже, чем при однократном приеме 750 мг церитиниба (88,5 л/ч), что указывает на нелинейную фармакокинетику церитиниба с течением времени. Основной путь выведения церитиниба и его метаболитов - фекалии. После однократного приема внутрь 750 мг радиоактивно меченного церитиниба в условиях голодания 91% принятой дозы было обнаружено в фекалиях (68% в исходной форме материнского соединения), а 1,3% принятой дозы было обнаружено в моче. Особые группы населения Влияние возраста, пола и этнической принадлежности Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на воздействие данного препарата. Пациенты с печеночной недостаточностью Среднегеометрическая системная экспозиция (AUCinf) церитиниба была увеличена на 66% у пациентов с тяжелым (Child-Pugh C) нарушением функции печени и на 108% у неконъюгированного церитиниба AUCinf после однократного приема 750 мг данного продукта натощак по сравнению со здоровыми людьми с нормальной функцией печени. Общая и неконъюгированная системная экспозиция церитиниба у субъектов с легким (Child-Pugh A) и умеренным (Child-Pugh B) нарушением функции печени была аналогична экспозиции здоровых субъектов с нормальной функцией печени. Пациенты с почечной недостаточностью Данный продукт не изучался у пациентов с почечной недостаточностью. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что выведение через почки происходит крайне редко (только 1,3% от одной перорально принятой дозы). Популяционный фармакокинетический анализ 345 пациентов с легким нарушением функции почек (60 ≤ CLcr < 90 мл/мин), 82 пациентов с умеренным нарушением функции почек (30 ≤ CLcr < 60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (≥ 90 мл/мин) показал, что воздействие данного препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек было аналогично воздействию у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл/мин) не были включены в данное клиническое исследование. Электрофизиология сердца Потенциал данного препарата вызывать удлинение интервала ОТ оценивался в семи клинических исследованиях. У 925 пациентов, получавших 750 мг этого препарата, принимаемого один раз в день натощак, серийные данные ЭКГ собирались после однократного приема препарата и в стабильном состоянии для оценки влияния препарата на интервал QT. Централизованный анализ данных ЭКГ показал, что у 12 (1,3%) пациентов наблюдалось новое увеличение QTc>500 мс. У 58 (6,3%) пациентов наблюдалось удлинение QTc относительно исходного уровня>60 мс. Централизованный анализ тенденций на основе данных QTc при средней стабильной концентрации, полученных в ходе глобального исследования III фазы (исследование A2301), показал, что доза 750 мг данного препарата в условиях голода Фармакокинетический/фармакодинамический анализ показал зависимое от концентрации удлинение QTc. Хранение Хранить при температуре не выше 25°C в оригинальной упаковке. Храните этот продукт в недоступном для детей месте. Упаковка Блистерная упаковка из ПХТФЭ/ПВХ. 150 (50 x 3) капсул/коробка. Срок действия] 24 месяца 【Стандарт исполнения】. Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20170209 Номер официального утверждения】 Производитель Название компании: Новартис Еврофарм Лимитед Производство Производство Завод: Новартис Фарма Штайн АГ Адрес производства: Фармацевтические операции Швейц Солидс, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария Контактный адрес: № 31 Yong'an Road, район Чанпин, Пекин Почтовый индекс: 102200 Номер телефона 400 818 0600 800 990 0016 Номер факса: 010 6505 7099 Web Адрес: www.novartis.com.cn