Описание заболевания: Синдром Каллмана (KS) — это гипогонадотропный гипогонадизм с отсутствием или снижением обоняния. КС может быть семейным или спорадическим и наследуется тремя способами: Х-сцепленным рецессивным, аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным. В 1856 году испанский патологоанатом Маэстре де Сан Хуан впервые в мире сообщил о дефиците обонятельной луковицы и маленьких яичек в головном мозге у одного и того же человека. В 1944 году американский медицинский генетик Каллманн впервые сообщил о КС. Каллманн, американский медицинский генетик, изучил три семьи с гипогонадизмом с потерей обоняния и обнаружил, что у всех больных потеря обоняния и гипогонадизм показали цепь несбалансированной «совместной сегрегации», и определил заболевание как наследственное. В 1950-х годах швейцарский анатом де Морсье сообщил, что некоторые мужчины с гипогонадизмом имеют недоразвитые или отсутствующие обонятельные луковицы и пучки. Эпидемиологические особенности КС неизвестны, но по приблизительным оценкам заболеваемость составляет 1 на 8000 мальчиков и примерно 1 на 5 девочек. Этиология и патогенез: Патогенез КС изучен недостаточно хорошо. В настоящее время считается, что нейроны ГнРГ, происходящие из обонятельного субстрата, по разным причинам не могут мигрировать и правильно располагаться в гипоталамусе, что приводит к полной или частичной потере способности синтезировать и секретировать ГнРГ, вызывая гипофункцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и неспособность инициировать половое созревание, что проявляется задержкой пубертатного развития. По мере углубленного изучения генетики КС был выявлен ряд генов, связанных с патогенезом КС, таких как ген KAL1, ген рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFRI), ген фактора роста фибробластов 8 (FGF8), ген рецептора прокинетического белка 2 (PROKR2) и ген прокинетического белка 2 (PROK2), функции которых могут быть связаны с ГнРГ. нейронами, развитием обонятельной луковицы и проекцией аксонов нейронов ГнРГ на срединный бугор. Однако только 30% случаев синдрома Каллмана связаны с этими генами, что позволяет предположить, что существуют и другие гены, связанные с развитием КС, которые еще не идентифицированы. Клинические проявления: 1. Гипогонадизм: у большинства пациентов мужского пола нижний объем больше верхнего, евнухоподобная форма тела, инфантильное состояние наружных половых органов, короткий половой член, маленькие яички или крипторхизм, отсутствие развития вторичных половых признаков в период полового созревания (отсутствие бороды, подмышечных волос, роста волос на лобке, отсутствие изменения голоса). У женщин — недоразвитие внутренних и наружных половых органов, отсутствие развития молочных желез, отсутствие роста волос в подмышечных впадинах и на лобке, отсутствие менструаций в период полового созревания. 2. Отсутствие или гипосмия: пациенты могут демонстрировать полное отсутствие обоняния, неспособность различать ароматные запахи, но у некоторых пациентов может наблюдаться только гипосмия. 3. Сопутствующие соматические аномалии: В дополнение к дефициту ГнРГ и обонятельной недостаточности, КС может быть связан с различными соматическими аномалиями, включая дефекты развития средней линии лица, такие как расщелина губы и расщелина нёба, короткие пястные кости и аномальное развитие почек. Неврологические проявления включают сенсорную потерю слуха, зеркальные движения (движения ассоциативной группы), аномалии движения глаз и мозжечковую атаксию. До настоящего времени аномальное развитие почек и зеркальные движения были обнаружены только при Х-сцепленном КС. Диагностика: Уровень ГнРГ в периферической крови в настоящее время не определяется в лаборатории. Обычные лабораторные тесты включают: тесты на уровень ЛГ, ФСГ и Т. Диагноз КС основывается на 1) возрасте мужчин >18 лет (выбор 18 лет исключает некоторые случаи, когда половая зрелость наступает только в 14-18 лет), 2) клинических признаках гипогонадизма, 3) низком уровне ЛГ, ФСГ и Т (Т <100ng/dl), 4) функции оси щитовидной железы, функции оси надпочечников и функции оси гормона роста, а также пролактина. и гормона роста и пролактин были в норме, 5) МРТ области седла не выявила органических отклонений гипоталамуса и гипофиза, 6) МРТ обонятельной луковицы/обонятельного пучка: гипопластическая или недоразвитая обонятельная луковица и обонятельный пучок, 7) отставание костного возраста, 8) тест на возбуждение ГнРГ показал замедленный ответ, 9) нормальный кариотип хромосом. Дифференциальный диагноз: 1. Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм В настоящее время гипогонадизм с нормальным обонянием и отсутствием четкой клинической причины принято называть идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (nIHH). Поскольку гипосмия при КГ может проявляться в разной степени, иногда нелегко четко разграничить КГ и НГГГ, тем более что у пациентов с гипогонадизмом часто не проводится тщательная оценка обонятельной функции. Существуют генетические доказательства того, что гены, кодирующие рецепторы ГнРГ и кисспептина, связаны с НИЗГ, но не с миграцией нейроэндокринных клеток ГнРГ (у пациентов с КС может наблюдаться аномальная миграция нейроэндокринных клеток ГнРГ), что позволяет предположить, что КС и НИЗГ могут иметь различные генетические предпосылки и патогенез. 2. соматическая задержка пубертатного развития Из-за задержки активности импульсного аппарата ГнРГ, приводящей к более позднему, чем обычно, началу полового созревания у детей, в семейном анамнезе часто имеется задержка роста, а клинические проявления включают низкий рост с сопутствующим гипогонадизмом. У них часто наблюдается нормальное начало полового созревания к 18 годам, с нормальным пубертатным процессом, и в конечном итоге они достигают нормальной половой зрелости. В отличие от них, у пациентов с КС не наблюдается нормального начала полового созревания. Синдром Клайнфельтера - это хромосомная аномалия с типичным кариотипом 47, XXY. У пациентов наблюдается врожденная гипоспадия яичек и вителлогенная дегенерация. Однако, поскольку функция гипоталамуса-гипофиза в норме, а яички не выделяют достаточного количества тестостерона, торможение по отрицательной обратной связи клеток гипофиза, вырабатывающих ЛГ и ФСГ, ослаблено, поэтому это проявляется как гипогонадотропный гипогонадизм, уровень ЛГ и ФСГ в крови значительно повышен, а уровень тестостерона ниже нормы или нижней границы нормы. Синдром Тернера - это хромосомная аномалия с общим кариотипом 45,X0. Клинические проявления включают первичную аменорею, низкий рост, половой инфантилизм, перепончатость шеи, вальгус локтей и укорочение 4 и 5 пястных костей. Кариотип может быть дифференцирован. Частота встречаемости синдрома CHARGE оценивается от 1 на 8 500 до 1 на 12 000. Название заболевания состоит из инициалов следующих клинических проявлений: колобома, аномалии сердца, хоанальная атрезия, задержка роста и/или развития. Задержка роста и/или развития, аномалии половых органов и аномалии ушей. Поскольку большинство пациентов с синдромом CHARGE также имеют гипоплазию/гипоплазию обонятельной луковицы и гипогонадизм, которые являются клиническими признаками KS, возможность синдрома CHARGE следует рассматривать при клинической диагностике KS. Было установлено, что синдром CHARGE связан с геном CHD7 и диагностируется следующим образом: агенезия глазниц и атрезия задней ноздри являются первичными диагностическими критериями, а остальные 4 - вторичными, при этом 4 диагностических критерия (по крайней мере 1 первичный) должны быть выполнены. Лечение: В настоящее время основными вариантами лечения мужчин с КС являются: 1. Андрогены: Для пациентов, не нуждающихся в фертильности, андрогенная терапия может назначаться после 14 лет для содействия развитию мужских вторичных половых признаков, поддержания нормальной половой функции, жирового состава тела, плотности костей, а также для поддержания нормального настроения и познания, но андрогенная терапия не может восстановить фертильность. Важно контролировать костный возраст во время приема андрогенов, чтобы избежать преждевременного закрытия эпифиза, что может повлиять на пожизненный рост пациента во взрослом возрасте. Важно отметить, что после 6 месяцев лечения андрогенами препарат может быть отменен для наблюдения и повторной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Если наблюдается значительное увеличение объема одностороннего яичка до 4 мл и более и значительное повышение уровня эндогенного тестостерона, препарат следует отменить для наблюдения и рассмотрения возможности реверсии гонадной функции. Возможность возвращения к норме. 2. Гонадотропины: Лечение гонадотропинами способно восстановить фертильность и назначается в виде ХГЧ 2,000-5,000 ЕД два раза в неделю путем внутримышечной инъекции. Доза корректируется в зависимости от уровня тестостерона и роста яичек, а когда уровень тестостерона достигает средних значений для нормальных взрослых мужчин, добавляется ХМГ/ФСГ 75-150 ЕД 2-3 раза в неделю путем внутримышечной инъекции. Исследования показали, что среднее время выработки сперматозоидов составляет 7 месяцев. Гинекомастия - распространенный побочный эффект лечения ХГЧ. Гинекомастии можно избежать, если корректировать дозу ХГЧ для поддержания тестостерона в сыворотке крови на нижней границе нормы, чтобы избежать чрезмерной выработки эстрогена. 3. пульс-терапия ГнРГ: пульс-терапия ГнРГ может быть рассмотрена, если передняя доля гипофиза функционирует нормально. Используя портативный инфузионный насос, ГнРГ вводится подкожно импульсами каждые 1,5-2 часа, чтобы имитировать физиологическую секрецию ГнРГ и стимулировать синтез и высвобождение гонадотропинов передней доли гипофиза, что в свою очередь способствует росту и развитию яичек, выработке тестостерона и сперматозоидов. Сообщалось, что уровень выработки сперматозоидов у пациентов, получавших импульсы ГнРГ в течение 12 месяцев, достигал 77%.