Злокачественная опухоль яичников является одной из распространенных злокачественных опухолей женских репродуктивных органов и занимает третье место по заболеваемости после рака шейки матки и эндометрия. Эпителиальные опухоли составляют от 50% до 70% первичных опухолей яичников, а их злокачественные типы — от 85% до 90% злокачественных опухолей яичников.
Хирургия и химиотерапия позволяют вылечить большинство пациентов на ранних стадиях, но не могут спасти жизнь многим пациентам с запущенной формой заболевания. Рак яичников более чувствителен к цисплатину. Таргетная терапия (например, антиангиогенные препараты или ингибиторы поли-АДФ-рибоза-полимеразы) также может улучшить выживаемость пациентов.
Ежегодно в мире 220 000 женщин страдают от эпителиального рака яичников. В Великобритании ежегодно заболевание развивается у 7 000 женщин (4 200 смертей); в США ежегодно заболевание развивается у 22 500 женщин (14 000 смертей). Эпидемиологические исследования показали значительное снижение заболеваемости раком яичников у женщин, находящихся в неовуляторном состоянии (например, принимающих оральные контрацептивы).
Гистопатология и молекулярная патология
Основными гистологическими типами рака яичников являются функциональные опухоли, плазмацитома, эндометриоидная карцинома, ясноклеточная карцинома и муцинозная карцинома. В последнее десятилетие с целью улучшения показателей излечения рака яичников была предложена новая классификация, которая делит рак яичников на тип I и тип II.
Тип I — это низкосортные опухоли, содержащие мутации BRAF, KRAS и PTEN в эндометриоидных, муцинозных и ясноклеточных карциномах, а опухоли типа II — это высокосортные плазмацитома и карциносаркома, содержащие мутации p53, BRCA1 и BRCA2. Кроме того, сигнальные пути NOTCH и FOXM1 вовлечены в патофизиологию плазмацитомы яичников.
Большинство пациентов с эпителиальным раком яичников представляют собой плазмацитому высокой степени, эндометриоидную карциному и другие недифференцированные типы высокой степени, часто связанные с аномальной экспрессией гена р53.
Хотя все эти опухоли развиваются из поверхностного эпителия яичников, почти все мутировавшие BRCA1 и BRCA2 раки яичников являются плазмацитомой высокой степени. Однако эта классификация еще не нашла клинического применения.
Некоторые исследования показали, что низкосортные плазмацитозные раки яичников хуже реагируют на цитотоксические препараты и гормональные средства. Мутации в генах BRAF, KRAS и PI3KCA очень распространены в этих опухолях, но эти мутации часто отсутствуют у эффективно леченных пациентов. Поэтому эти молекулярные биомаркеры не могут быть использованы для руководства лечением.
В одном из исследований были обнаружены частые мутации в гене ARID1A в светлоклеточном и низкосортном эндотелиальноподобном эпителиальном раке яичников. В отличие от этого, ген PIK3 мутировал в 1/3 случаев.
Муцинозная карцинома обычно может быть диагностирована на ранних стадиях заболевания. С помощью иммуногистохимии на цитокератин CK7 и CK20 исследователи обнаружили значительное снижение частоты развития муцинозных карцином. В то же время, мутации KRAS и амплификация гена HER2 были обнаружены почти во всех муцинозных карциномах.
Текущее состояние
Пациенткам с раком яичников, у которых наблюдаются боли в животе и вздутие живота, легко поставить ошибочный диагноз синдрома раздраженного кишечника. Национальный институт здоровья и клинического мастерства (NICE) в Великобритании рекомендует таким женщинам (особенно старше 50 лет) провести анализ на раковый антиген 125 (CA-125) в сыворотке крови, чтобы исключить возможность рака яичников. При повышении СА-125 пациентки должны пройти дополнительное УЗИ органов малого таза.
Заболеваемость эпителиальным раком яичников у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 составляет 40C60 %. Поэтому, если у женщины с мутацией BRCA нет потребности в фертильности, тубоовариэктомия является лучшим вариантом.
Хирургические процедуры
Операция при раке яичников проводится для установления гистопатологического диагноза, удаления как можно большего количества раковой ткани и определения стадии по FIGO. Операции включают гистерэктомию, двустороннюю сальпинго-оофорэктомию, опухоль и оментэктомию.
По результатам хирургического стадирования необходимо иссечение лимфатических узлов, но нет исследований, показывающих, что обширное иссечение забрюшинных лимфатических узлов улучшает выживаемость пациентов.
Цитотоксическая химиотерапия
Цитотоксическая химиотерапия на ранних стадиях рака яичников (к которым относится около 20% эпителиальных раков яичников) улучшает выживаемость пациенток. Однако на основании долгосрочного наблюдения за пациентами с раком яичников I стадии исследователи пришли к выводу, что режимы цитотоксической химиотерапии следует использовать и при лечении пациентов с раком яичников 3-й степени или прозрачно-клеточной карциномой; 2/ 3-й степени, стадия IB; 1С3-й степени, стадия 1С.
Во всем мире цисплатинсодержащие химиотерапевтические схемы используются уже почти 40 лет. Одно исследование показало, что выживаемость пациентов также значительно повышалась при сочетании паклитаксела с цисплатином. В результате карбоплатин в комбинации с паклитакселом также используется в лечении пациентов с раком яичников.
Рецидив
Существует несколько способов выявления рецидива рака яичников. Ранние стадии рецидивирующего рака яичников обычно проявляются концентрацией CA-125, вдвое превышающей верхнюю границу нормы, без визуализации или других клинических признаков. КТ может выявить образование яичников.
Поэтому врачи должны наблюдать за пациентами с раком яичников. После рецидива большинство пациентов будут получать химиотерапию второй линии, а также может быть рассмотрен вопрос о проведении вторичной операции.
В исследовании, посвященном срокам проведения химиотерапии второй линии, ученые рандомизировали пациенток с рецидивом, у которых было только повышение СА-125 или клинические симптомы, на химиотерапию. Исследование показало, что раннее вмешательство из-за повышенных концентраций CA-125 не только не улучшило выживаемость пациенток, но и повлияло на качество жизни пациентов.
Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) для пациентов с распространенным раком яичников составляет 18 месяцев. Большинство рецидивирующих раков яичников чувствительны к цисплатину. Некоторые исследования показали, что платиночувствительных пациентов с рецидивами следует лечить комбинацией препаратов на основе платины (например, карбоплатин с паклитакселом, гемцитабином или полиэтиленгликолевым липосомальным адриамицином).
В отличие от этого, для пациентов, устойчивых к цисплатину, врачи обычно используют полиэтиленгликолевый липосомальный адриамицин или топотекан для контроля заболевания.
Новые стратегии лечения
Мутации BRCA и ингибиторы поли-АДФ-рибозы полимеразы (PARP)
Около 15% случаев рака яичников (в основном плазмацитоз) связаны с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. Последние данные свидетельствуют о том, что до 50% плазмацитозных раков высокой степени тяжести характеризуются отсутствием гомологичной рекомбинации вследствие мутаций в гене BRCA, эпигенетического сайленсинга или других мутаций, влияющих на гомологичную рекомбинацию. Напротив, пациенты с мутациями BRCA более чувствительны к цисплатину и имеют более длительную выживаемость.
Клинические исследования ингибиторов PARP в лечении пациентов с плазмацитомой высокого класса и рецидивирующими опухолями с мутацией BRCA показали, что ингибиторы PARP обычно используются только для поддерживающей терапии. Помимо мутаций BRCA, другие биомаркеры рака яичников важны для выбора лекарств для пациентов.
Антиангиогенная терапия и эффективная поддерживающая терапия
Ангиогенез лежит в основе опухолевого роста и метастазирования опухолей. Ингибирование ангиогенеза подавляет рост опухоли и останавливает ее метастазирование. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) может быть направлен на подавление неоангиогенеза.
С помощью анти-VEGF антител и ингибиторов тирозинкиназы рецепторов VEGF подавляется большинство цитокинов. В будущем будут открыты все новые и новые противососудистые препараты.
Новые препараты
С появлением молекулярно-направленной терапии растет понимание молекулярной биологии рака яичников. Митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), расположенные ниже по течению PI3K/Akt и Ras / Raf и другие основные сигнальные пути активируются при раке яичников.
Между тем, ангиогенез и клеточная пролиферация имеют много общих лигандов, включая факторы роста фибробластов (FGFs), факторы роста тромбоцитов (PDGFs) и HGF / c-Met. Эти молекулярные мишени могут стать биомаркерами рака яичников.
Эндокринная терапия и заместительная гормональная терапия
Одно исследование показало, что рецепторы эстрогена были обнаружены примерно в 60% образцов рака яичников, однако заболевание нечувствительно к эстрогену. В отличие от них, эндокринные препараты (такие как тамоксифен или летрозол) иногда оказываются эффективными.
Заместительная гормональная терапия для пациенток с гинекологическими злокачественными опухолями — второй важный вопрос. Заместительная гормональная терапия в целом безопасна для молодых пациенток в возрасте до 50 лет, поскольку они подвергались воздействию эстрогена.
Молодые пациентки с более длительной выживаемостью, перенесшие двустороннюю оофорэктомию, должны проходить денситометрию костей каждые 2C3 года и получать соответствующее лечение.
Прогноз
Прогноз рака яичников связан с хирургическим вмешательством, стадированием по FIGO и объемом остаточной опухоли после операции. Последние данные свидетельствуют о том, что тромбоцитоз связан с прогрессированием заболевания и более короткой выживаемостью. 50% пациентов с III стадией по FIGO имеют выживаемость более 5 лет после эффективной операции и химиотерапии. В отличие от этого, средняя выживаемость рецидивирующих пациентов, чувствительных к цисплатину, составляет около 3 лет, в то время как средняя выживаемость пациентов, устойчивых к цисплатину, составляет около 1 года.
Симптоматическая ремиссия и причины смерти
В целом, врачи должны использовать паллиативное лечение в сочетании с рекомендациями специалистов по лечению, чтобы попытаться контролировать такие симптомы, как тошнота, рвота, спазмы в животе и запоры. Диета с низким содержанием остатков поможет облегчить состояние. У пациентов часто может развиться асцит, который можно вывести из организма. Большинство пациентов с раком яичников умирают от злокачественной кишечной непроходимости.
Скрининг
Для успешного скрининга рака яичников необходим высокочувствительный и специфичный тест. Для скрининга рака яичников можно использовать анализ сыворотки крови CA-125, УЗИ органов малого таза, абдоминальное и вагинальное УЗИ. Кроме того, КТ и МРТ могут использоваться для оценки степени и места дифференцировки опухоли.
Перспективы на будущее
Терапевтический эффект цитотоксичности был улучшен путем корректировки дозы препарата и используется в качестве первой линии лечения. Комбинация ингибиторов пути VEGF с обычными цитотоксическими препаратами может улучшить чувствительность пациентов к препаратам и продлить контроль над заболеванием по сравнению с поддерживающей лекарственной терапией.
В течение следующего десятилетия появятся и другие новые препараты, и клиницисты должны будут выбрать правильный препарат на нужной стадии, в зависимости от фенотипа и генотипа опухоли. Это является серьезной проблемой для эффективного лечения рака яичников.