Обзор.
Подагра — это гетерогенная группа заболеваний, вызванных генетическими и/или приобретенными нарушениями пуринового обмена и снижением экскреции мочевой кислоты. Основными проявлениями являются гиперурикемия, кристаллизация и отложение уратов, что приводит к острому артриту, подагрическим камням, интерстициальному нефриту и, в тяжелых случаях, к деформации суставов и функциональным нарушениям. Он часто ассоциируется с камнями мочевыводящих путей, содержащими мочевую кислоту. Распространенность подагры растет в соответствии с изменением образа жизни и повышением экономического уровня.
Классификация подагры
I. Первичная подагра
Первичная подагра связана с генетическими факторами, и все большее число исследований показывает, что первичная подагра тесно связана с ожирением, первичной гипертонией, дислипидемией, сахарным диабетом и резистентностью к инсулину. Основными генетическими модальностями являются.
1. идиопатические (причина неизвестна) молекулярные дефекты, приводящие к снижению экскреции мочевой кислоты, составляющие 80% случаев первичной подагры
-За этим следует избыточная выработка мочевой кислоты, на которую приходится от 10% до 20% случаев первичной подагры.
2. На долю ферментативных и метаболических дефектов приходится лишь 1 % случаев первичной подагры.
Вторичная подагра
В основном она вызывается такими заболеваниями, как болезни почек, болезни крови, или лекарствами и пищей с высоким содержанием пуринов.
1. ферментные и метаболические дефекты: миогенная гиперурикемия, синдром Леша-Нихана, гиперактивность PRS, болезнь VON Gierke, дефицит APRT.
2. чрезмерное разрушение клеток/гемолиз, ожоги, травмы, химиотерапия, радиотерапия, чрезмерные физические нагрузки.
3, Пролиферация клеток/лейкемия, лимфома, миелома, эритробластоз
4, Диетические факторы: диета с высоким содержанием пуринов, чрезмерное употребление алкоголя.
5, Снижение почечного клиренса/почечная недостаточность, кетоацидоз, гипертензивный синдром беременности, наркотики, токсины.
6. снижение объема внеклеточной жидкости: дегидратация, уремия.
Патогенез подагры
Развитие подагры зависит от концентрации мочевой кислоты в крови и ее растворимости в жидкостях организма.
I. Механизмы гиперурикемии
Баланс мочевой кислоты в крови зависит от поглощения и производства пуринов по сравнению с их расщеплением и выведением.
1. Всасывание: 20% мочевой кислоты в организме поступает с пищей, богатой пуринами. Чрезмерное потребление может вызвать приступ подагры, но не является причиной гиперурикемии.
2.Разложение: мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов, около 1/3 мочевой кислоты у нормальных людей перерабатывается бактериальным разложением в кишечнике, и около 2/3 выводится почечным прототипом, у человека отсутствует фермент уриказа, поэтому разложение мочевой кислоты было исключено как механизм гиперурикемии.
3. Генерация: 80% мочевой кислоты в организме образуется в результате биосинтеза пуринов в организме. В метаболизме мочевой кислоты участвуют три типа пуриновых нуклеотидов: гипоксантиновые нуклеотиды, адениновые нуклеотиды и гуаниновые нуклеотиды. Нуклеотиды производятся двумя способами: в основном из аминокислот, рибозофосфата и других небольших молекул предшественников на основе непурина, которые синтезируются в несколько этапов; другой способ — из распада нуклеиновых кислот, которые затем шаг за шагом производят мочевую кислоту. В процессе пуринового обмена существуют ферменты, участвующие в регуляции каждого звена. При нарушении регуляции ферментов может произойти повышение или снижение уровня мочевой кислоты в крови, среди которых основными, вызывающими повышение продукции мочевой кислоты, являются гиперактивность PRS, дефицит HGPRT и др.
4. Экскреция: При первичной подагре от 80% до 90% патогенеза является прямым результатом снижения почечного канальцевого клиренса солей мочевой кислоты. Снижение экскреции мочевой кислоты часто связано с ее повышенным производством.
Механизм подагры
Подагра — это реактивный артрит или/и подагрическая каменная болезнь, вызванная кристаллами и отложениями мочевой кислоты. Мочевая кислота перенасыщена в жидкостях организма. Нормальный уровень мочевой кислоты в крови охватывает определенный диапазон и обычно приводит к перенасыщению при концентрации мочевой кислоты в крови выше 7,0 мг/д1. Ряд факторов также влияет на растворимость мочевой кислоты, например, эстроген, температура и концентрация H+, которые могут способствовать высвобождению мочевой кислоты. При гиперурикемии, даже в сочетании с камнями мочевой кислоты, ее не называют подагрой. Подагра возникает только в 10-20% случаев гиперурикемии.
Клинические особенности подагры
Длительная история гиперурикемии, в основном у тучных мужчин среднего и пожилого возраста и женщин в постменопаузе, а от 5% до 25% могут иметь семейный анамнез подагры.
I. Острый артрит
Острый артрит является первым симптомом подагры и представляет собой воспалительную реакцию, вызванную кристаллизацией и отложением солей мочевой кислоты.
Она начинается быстро, обычно в полночь, с сильной боли и пробуждения. 90% суставов поражаются одно, иногда двусторонние или несколько суставов вовлекаются в процесс одновременно или последовательно, с покраснением, припухлостью и болью. Приступы часто бывают самоограничивающимися и проходят спонтанно в течение нескольких часов, дней или недель, с характерным для заболевания локальным шелушением и зудом. Период ремиссии может длиться несколько месяцев, лет или даже всю жизнь. Однако в большинстве случаев эпизоды повторяются, вплоть до стадии хронического артрита. В некоторых случаях ремиссии не наступает до хронической артритной фазы. Боль обычно ярко выражена, но у некоторых симптомы слабо выражены. Употребление алкоголя, высокобелковая диета и растяжение связок стопы являются важными провоцирующими факторами, также как и тесная обувь, ходьба, холод, растяжение, инфекция и хирургическое вмешательство.
Источник кристаллов мочевой кислоты: (1) перенасыщенная мочевая кислота попадает в суставную жидкость, растворимость урата натрия составляет 380моль/л при pH 7,4 и температуре 37,C. Избыток мочевой кислоты в крови снижает связывание плазменного альбумина и глобулина, в сочетании с понижением местного pH и температуры сустава, кристаллы мочевой кислоты выпадают в осадок. (ii) Микроскопические кристаллы подагры высыпаются из синовиальной мембраны сустава. Эти кристаллы активируют фактор Хагемана, 5-гидрокситриптамин, ангиотензин, брадикинин, арахидоновую кислоту и систему комплемента; они также хемотаксируют лейкоциты, заставляя их выделять лейкотриен B4 и гликопротеиновые хемотаксические факторы; моноциты также могут выделять интерлейкин 1 и другие воспалительные факторы при стимуляции, провоцируя артритический приступ.
Камни при подагре и хроническом артрите
Камни при подагре — это хроническая реакция, похожая на инородное тело, вызванная выпадением мелких игольчатых кристаллов урата натрия, окруженных моноцитами, эпителиальными клетками и гигантскими клетками, образующими узелки инородного тела, вызывающие легкую хроническую воспалительную реакцию. Камни при подагре могут поражать любую часть тела, кроме центральной нервной системы, чаще всего в суставах и вокруг них, а также в ушах. Они выглядят как желтовато-белые бугорки разного размера, маленькие, как семена кунжута, или большие, как яйца; сначала они мягкие, а по мере разрастания волокон становятся твердыми, как камни, и характерны для поражения подагрой. Область вокруг сустава подвержена износу, а узелковая выпуклость делает эпидермис тонким и склонным к разрушению в свищи с белой пастой. Подкожная ткань, синовиальная бурса, хрящ и кость повреждаются, вызывая разрушение тканей и фиброзную дегенерацию, причем разрушение хряща и кости является наиболее значительным, вовлекая все больше суставов, вплоть до позвоночника, челюсти и других суставов, при этом в хряще наблюдаются дегенеративные изменения, образование сосудистых помутнений, утолщение бурсы, дефекты эрозии кости и даже переломы, наряду с увеличением подагрических камней, что приводит к тугоподвижности, разрушению и деформации суставов.
III. Подагрическая нефропатия
Характерным гистологическим проявлением подагрической нефропатии является наличие кристаллов урата в почечной медулле или сосочках, окруженных круглыми клетками и гигантоклеточными реакциями при хроническом интерстициальном воспалительном процессе, приводящем к деформации канальцев, некрозу эпителиальных клеток, атрофии, фиброзу, склерозу и окклюзии просвета, что в свою очередь вовлекает гломерулярное сосудистое русло.
Клиническими проявлениями являются протеинурия, гематурия, изотоническая моча, а затем гипертония, азотемия и другие проявления почечной недостаточности. От 17% до 25% пациентов с подагрой умирают от уремии, но она редко бывает вызвана только подагрой и часто связана с сочетанием таких факторов, как пожилой возраст, гипертония, атеросклероз, почечные камни или инфекция.
Острая обструктивная нефропатия, также известная как гиперурикемическая нефропатия, наблюдается в основном у пациентов с острым и выраженным повышением уровня мочевой кислоты в крови вследствие радиотерапии и химиотерапии, что приводит к острой, массивной и распространенной закупорке кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах — острой почечной недостаточности. Патологические исследования подтверждают, что у 90%-100% пациентов с подагрой наблюдается поражение почек.
IV. Камни в мочевыводящих путях, образованные мочевой кислотой
Камни могут появляться во время гиперурикемической фазы и составляют 40% случаев гиперурикемии и 25% больных подагрой, что в 200 раз больше, чем в общей популяции, и 10% случаев образования камней. Частота возникновения положительно коррелирует с уровнем мочевой кислоты в крови и экскрецией мочевой кислоты, при этом частота возникновения мочекислых камней составляет 50%, если уровень мочевой кислоты в крови составляет 713,5 мкмоль/л, а 24-часовая экскреция превышает 1100 мг. Подавляющее большинство камней — это чистые камни мочевой кислоты, которые, как правило, не заметны на рентгеновских снимках, но некоторые из них смешаны с оксалатом кальция и фосфатом кальция и могут быть видны на рентгеновских снимках. Осадкоподобные камни часто протекают бессимптомно, в то время как более крупные камни сопровождаются почечной коликой и гематурией. К причинам образования камней также относятся pH мочи, концентрация мочевой кислоты, возможная доступность матрицы камня и уровень растворимых веществ в моче, особенно pH мочи, который увеличивается в 100 раз при pH 8,0.
V. Подагра и метаболический синдром
Метаболический синдром часто связан с подагрой и характеризуется ожирением, первичной гипертонией, гиперлипидемией, диабетом 2 типа, гиперкоагуляцией и гиперинсулинемией, при этом преобладают люди среднего и пожилого возраста с ожирением, а в последние годы наблюдается тенденция к увеличению возрастных групп.
Лабораторные и другие исследования
A. Измерение мочевой кислоты в крови: образцы сыворотки крови, ферментный метод определения мочевой кислоты, нормальные значения 150-380 мкмоль/л для мужчин и 100-300 мкмоль/л для женщин, обычно >420 мкмоль/л для мужчин и >μ350 мкмоль/л для женщин могут определить гиперурикемию. В связи с неустойчивым характером необходимо проводить повторный мониторинг. Различные клинические лаборатории имеют разные критерии.
Измерение мочевой кислоты в моче: Гиперурикемию можно разделить на четыре типа: избыточное производство, пониженное выведение, смешанный и нормальный. Если после 5 дней ограничения пуринов суточная экскреция мочевой кислоты превышает 600 мг, можно считать, что выработка мочевой кислоты повышена.
Исследование бурсальной жидкости: При остром артрите проводится пункция полости сустава и забор бурсальной жидкости для исследования. Также наблюдается увеличение количества лейкоцитов, особенно в лобулярных ядрах.
Исследование содержимого подагрических узелков: образцы берутся из саморазрушенного материала узелков или содержимого проколотых узелков V. Рентгенологическое исследование: в острой фазе артрита наблюдается нехарактерный отек мягких тканей; в хронической фазе или после повторных атак наблюдается разрушение хрящевого края, неровность суставной поверхности, разрушение хрящевого края, неровность суставной поверхности, отложения подагрических камней на хрящевой поверхности, в кости и в полости, гиперпластические реакции на костном крае и т.д. Неспецифические проявления; в типичных случаях из-за эрозии кости солями мочевой кислоты наблюдаются круглые или неровные долотообразные полупрозрачные дефекты, которые являются рентгенологическими признаками подагры.
Артроскопия: Во время приступа подагры на синовиальной мембране часто видны крошечные узелки, а при промывании полости сустава видно, что некоторые кристаллы вытесняются в полость сустава.
Рентгеновская двухэнергетическая плотность костной ткани: раннее выявление снижения плотности костной ткани в травмированном суставе при отсутствии изменений на рентгенограмме.
Ультрасонография: камни мочевыводящих путей, содержащие мочевую кислоту, не видны на рентгеновском снимке, но могут быть видны на ультразвуковом снимке. Смешанные камни можно визуализировать как на рентгеновском снимке, так и на ультразвуковом исследовании.
Диагноз
1. диагноз подагры может быть рассмотрен в сочетании с семейным анамнезом, клиническими проявлениями метаболического синдрома, у мужчин среднего и пожилого возраста с триггерами начала заболевания, внезапными полуночными артритными приступами или появлением камней мочевой кислоты и повышением уровня мочевой кислоты в крови.
2. диагностике могут помочь артроцентез, биопсия подагрического камня, рентген, артроскопия и т.д. 3. диагностическое лечение колхицином доступно для тех, кто трудно поддается диагностике, и имеет характерную диагностическую ценность, если лечение быстро эффективно.
Дифференциальный диагноз
Некоторые случаи имеют атипичные проявления и должны быть дифференцированы от других заболеваний.
1. острый артрит: ① ревматоидный артрит: в основном наблюдается у подростков, преимущественно артрит коленного сустава, часто с кольцевидной эритемой; ② ревматоидный артрит: в основном наблюдается у женщин молодого и среднего возраста, преимущественно в мелких суставах, с пикнотическим отеком и высоким титром ревматоидного фактора; ③ травматический артрит: поскольку подагра часто возникает после травмы, ее легко неправильно диагностировать, и важно, чтобы между подагрой и степенью травмы была непараллельная связь; ④ септический артрит: системный (4) Септический артрит: тяжелая системная токсичность без кристаллов мочевой кислоты в бурсальной жидкости; (5) Псевдоартрит: редко, при артрите коленного сустава у пожилых людей, в бурсальной жидкости наблюдаются кристаллы пирофосфата кальция.
2. мочевые камни: камни оксалата кальция, фосфата кальция и карбоната кальция видны на рентгенограмме и их легко спутать с камнями смешанной мочевой кислоты, но подагрические камни сопровождаются гиперурикемией и соответствующими проявлениями подагры. Цистиновые камни также не обнаруживаются на рентгеновском снимке, но мочевая кислота в крови не повышена.
Хронический артрит ① ревматоидный артрит: хроническая тугоподвижная деформация суставов, преимущественно у женщин молодого и среднего возраста, отсутствие повышения уровня мочевой кислоты в крови, отсутствие характерных долотообразных дефектов на рентгенограмме; ② псориатический артрит: около 20% с гиперурикемией, асимметричное разрушение суставов пальцев ног (пальцев рук) и рассасывание костей, карандашный колпачок на рентгенограмме; ③ опухоль кости: множественные долотообразные разрушения, приводящие к переломам, деформации и ошибочной диагностике как Опухоли костей.
Лечение
Принцип лечения заключается в раннем, быстром и эффективном обезболивании, полном купировании острого артрита и профилактике хронического артрита. Необходимо обеспечить постельный режим и поместить пораженный сустав в наиболее удобное положение.
I. Острое лечение
Колхицин: уменьшает или прекращает действие хемотаксических факторов, выделяемых лейкоцитами и эндотелиальными клетками синовиальной оболочки, которые фагоцитируют соли мочевой кислоты. Противовоспалительное и обезболивающее действие, общее применение: (1) пероральный метод: 0,5 мг/ч или l мг/2 ч, всего 4-8 мг в день в течение 24-48 часов, или прекратить до появления желудочно-кишечных симптомов; (2) внутривенный метод: может уменьшить желудочно-кишечные реакции. Не допускайте утечки! Может вызвать некроз тканей. В 90% случаев приступ удается купировать. Примечание: Колхицин обладает значительными побочными эффектами и токсичностью, тошнотой и рвотой, диареей, повреждением клеток печени, подавлением костного мозга, выпадением волос, угнетением дыхания и т.д. Поэтому запрещено принимать препарат лицам с угнетением костного мозга, печеночной и почечной недостаточностью и лейкопенией. Тем, у кого лечение неэффективно, препарат больше не следует применять и следует перейти на НПВС.
2. НПВС: индометацин (противовоспалительное обезболивающее) 25-50 мг однократно 3 раза в день; диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, аминопрофен, ацетацин, нимесулид, сульфорафан, напроксен, мелоксикам, пироксикам и другие НПВС могут применяться по мере необходимости, дозировка должна быть снижена после купирования симптомов. Следует отметить, что НПВС также имеют больше побочных эффектов на пищеварительную систему, систему крови, почки и т.д.
3.Глюкокортикоидное лечение: Когда два вышеуказанных типа препаратов неэффективны или противопоказаны, преднизон 30 мг/день.
Обычно облегчение наступает через 24-36 часов. Глюкокортикостероиды также имеют значительные побочные эффекты, поэтому при наличии противопоказаний необходима консультация врача.
4. Способствуют выведению мочевой кислоты и подавляют синтез мочевой кислоты во время острых приступов.
II. Интермиттирующее и хроническое лечение
Контроль мочевой кислоты в крови на нормальном уровне, профилактика и защита функций поврежденных органов.
1. Способствовать выведению мочевой кислоты: Снижение выведения мочевой кислоты является основной причиной первичной подагры. Его не следует применять, если клиренс эндогенного креатинина превышает 3,57 ммоль (600 мг). Он в основном ингибирует почечную канальцевую реабсорбцию. Его можно продолжать в течение 12-18 месяцев, пока мочевая кислота не стабилизируется.
Обычно используются следующие препараты: ① Пробенецид (карбеноксолон), первоначально 0,25 г два раза в день, увеличивая до 0,5 г три раза в день в течение двух недель, максимум 2 г в день; ② Сульфинпиразон (бензосульфон), который сильнее пробенецида, 50 мг два раза в день, постепенно увеличивая до 100 мг три раза в день; ③ Бензбромарон, который сильнее, 25-100 мг один раз в день. Часто встречаются такие побочные эффекты, как сыпь, лихорадка, раздражение желудочно-кишечного тракта, провокация острых приступов и т.д. Необходимо пить больше воды и принимать щелочные препараты, такие как бикарбонат натрия 3-6 г в день во время приема препарата.
2. ингибиторы синтеза мочевой кислоты: механизм заключается в ингибировании ксантиноксидазы и блокировании превращения ксантина в мочевую кислоту. Он подходит для тех, кто производит слишком много мочевой кислоты, или для тех, кому не подходит применение препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты. Аллопуринол: 0,1 г 3 раза в день, постепенно увеличивая до 0,2 г 3 раза в день; также 0,3 г 1 раз в день. Может использоваться в комбинации с препаратами, выводящими мочевую кислоту, для усиления эффекта или самостоятельно. Побочные эффекты включают раздражение желудочно-кишечного тракта, кожную сыпь, лихорадку, поражение печени, подавление костного мозга и т.д. При почечной недостаточности рекомендуется уменьшить количество применения в два раза.
3. для неблагополучных пациентов: защита функции почек, лечение суставов, удаление крупных камней при подагре и т.д. При острой почечной недостаточности начните с ацетазоламида 0,5 г, затем 0,25 г три раза в день и проводите обильную регидратацию с помощью внутривенных жидкостей и 1,25% раствора бикарбоната натрия, а также внутривенного фуросемида 60-100 мг для быстрого оттока воды и увеличения потока мочи. Был назначен аллопуринол, препарат, подавляющий синтез мочевой кислоты. Гемодиализ может быть использован, если почечная недостаточность не может быть облегчена после вышеуказанного лечения.
Профилактика
Первичная подагра — это хроническое, пожизненное заболевание, которое пока не поддается лечению.
1. Цели профилактики и контроля.
① Контролировать гиперурикемию и предотвращать появление отложений перенасыщенных уратов.
② Быстрое купирование острых артритических приступов.
③Лечение подагрической мочекаменной болезни, лечение основного заболевания и улучшение качества жизни.
2. профилактические меры.
① Обследуйте пациентов с подозрением на гиперурикемию и членов семьи для раннего выявления гиперурикемии.
② Сократите экзогенные источники пуринов и избегайте диет с высоким содержанием пуринов, таких как субпродукты животных, рыба, креветки, моллюски, крабы и другие морепродукты, мясо и соевые продукты.
③ Отрегулируйте структуру питания, активно снижайте массу тела, контролируйте белковую диету на уровне lg/кг в день, углеводы составляют 50%-60% от общей калорийности, ешьте меньше сладостей и т.д.
④Усилить выведение мочевой кислоты: пить больше воды, не употреблять препараты, подавляющие выведение мочевой кислоты, мочегонные средства, аспирин и т.д. ⑤ Избегайте провоцирующих факторов, способствующих образованию кристаллов мочевой кислоты: переохлаждайтесь, переутомляйтесь, испытывайте стресс, носите удобную обувь, не травмируйте суставы, прекратите пить, принимайте щелочные препараты, например, ацетазоламид 0,25 г на ночь, чтобы поддерживать щелочность мочи и предотвратить образование камней.
(6) При гиперурикемии без подагры используйте ингибиторы синтеза мочевой кислоты и/или стимуляторы выведения мочевой кислоты в зависимости от типа заболевания.