После трансплантации органов, по мере улучшения состояния гипоталамо-гонадальной оси и постепенного восстановления сексуальной функции и фертильности пациента, возможно наступление нежелательной беременности. Это может представлять риск для реципиента трансплантата, трансплантата и следующего поколения. Поэтому контрацепция необходима для реципиентов трансплантата детородного возраста. Реципиенты трансплантата, желающие забеременеть, также должны использовать контрацептивы до достижения желаемого состояния беременности. Вопрос о том, какие контрацептивы подходят после трансплантации и как правильно их использовать, является важной проблемой для реципиентов трансплантата и должен активно решаться специалистами здравоохранения и реципиентами трансплантата. Выбор методов контрацепции после трансплантации может иметь серьезные последствия при неправильном подборе. Имеется мало информации о посттрансплантационной контрацепции, поэтому в данной статье рассматривается текущее состояние международных исследований по посттрансплантационной контрацепции.
I. Трансплантация органов и изменения в фертильности
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и нарушение образования фолликулов или сперматозоидов часто встречаются у пациентов с конечной стадией сердечной, легочной, печеночной, почечной недостаточности и недостаточности других жизненно важных органов и могут проявляться в различных формах нарушения менструального цикла, гипогонадизма, бесплодия и других осложнений. После трансплантации органов функция гипоталамо-гонадальной оси у пациента постепенно улучшается. После трансплантации почки у некоторых реципиентов через месяц после пересадки возобновляется менструация. У большинства реципиентов через шесть месяцев после трансплантации восстанавливается нормальная гонадальная функция, у женщин детородного возраста возобновляется овуляция, а у некоторых пересаженных женщин могут наблюдаться нарушения менструального цикла. Первая менструация у женщин детородного возраста после трансплантации печени наступает между 1 и 8 месяцами после процедуры, а беременность возможна в течение 1 месяца после процедуры. 97% менструаций возвращаются в норму в течение 1 года после процедуры. При пересадке других органов происходит аналогичный процесс восстановления.
Lessan-Pezeshki и др. сообщили, что 16 из 33 посттрансплантационных беременностей были нежелательными, что составляет 48,5% нежелательных беременностей. Совсем недавно Guazzelli и др. сообщили о группе беременностей после трансплантации, в которой 13 из 14 беременностей были нежелательными, что составляет 93% нежелательных беременностей. Нежелательная беременность представляет собой множество рисков для реципиента трансплантата, трансплантата и плода. Поэтому, чтобы предотвратить нежелательную беременность после трансплантации, перед трансплантацией следует обратить особое внимание на вопрос контрацепции у пациенток детородного возраста. Большинство авторов рекомендуют использовать контрацепцию до выписки из больницы после трансплантации.
II. Выбор методов контрацепции после трансплантации органов
1. барьерная контрацепция (БАРР): БАРР включает презервативы, вагинальные диафрагмы, цервикальные колпачки и т.д. Презервативы также выпускаются для мужского и женского использования. По данным ВОЗ, частота неудач контрацепции для мужских презервативов в первый год обычного использования (типичное использование) составляет 15%, а при постоянном и правильном использовании (частота неудач метода) — 2% соответственно. БАРР имеет высокий процент контрацептивных неудач, если не используется последовательно и правильно, и его применение у реципиентов трансплантата является спорным. Общепризнано, что БАРР подходит для использования в ранний посттрансплантационный период в течение короткого периода времени или для профилактики заболеваний, передающихся половым путем.
2. комбинированные препараты эстрогенов и прогестинов
(1) Комбинированные оральные контрацептивы (КОК): КОК содержат как эстроген (например, этинилэстрадиол, ЭЭ), так и прогестин (например, норэтиндрон). В настоящее время уровень использования КОК составляет около 50% в развитых странах Европы и США и 2% в Китае. 8% случаев неудачи в первый год использования КОК, и 0,3% случаев неудачи метода. контрацептивный эффект КОК надежен, и не влияет на повторную беременность после прекращения приема, поэтому он стал широко используемым методом контрацепции в мире, также широко используется посттрансплантационная контрацепция. В первые годы применения КОК, содержащие более 50 г ЭЭ на таблетку, вызывали развитие опухолей, связанных с эстрогеном (например, рак груди, рак шейки матки), и сосудистых эмболических заболеваний (например, венозный тромбоз, инфаркт миокарда). Используемые сейчас КОК содержат 30-35 мкг ЭЭ, или даже 20 мкг или 15 мкг ЭЭ, а благодаря постоянному совершенствованию типа прогестина, побочные эффекты были значительно снижены.
Эффекты КОК на трансплантированные и нетрансплантированные органы сходны и неспецифичны, КОК действует в основном путем влияния на метаболизм иммунодепрессантов, влияя на концентрацию иммунодепрессантов, и может проявляться в виде побочных эффектов, таких как отторжение или лекарственная токсичность иммунодепрессантов КОК является субстратом для фермента печени P-450 3A4, который конкурентно ингибирует метаболизм других лекарств печени P-450 3А4 ферментов, тем самым повышая концентрацию соответствующего препарата. Например, КОК повышает концентрацию ингибиторов кальций-модулированной нейрофосфатазы (циклоспорин, такролимус) и сиролимуса, которые также являются субстратами ферментов P-450 3A4. Концентрация КОС варьируется из-за различий в метаболизме у разных людей. Концентрация КОК может снижаться при использовании эфиров микофенолата и т.д. Могут возникать желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея. КОК также снижает клиренс некоторых кортикостероидов и может увеличить концентрацию преднизона в плазме на 30%. Поэтому при использовании КОК следует тщательно контролировать концентрацию иммуносупрессивных препаратов в крови.
При обычном применении КОК повышенные концентрации иммуносупрессивных веществ могут наблюдаться в течение 21 дня приема противозачаточных гормонов, в то время как концентрация иммуносупрессивных веществ может снижаться в течение 7 дней после прекращения приема контрацептивов. Поэтому переход на КОК с длинным циклом сокращает количество циклических прекращений приема КОК, уменьшая количество колебаний концентрации иммунодепрессантов и снижая риск отторжения и лекарственной токсичности. Чтобы избежать колебаний концентрации иммуносупрессивных препаратов, Sucato и др. и Waite и др. недавно предложили непрерывную схему КОК.
COC также взаимодействует с другими препаратами, используемыми реципиентами трансплантатов. Применение ингибиторов печеночного фермента P-450 3A4, таких как противогрибковые препараты кетоконазол, флуконазол и итраконазол, или их субстратов, таких как статины, снижающие уровень липидов, может повысить концентрацию стероидных контрацептивов и усилить побочные эффекты; при необходимости можно уменьшить дозу контрацептива или перейти на очень низкую дозу КОК (содержащую 15-20 мкг ЭЭ). Применение индукторов печеночного фермента P-450 3A4, таких как противотуберкулезные препараты рифампицин и рифапентин, а также противоэпилептические препараты фенитоин натрия, карбамазепин и топирамат, может ускорить клиренс ЭЭ и/или прогестерона и снизить контрацептивную эффективность таблетки. Это можно сделать, перейдя на низкую дозу КОК (содержащую 30-35 мкг ЭЭ) или увеличив дозу КОК соответствующим образом и при необходимости добавив другие средства (например, презервативы). В это время концентрация циклоспорина, такролимуса и сиролимуса также может увеличиваться или уменьшаться соответственно, и доза также должна быть скорректирована в соответствии с концентрацией.
Эстроген является протромботическим или гиперкоагулянтным фактором (протромботический фактор), который увеличивает синтез определенных факторов свертывания (в частности, факторов свертывания VII и X и фибриногена) печенью и оказывает прокоагулянтное действие. Ежегодная частота венозных тромбозов при использовании низких доз КОК, применяемых в настоящее время, составляет приблизительно 2/10 000, что примерно в два раза выше, чем в общей популяции. У некоторых пациентов, принимающих КОК, также может развиться гипертония, гиперлипидемия и гипергликемия. Поэтому КОК не следует применять у пациентов с посттрансплантационной гиперкоагуляцией или склонностью к тромбообразованию, а также у пациентов с неконтролируемой гипертензией. По мнению ВОЗ, гипертония с систолическим давлением ≥160 мм рт. ст. или диастолическим давлением ≥100 мм рт. ст. является противопоказанием к применению КОК. Однако у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией преимущества использования КОК перевешивают недостатки.
Литература по применению КОК у реципиентов трансплантата немногочисленна. Недавно Pietrzak и др. сообщили о 26 женщинах, перенесших пересадку почки, которые принимали низкодозированный эстроген (уровень ЭЭ 20-35 мкг) по схеме КОК для контрацепции, и ни одна из них не забеременела. Jabiry-Zieniewicz и др. недавно сообщили о девяти случаях, когда женщины с трансплантацией печени принимали КОК с очень низкой дозой эстрогена (20 мкг ЭЭ) без каких-либо беременностей или побочных эффектов, таких как сердечно-сосудистые события, тромбоз глубоких вен или сильные головные боли. В то же время, все вышеупомянутые исследования показали хорошее улучшение нарушений менструального цикла и значительное улучшение качества жизни реципиентов.
В заключение, как отметили МакКей и др. на консенсусной конференции АСТ 2005 года по вопросам репродукции и трансплантации, несмотря на ограниченность имеющихся данных, нет оснований полагать, что использование низких доз CO Использование низких доз КОК в условиях хорошо контролируемого артериального давления после трансплантации, как считается, не имеет неблагоприятных последствий. Применение КОК в низких дозах может рассматриваться через 6-8 месяцев после того, как функция трансплантата вернулась к норме после трансплантации, при условии, что внимание уделяется осложнениям, лекарственным взаимодействиям и исключению противопоказаний к применению эстрогенов.
(2) Составной контрацептивный пластырь (CP) и составное вагинальное кольцо (CR): частота неудач в течение первого года и частота неудач при применении этих двух методов такая же, как и при применении КОК. В настоящее время CP (пластырь Evra) используется один раз в неделю, и каждый пластырь содержит 0,75 мг ЭЭ и 6 мг норэлгестромина, что, согласно измерениям, позволяет высвобождать 20 г ЭЭ и 150 г норэлгестромина в день. CR (кольцо Nuva) Одно кольцо в месяц. Кольцо выделяет 15 мг ЭЭ и 120 мг этоногестрела в день. Оба метода не вводятся перорально, таким образом, минуя метаболические пути первого прохождения в стенке кишечника и печени. Pietrzak et al[2] недавно сообщили, что 10 женщин детородного возраста с пересаженными почками использовали CP в течение 18 месяцев без беременности, без осложнений, таких как венозный тромбоз или сердечно-сосудистые события, со стабильной функцией почек и без изменений функции печени, липидов или глюкозы в крови.Jabiry-Zieniewicz et al[3] также недавно сообщили, что 10 женщин детородного возраста с пересаженными почками использовали CP в течение 18 месяцев. сообщили об отсутствии беременности или осложнений у шести женщин с трансплантацией печени с использованием CP.
3. препараты, содержащие только прогестаген
Пациенты с противопоказаниями к применению эстрогенов могут пользоваться только прогестиновой контрацепцией, и Waite et al. пришли к выводу, что прогестиновая контрацепция должна быть предпочтительным выбором фармакологической контрацепции для реципиентов трансплантата. В настоящее время прогестиновые контрацептивы доступны в виде оральных таблеток, инъекционных препаратов, дермальных (подкожных) имплантатов и внутриматочных систем выпуска. Прогестин оказывает слабое воздействие на печень и редко влияет на метаболизм других препаратов. Однако он также в некоторой степени ингибирует печеночный фермент P-450 3A4, поэтому все еще необходимо уделять внимание изменениям концентрации лекарств в иммуносупрессивных препаратах.
(1) Таблетки, содержащие только прогестаген: такой же эффективный, как КОК, этот метод требует регулярного ежедневного приема и может не сработать, если не принять его своевременно. При использовании этого метода контрацепции могут возникать нерегулярные вагинальные кровотечения. Для реципиентов трансплантатов он также является подходящим вариантом, поскольку не содержит эстрогена и менее восприимчив к иммуносупрессии.
(2) Инъекции медроксипрогестерона ацетата (ДМПА): ДМПА эффективен, частота неудач в первый год применения составляет 3%, а частота неудач при использовании метода — 0,3%. Это медленно высвобождающийся препарат длительного действия, который назначается один раз в 11-13 недель и пользуется популярностью у женщин детородного возраста. ДМПА метаболизируется в печени. В 2008 году ВОЗ пересмотрела показания на основании доказательной медицинской информации, заявив, что ДМПА или другие прогестиновые препараты безопасны для применения у пациентов с заболеваниями печени (включая носителей вируса гепатита, острый или хронический гепатит и цирротическую компенсацию) [19]. Нет сообщений о применении ДМПА у реципиентов трансплантата. На основании хороших показателей безопасности, применение ДМПА не должно быть противопоказано пациентам с нормальной функцией печени после трансплантации печени.Scholes и др. в последние годы сообщили, что применение этого препарата также связано со снижением минеральной плотности костной ткани, и что многие реципиенты трансплантата имеют остеопороз до и после трансплантации; поэтому необходимо соблюдать дополнительные меры предосторожности при его применении, а также больше физических упражнений и адекватное потребление кальция и витамина D.ДМПА в начальный период применения (первые 8 месяцев) При длительном применении возможны нерегулярные вагинальные кровотечения и аменорея. Поэтому его не рекомендуется принимать тем, кто хочет забеременеть в ближайшем будущем.
(3) Дермальные имплантаты с прогестином: основными методами, используемыми на международном уровне, являются дермальные имплантаты с левоноргестрелом (Норплант) и дермальные имплантаты с этопрегнатом (Импланон). Оба метода имеют частоту отказов в первый год использования 0,05% и частоту отказов метода 0,05%. Контрацепция эффективна в течение 3-5 лет. Профиль их безопасности аналогичен профилю безопасности ДМПА, и ни один из них не вызывает потери минералов костной ткани. Нет никаких отчетов об использовании прогестагенных кожных захоронений при трансплантации органов, и, исходя из длительного опыта их безопасного применения, они также могут быть безопасны для использования у реципиентов трансплантатов.
(4) Прогестиновая внутриматочная система: Основной используемой в настоящее время системой является левоноргестрелсодержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС). ЛНГ-ВМС сочетает в себе свойства как прогестина, так и внутриматочной спирали (ВМС) с надежной контрацептивной эффективностью (см. ниже).
4. ВМС: ВМС — это долгосрочный, безопасный, высокоэффективный, простой, экономичный и обратимый контрацептив. Наиболее представительными из них, рекомендованными ВОЗ, являются TCu-380A и LNG-IUS. частота отказов этих двух методов в первый год использования составляет 0,8% и 0,1% соответственно, а частота отказов метода — 0,6% и 0,1% соответственно. Эти два метода действительны в течение 10 лет и 5 лет соответственно. В настоящее время внутриматочными контрацептивами пользуются около 150 миллионов человек во всем мире, и около 100 миллионов человек в Китае, что составляет 2/3 всего мира. В последнее время внутриматочной контрацепции уделяется повышенное внимание со стороны развитых стран, таких как Европа и США [24].
Для реципиентов трансплантата использование ВМС в прошлом не пропагандировалось [2]. Это было обусловлено в основном двумя причинами. Одним из них является мнение, что ВМС действует как контрацептив благодаря местной воспалительной реакции в матке. После трансплантации органов снижается местная воспалительная реакция и уменьшается эффективность контрацепции из-за длительного применения иммуносупрессивных препаратов у реципиента трансплантата. Вторая — убеждение, что использование внутриматочных контрацептивов чревато инфекционными осложнениями. Однако Эстес и др. из Колумбийского университета недавно предположили, что это мнение ошибочно [25].
Изучая механизм внутриматочной контрацепции, теперь можно с уверенностью сказать, что местная реакция на инородное тело в матке играет важную роль в внутриматочной контрацепции, и есть доказательства того, что внутриматочные контрацептивы влияют на функцию сперматозоидов и их движение в полости матки и фаллопиевых трубах, влияя на имплантацию оплодотворенной яйцеклетки [23]. Кроме того, ионы меди из медьсодержащих ВМС оказывают токсическое воздействие на сперматозоиды и оплодотворенные яйцеклетки; прогестины из прогестин-релизинг системы ВМС могут сгущать цервикальную слизь и истончать эндометрий, что негативно сказывается на подвижности сперматозоидов и имплантации оплодотворенной яйцеклетки [23].
Ortiz et al [26] недавно представили доказательства того, что разрушение сперматозоидов и оплодотворенных яйцеклеток макрофагами играет наиболее важную роль в внутриматочной контрацепции. В отличие от этого, иммунодепрессанты, используемые у реципиентов трансплантатов, оказывают меньшее влияние на активацию макрофагов и их функцию. Например, ингибиторы кальций-регулируемой нейрофосфатазы, антиметаболиты, рапамицин, дализумаб и баликсимаб действуют путем блокирования пролиферации и активации Т-клеток. Кроличий античеловеческий тимоглобулин действует путем разрушения Т-клеток хозяина, а моноклональное антитело CD3 (OKT3) действует путем прямой инактивации CD3-положительных Т-клеток. В отличие от них, кортикостероиды модулируют иммунный ответ путем снижения выработки медиаторов воспаления и уменьшения выработки внутриклеточных факторов транскрипции, которые могут регулировать активность иммунных клеток. Более того, кортикостероиды также активируют провоспалительный медиатор, ингибирующий движение макрофагов фактор (MIF), который фактически увеличивает активность макрофагов [27]. Поэтому нет оснований предполагать, что эффективность контрацепции у реципиентов трансплантата снизится при использовании ВМС. Хотя в 1981 году Zerner и др. сообщили о двух случаях нарушения контрацепции у реципиентов почечного трансплантата при использовании ВМС, с тех пор подобных сообщений не поступало.
Также не было сообщений об увеличении числа инфекций органов малого таза и шейки матки у реципиентов трансплантата, использующих ВМС. Недавнее исследование использования ВМС у ВИЧ-инфицированных женщин в Африке может дать представление о результатах, полученных Morrison et al [28] в проспективном исследовании 156 ВИЧ-положительных и 493 ВИЧ-отрицательных женщин, использующих медные внутриматочные контрацептивы в Кении, с последующим наблюдением в течение 24 месяцев, 16/150 (10,7%) ВИЧ-положительных женщин и 43/486 (8,8 %) ВИЧ-отрицательных женщин развились осложнения инфекции. По результатам регрессионного анализа COX не было выявлено существенной разницы в частоте возникновения инфекции между двумя группами. Частота тазовой инфекции была низкой в обеих группах: три случая в ВИЧ-положительной группе и два случая в ВИЧ-отрицательной группе, все из которых были вылечены амбулаторно. Медицинские критерии ВОЗ для выбора метода контрацепции изменили использование ВМС у ВИЧ-инфицированных пациентов с категории 3 (когда вред от применения перевешивает пользу) на категорию 2 (когда польза от применения перевешивает вред) [10]. Хотя иммуносупрессия при ВИЧ-инфекции не может быть точно приравнена к медикаментозной иммуносупрессии у реципиентов трансплантата, они очень похожи в том, что обе могут привести к иммунодефициту, в котором доминирует иммунная недостаточность Т-клеток.
Соответственно, Эстес и др. пришли к выводу, что ВМС является одним из наиболее эффективных методов контрацепции для реципиентов трансплантата [25]. Конечно, эффективность использования ВМС в популяции трансплантологов и осложнения, связанные с инфекцией, требуют дальнейшего изучения.
ВМС практически не влияет на прием других лекарств. Медная ВМС не взаимодействует с другими препаратами и не влияет на иммуносупрессивные концентрации. При использовании LNG-IUS концентрация левоноргестрела в крови очень низкая, всего 375 пг/л через 6 месяцев использования [29], и также вряд ли повлияет на концентрацию антирецидивных препаратов. ВОЗ не требует рутинного скрининга на гонорею и хламидиоз перед установкой ВМС [10], но скрининг и лечение положительных случаев должны быть полезны для реципиентов трансплантатов, использующих иммуносупрессивные препараты.
5. экстренная контрацепция: экстренная контрацепция может предотвратить беременность в течение 3-5 дней после незащищенного полового акта. Это может быть сделано с помощью перорального высокодозированного прогестина, или высокодозированных комбинаций эстроген-прогестин, или антагонистов прогестина [30], или с помощью установки медьсодержащей внутриматочной спирали TCu380A [31]. Экстренная контрацепция может предотвратить 75-85% беременностей [7,10]. Прогестиновая экстренная контрацепция является безопасной и эффективной и часто используется предпочтительно. Левоноргестрел можно вводить в виде разовой дозы (1,5 мг) или двух доз (0,75 мг для первой дозы и еще 0,75 мг через 12 часов). Нет данных о применении экстренной контрацепции при трансплантации органов. Учитывая, что на нежелательную беременность приходится более половины случаев у реципиентов трансплантата, все сексуально активные реципиенты трансплантата должны знать об экстренной контрацепции [7,16].
6. экстракорпоральное оплодотворение: частота неудач в первый год использования метода составляет 27%, а частота неудач при использовании метода — 4% [10]. Lessan-Pezeshki et al[5] сообщили, что 16 из 33 посттрансплантационных беременностей были нежелательными, 15 из которых (92%) были обусловлены использованием методов контрацепции с помощью экстракорпорального оплодотворения. Поэтому данный метод имеет высокий процент неудач и не должен использоваться[2].
7. стерилизация: частота отказов при мужской и женской стерилизации в первый год использования составила 0,15% и 0,5% соответственно, а частота отказов при использовании метода — 0,1% и 0,5% соответственно [10]. Если после трансплантации фертильность не предполагается, стерилизация возможна для самого пациента или его супруги [2].
III. Резюме
Из-за быстрого восстановления фертильности после трансплантации необходимо уделять активное внимание посттрансплантационной контрацепции. Выбор метода посттрансплантационной контрацепции зависит от статуса реципиента трансплантата, характеристик и побочных эффектов каждого метода, стоимости использования, а также от местной религиозной культуры, законов и правил [2-4,7,9-12]. Выбор метода контрацепции часто бывает сложным и должен решаться в каждом конкретном случае на основе всестороннего анализа преимуществ и недостатков, в консультации со специалистом по трансплантации, специалистом по планированию семьи и реципиентом трансплантата [6]. Идеальный метод контрацепции должен учитывать не только потенциальные преимущества и недостатки метода для реципиента трансплантата, но и его стоимость, а также пожелания пациента [12]. Выбор метода контрацепции после трансплантации нуждается в дальнейшем изучении и уточнении на практике.