Цирроз — это распространенное хроническое заболевание печени, которое может быть вызвано одной или несколькими причинами повреждения печени с прогрессирующим, диффузным, фиброзным поражением печени. Эти три изменения многократно переплетаются, в результате чего постепенно изменяются дольковые структуры печени и пути кровообращения, вызывая деформацию и ригидность печени, что приводит к циррозу. На ранней стадии заболевания нет явных симптомов, но на поздней стадии возникает ряд различных степеней портальной гипертензии и дисфункции печени вплоть до смерти от таких осложнений, как кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и печеночная энцефалопатия.
Существует множество причин цирроза печени, и основные из них различаются в зависимости от региона. В Европе и Америке основной причиной является алкогольный цирроз, в то время как в Китае распространен цирроз печени, вызванный гепатитом (медленный гепатит В), затем следует шистосомозный фиброз печени, а алкогольный цирроз увеличивается с каждым годом. Исследования подтвердили, что две причины, действующие на печень последовательно или одновременно, с большей вероятностью приводят к циррозу. Например, шистосомоз или длительное злоупотребление алкоголем в сочетании с вирусным гепатитом В и т.д.
(А) Цирроз печени при гепатите
Имеется в виду развитие вирусного гепатита до поздней стадии цирроза. Известно, что существуют вирусы гепатита А, В, С, D, Е и другие типы гепатита. Последние исследования пришли к выводу, что гепатиты А и Е без хронического течения не образуют цирроза, за исключением острых тяжелых случаев. Гепатиты В и С склонны к хронизации, то есть к хроническому активному гепатиту и циррозу.
В 1974 году Шикату сообщил, что HBsAg (поверхностный антиген гепатита В) может быть выявлен методом иммунофлюоресценции. Под микроскопом клеточная пульпа, содержащая HBsAg, выглядит как волосатое стекло, а пульпа гепатоцитов, содержащая HBsAg, может быть окрашена лишайниковым красным (Orecein) пятном в ярко-оранжевый цвет. После многолетнего сохранения цирротических образцов этот метод позволяет выявить HBsAg-содержащие гепатоциты, что дает надежную основу для цирроза, вызванного вирусом гепатита В. У 10% — 20% больных гепатитом В наблюдается хроническое течение с длительной HBsAg-позитивностью и периодическими или стойкими нарушениями функции печени. Непрерывная репликация вируса гепатита В в печени может вызвать инфильтрацию печени лимфоцитами, высвобождение большого количества цитокинов и медиаторов воспаления, вызывающих дегенерацию и некроз гепатоцитов при удалении вируса. 68% гепатита С имеет хроническое течение, а 30% хронического гепатита С перерастает в цирроз. Гепатит D может коинфицировать с гепатитом В или перекрываться с ним. Он может замедлять репликацию вируса гепатита В, но часто усугубляет активность поражения и ускоряет наступление цирроза.
При острой тяжелой форме вирусного гепатита большое некротическое слияние гепатоцитов распространяется от лобулярного центра к зоне конфлюэнции, вызывая коллапс ретикулярного каркаса, сближение и образование фиброзных перегородок. При этом также образуются перемычки от центра долек к области конфлюэнции и формируется крупноузловой цирроз. При циррозе печени, вызванном хроническим активным гепатитом, в зоне конфлюэнции наблюдается значительное воспаление и фиброз с образованием широких неравномерных «активных» фиброзных септ, которые распространяются интра- и интерлобулярно, вызывая разделение и разрушение соседних долек фиброзными септами. В этот момент, хотя структура печени изменена, это еще не цирроз, а фиброзная стадия. Когда воспаление распространяется от краев долек к центру, вызывая точечный некроз и инфильтрацию мононуклеарными клетками, фиброзные перегородки продолжают расширяться к центру и разделяют дольки. В конце заболевания воспаление и некроз гепатоцитов могут полностью исчезнуть, а в фиброзных перегородках остается лишь большинство узелков разного размера, причем узелки многолоскутные, образуя крупноузловой цирроз. Если поражение гепатитом более мягкое, а болезнь прогрессирует медленнее, может также формироваться мелкоузловой цирроз, смешанный цирроз или регенеративный узловой незаметный цирроз (неполный сегрегационный цирроз).
Было показано, что прогрессирование от вирусного гепатита до цирроза не зависит от количества инфицированного антигена. Скорее, существует значительная связь с вирулентностью вируса и иммунным статусом организма. Генетические факторы связаны с тенденцией к хроническому течению заболевания, и, по-видимому, существует связь с отсутствием антигенов лейкоцитов человека HL-A1 и HL-A8, однако дальнейшие исследования еще не завершены.
(ii) Алкогольный цирроз печени
Алкогольный цирроз печени имеет высокую распространенность в западных странах и вызывается алкоголизмом. В последние годы потребление алкоголя в Китае увеличилось, и частота жировой болезни печени и алкогольного цирроза также возросла. Согласно статистике, возникновение цирроза прямо пропорционально количеству и продолжительности употребления алкоголя. Употребление 80 г алкоголя в день может вызвать повышение уровня аминотрансферазы глутатиона в сыворотке крови, и жировая печень или алкогольный гепатит могут возникнуть у большинства людей, которые продолжают употреблять много алкоголя в течение нескольких недель или месяцев. Если человек продолжает употреблять много алкоголя более 15 лет, у 75% из них может развиться цирроз печени.
После того как алкоголь попадает в гепатоциты, он превращается в ацетальдегид под действием этанолдегидрогеназы и микросомальной этанолоксидазы, а затем ацетальдегид превращается в уксусную кислоту, что вызывает избыточное превращение коэнзима I (NAD) в восстановленный коэнзим I (NADH), тем самым уменьшая NAD и увеличивая NADH, и соотношение между ними уменьшается. Кроме того, избыток NADH в печени способствует синтезу жирных кислот, что усиливает силу образования жирных кислот из жира в организме и вызывает избыток триацилглицерина в печени, превышающий перерабатывающую способность печени, и возникает жировая печень. Длительное употребление алкоголя может вызвать дальнейшую дегенерацию, некроз и вторичное воспаление гепатоцитов, и на основе жировой печени может возникнуть алкогольный гепатит, который можно увидеть микроскопически как распространенную дегенерацию гепатоцитов и инфильтрацию полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеарных клеток в зоне слияния и пролиферацию желчных протоков и фиброзной ткани, в конечном итоге формируя мелкие В конечном итоге формируется мелкоузловой цирроз. Центральные вены долек при алкогольном циррозе могут подвергаться острому склеротическому гиалиновому некрозу, вызывающему фиброз и окклюзию просвета, усугубляя портальную гипертензию. Фиброз в центральной части доли может распространяться на периферические части, а также образовывать «мост» с участком конфлюэнции.
(С) Паразитарный цирроз
Если шистосомы или печеночные глисты обитают в портальной системе, яйца оседают в печени с портальным кровотоком, вызывая эмболию мелких ветвей воротной вены. Яйца больше, чем диаметр входной ветви воротной вены в дольки печени, поэтому эмболия вызывает воспаление, гранулему и разрастание фиброзной ткани в зоне слияния, что увеличивает зону слияния, разрушает пограничную пластинку дольки печени и вовлекает гепатоциты по краю дольки. Регенеративные узелки гепатоцитов не очевидны, что может быть связано с закупоркой мелких ветвей воротной вены яйцами глистов и недостаточным питанием гепатоцитов. Значительные варикозные расширения вен пищевода и спленомегалия были очевидны из-за обструкции воротной вены и портальной гипертензии. Взрослые черви вызывают клеточный иммунный ответ и секрецию токсинов, которые отвечают за формирование внутрипеченочных гранулем. Яйца вызывают гуморальный иммунный ответ, вырабатывая комплексы антиген-антитело, которые могут быть ответственны за воспаление и фиброз в портальных ветвях печени и вокруг них. Паразитарный цирроз морфологически представляет собой регенеративный узелковый нерезко выраженный цирроз.
(iv) Токсический цирроз
Повреждение печени химическими веществами можно разделить на две категории: первая — прямая токсичность для печени, например, четыреххлористый углерод, метотрексат и т.д.; вторая — непрямая токсичность для печени. Такая токсичность не зависит от количества препарата, и вызывает аллергическую реакцию сначала у пациентов с определенными качествами, а затем вызывает поражение печени. У некоторых пациентов может вызвать цирроз, например, изоникотинил, ипрониазид (ипрониазид), галотан. Поражения схожи с постгепатитным циррозом. Четыреххлористый углерод является прямым токсикантом для печени, и повреждение печени пропорционально величине дозы, вызывая диффузную жировую инфильтрацию печени и некроз в центре долек. Продолжающееся повреждение печени ослабляется разрушением микроструктур внутри гепатоцитов и снижением метаболизма четыреххлористого углерода ферментами, метаболизирующими лекарственные препараты. После выздоровления функция печени пациента в основном приходит в норму. Крупноузловой цирроз печени лишь изредка возникает при повторном или длительном воздействии четыреххлористого углерода. Повторное введение тетрахлорида углерода крысам в исследованиях на животных позволяет накапливать лекарство, которое может вызвать цирроз. Метотрексат, антифолатный препарат, широко используется в клинической практике для лечения лейкемии, лимфомы, псориаза (чешуйчатого лишая) и т.д., и, как сообщалось, может вызвать мелкоузловой цирроз.
(E) Билиарный цирроз
Причина и патогенез первичного билиарного цирроза неясны и могут быть связаны с аутоиммунитетом. Вторичный билиарный цирроз вызывается различными причинами непроходимости желчных протоков, включая камни, опухоли, доброкачественные стриктуры и различные причины внешнего давления, а также врожденные и приобретенные окклюзии желчных протоков. В большинстве случаев он вызывается доброкачественными заболеваниями. Это связано с тем, что злокачественные опухоли обычно погибают до того, как у пациента развивается цирроз.
Полная непроходимость желчных протоков от всех причин имеет продолжительность от 3 до 12 месяцев до развития цирроза. Заболеваемость таких пациентов составляет около 10% или менее.
На ранних стадиях непроходимости желчных протоков желчь приобретает темный цвет, но вскоре может стать белой. Из-за застоя желчи и расширения желчных протоков давление в желчном протоке повышается, что препятствует секреции желчи, и желчь может изменить цвет с зеленого на белый, образуя так называемую «белую желчь». Микроскопически видно, что малые желчные протоки в области слияния сильно расширены, или даже желчные протоки разрываются, а переполнение желчью вызывает некроз и воспаление в области слияния и периферической зоне печеночных долек. Это характерное проявление механической обструкции желчных протоков. По мере прогрессирования поражения некроз и воспаление в периферической области вызывают разрастание фиброзной ткани в области слияния и распространение ее на межлобулярную область, образуя фиброзные отсеки. Фиброзные перегородки в каждой зоне слияния соединяются между собой, разделяя дольки и представляя неполный сегментированный цирроз. Он отличается от постгепатитного цирроза и алкогольного цирроза, при которых фиброзные перегородки от центра к области конфлюэнции различны. Однако если поражение продолжает развиваться, фиброзные перегородки и узелки перерождения гепатоцитов от конфлюентной области к центральной области долек могут появиться на поздней стадии и потерять свои характерные проявления, так что их нелегко отличить от других циррозов по патологии и клиническим проявлениям. Также могут присутствовать портальная гипертензия и асцит.
Принцип обструкции желчных протоков, формирующий цирроз, может быть обусловлен сдавливанием внутрипеченочных сосудов расширенными желчными протоками и экстравазацией желчи, а также ишемическим некрозом гепатоцитов. Фиброзная ткань распространяется по направлению к желчным протокам, окружает дольки и распространяется среди гепатоцитов, в конечном итоге формируя цирроз. Неполная обструкция желчных протоков редко прогрессирует до билиарного цирроза.
Известно, что инфицирование желчных протоков не является обязательным условием для развития цирроза. Сообщалось, что полная непроходимость желчных протоков без инфекции чаще всего приводит к развитию билиарного цирроза.
(vi) Цирроз с нарушением кровообращения (стаз)
Также известен как кардиогенный цирроз и стазисный цирроз. Синдром Бадда-Киари обусловлен хронической обструкцией печеночных вен, вызывающей длительный печеночный стаз, который возникает точно так же, как и кардиогенный цирроз.
При сердечной недостаточности перфузия крови в печени снижается из-за уменьшения объема крови, выбрасываемой сердцем, а содержание кислорода в крови выше по краям печеночных долек и постепенно снижается по мере продвижения к центру долек. Сердечная недостаточность сопровождается повышением центрального венозного давления, дилатацией центральной вены и окружающих ее печеночных синусоидов, стазом, сдавливанием гепатоцитов, дегенерацией, атрофией и даже геморрагическим некрозом. И гипоксия, и некроз могут стимулировать пролиферацию коллагена и фиброз, и даже склерозирующий фиброз центральной вены, которая постепенно расширяется от центра к периферии, а фибрин соседних долек связан друг с другом, т.е. фиброзный отдел от центра к центру. С другой стороны, зона конфлюэнции относительно менее инвазирована. Это характерно для цирроза с нарушением кровообращения. На более поздних стадиях, по мере прогрессирования портального фиброза, паренхима печени продолжает восстанавливаться после некроза, желчные протоки регенерируют, а затем окончательно теряют свои характеристики стазисного цирроза. При этом типе цирроза в патологической картине наблюдается мелкоузловой или неполно сегрегированный цирроз.
(VII) Цирроз, вызванный неправильным питанием
Уже давно считается, что недоедание может вызывать цирроз. Однако прямых доказательств не хватало. Исследования на животных показали, что диета с недостатком белка, холина и витаминов может вызывать изменения, характерные для цирроза, но эти поражения обратимы и не имеют вторичных сосудистых изменений, часто наблюдаемых у цирротических пациентов. Некоторые авторы наблюдали пациентов с недостаточным питанием и обнаружили, что поражение печени у них было жировым и цирроз не развивался. Только у детей иногда наблюдается диффузная фиброзная гиперплазия в печени, напоминающая цирроз, и при назначении богатой белком диеты поражение может быть обратимым, и печень возвращается к норме, лишь с легкой фиброзной гиперплазией в некоторых случаях. Таким образом, нет уверенности в том, что недоедание может непосредственно вызывать цирроз. Большинство людей считают, что нарушение питания снижает устойчивость печени к другим патогенным факторам, таким как хронический атопический или неатопический энтерит, который вызывает нарушение пищеварения, всасывания и питания, и токсины, вырабатываемые патогенами в кишечнике, попадают в печень через воротную вену, а печень не в состоянии их вывести, что приводит к дегенерации и некрозу гепатоцитов и циррозу. Поэтому недоедание считается косвенной причиной цирроза. Другим примером является цирроз, вызванный после операции шунтирования тонкой кишки, который, как считается, вызван недоеданием, недостатком основных аминокислот или витамина Е, дисбалансом сахаров и белков в рационе и поглощением большого количества токсичных пептидов из пищи, а также каменных желчных кислот, которые токсичны для печени.
(viii) Криптогенный цирроз
У некоторых пациентов с циррозом печени причина неизвестна, она может быть связана с жировой печенью или врожденным дефицитом какой-либо ферментной системы в печени.
(ix) Метаболический цирроз
Вследствие генетических дефектов определенные вещества метаболизируются и откладываются в печени, вызывая дегенерацию и некроз гепатоцитов и разрастание соединительной ткани, что приводит к развитию цирроза. Например, медь откладывается в печени при гепатомегалии, а железо откладывается в печени при гемохроматозе.
(X) Аутоиммунный цирроз печени
В основном вызывается аутоиммунным заболеванием печени, патогенез которого до конца не изучен, и в настоящее время считается, что он тесно связан с генетическими факторами. Вследствие дефекта иммунной регуляторной функции пациента организм реагирует на собственные антигены гепатоцитов, что проявляется клеточно-опосредованными цитотоксическими эффектами и иммунными реакциями, возникающими при сочетании поверхностно-специфических антигенов гепатоцитов и аутоантител, причем последние преобладают (первичный билиарный цирроз также является аутоиммунным циррозом).
(XI) Врожденный сифилитический цирроз печени
Печень поражается у 80% пациентов с врожденным сифилисом, вероятно, потому, что спирохеты сифилиса проходят через плаценту, попадают в пупочную вену и, наконец, достигают печени и вызывают ее поражение. Хотя это заболевание встречается нечасто, к нему следует относиться серьезно из-за высокой смертности.