У больных раком легкого в большинстве случаев диагностируются метастазы, и химиотерапия раньше была единственным эффективным способом продления выживаемости пациентов, но развитие таргетных методов лечения перевернуло этот статус. Большинство драйверных мутаций являются взаимоисключающими, и только одна из них присутствует у каждого пациента с NSCLC. Целенаправленное лекарственное ингибирование драйверов может вызвать значительный ответ опухоли, что приводит к более высокой частоте ответов и более длительной выживаемости без болезни и общей выживаемости пациентов по сравнению с традиционными цитотоксическими препаратами. В настоящее время целевые мутации драйверов включают распространенные мутации EGFR, мутации KRAS, транслокации ALK, а также менее распространенные транслокации ROS1, транслокации RET, мутации BRAF, мутации HER2, транслокации NTRK, амплификации или мутации MET. Процент драйверных мутаций в аденокарциноме легкого был приблизительно следующим: EGFR 15%, KRAS 25%, ALK 7%, HER2 2%, BRAFV600E 2%, ROS1 2%, RET 2%, NTRK1 0,5%, MET 3%, MAP2K1 0,5%, PIK3CA 1% и NRAS 0,5%. Доля драйверных мутаций в плоскоклеточной карциноме была приблизительно следующей: EGFR 5%, DDR2 4%, FGFR1 17%, PIK3CA 14%, PTEN 18%, PDGFRA 9% и FGFR2 3%. 1. Распространенные драйверные мутации (1) Мутации EGFR Несколько крупных клинических исследований III фазы подтвердили, что ингибиторы тирозинкиназы EGFR (TKI) более эффективны, чем химиотерапия, при лечении EGFR-мутации-положительного НСКЛК, и поэтому почти все руководства рекомендуют EGFR TKI (например, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) в качестве первой линии лечения EGFR-мутации-положительного НСКЛК. Исследование Исследования показали, что пациенты с мутациями EGFR в разных локусах по-разному реагируют на различные EGFR TKI, при этом афатиниб значительно улучшает OS у пациентов с мутациями EGFR в экзоне 19 (del19) по сравнению с обычной химиотерапией, но не в экзоне 21, в то время как пациенты с инсерционными мутациями в экзоне 20 не чувствительны ко всем EGFR TKI, доступным в настоящее время на рынке Пациенты с инсерционными мутациями в экзоне 20 не были чувствительны ко всем доступным в настоящее время EGFR TKI. Исследование также показало, что эффективность афатиниба оказалась несколько выше, чем гефитиниба, с медианой PFS 11,0 и 10,9 месяцев, соответственно, и HR 0,73. Поэтому при выборе препарата следует учитывать физическое состояние пациента, удобство лечения и побочные эффекты, такие как большая подверженность гепатотоксичности при использовании гефитиниба и диарея и кожная токсичность при использовании афатиниба. Для повышения эффективности исследования также пытались сочетать EGFR TKI с цитотоксическими агентами или бевацизумабом, показав, что эрлотиниб в сочетании с бевацизумабом значительно улучшает PFS у пациентов с положительной мутацией EGFR по сравнению с одним эрлотинибом. Хотя применение только EGFR TKI позволяет поддерживать хорошие результаты у некоторых пациентов в течение многих лет, почти у всех пациентов в конечном итоге развивается заболевание вследствие прогрессирования приобретенной лекарственной устойчивости. Кроме того, исследования показали, что продолжение применения гефитиниба после прогрессирования заболевания у пациентов, получавших гефитиниб в комбинации с химиотерапией на основе платины, не продлевает PFS, и поэтому комбинация TKI и химиотерапии не рекомендуется. В клинической практике химиотерапия часто используется при приобретенной резистентности к терапии TKI. Для пациентов, у которых развивается олигопрогрессия после терапии только EGFR TKI, для продолжения лечения рекомендуется локальная лучевая терапия или хирургическая резекция в сочетании с EGFR TKI. (2) Мутации KRAS Мутации KRAS являются наиболее распространенными драйверными мутациями при раке легкого, но разработка целевых препаратов для них не является перспективной. Существует множество различных типов мутаций KRAS, и они могут стимулировать различные пути нисходящего потока. Кроме того, мутации KRAS связаны с мутациями в TP53, STK11, CDKN2A/B и др. Опухоли с различными ко-мутациями имеют различный характер экспрессии генов, например, эпителиальный фенотип с высокой экспрессией ERBB3 и E-кадхерина, или мезенхимальный фенотип с высокой экспрессией волновых белков, FGFR1 и FRS2, и опухоли с различными фенотипами могут требовать различного лечения. Доклинические исследования показали, что антагонисты рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) могут подавлять лекарственную устойчивость к траметинибу и эффективны при раке легкого с мутациями KRAS, особенно при мезенхимальном фенотипе. Комбинация ингибиторов MEK и CDK4 или ингибиторов CHK1 и MK2 также показала хорошую эффективность в предварительных испытаниях. (3) Транслокация ALK В 2007 году статистика показала, что около 3%-5% НСКЛ имеют транслокацию гена киназы мезенхимальной лимфомы (ALK). Исследования показали, что кризотиниб значительно продлевает PFS у ALK-положительных пациентов с раком легких, и поэтому кризотиниб был одобрен для лечения пациентов с раком легких в США, Европе и Японии. Однако резистентность к кризотинибу нельзя игнорировать, и наиболее важным механизмом резистентности являются вторичные мутации ALK, которые, как известно, включают 1151Tins, Leu1152Arg, Cys1156Tyr, Ile1171Thr, Phe1174Leu, Val1180Leu, Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr и Gly1206Tyr. Ser1206Tyr и Gly1296Ala. Необходимы более полные данные, чтобы определить, можно ли использовать современные новые ингибиторы ALK в качестве терапии первой линии или второй линии после резистентности к кризотинибу. 2. Необычные драйверные мутации Для улучшения прогноза пациентов с NSCLC без мутаций EGFR или транслокаций ALK исследователи определили ряд новых драйверных мутаций в качестве терапевтических мишеней. (1) Транслокации ROS1 присутствуют примерно у 1-2% пациентов с НСКЛК, преимущественно в аденокарциноме, у молодых пациентов и некурящих. Кризотиниб был одобрен FDA для лечения ROS1-положительных пациентов с НСКЛК. Ингибиторы ROS1, такие как церитиниб и кабозантиниб, все еще проходят клинические испытания. (2) Транслокации RET присутствуют примерно у 1-2% пациентов с НСКЛК и чаще встречаются у некурящих, молодых пациентов с аденокарциномой или сквамозной карциномой. Против киназы RET эффективны многоцелевые TKI, такие как вандетаниб, кабозантиниб, аретиниб гидрохлорид, апатиниб и др. В настоящее время они находятся в фазе 1 или 2 клинических испытаний. (3) Мутация BRAF BRAF является важной сигнальной молекулой, расположенной ниже KRAS, которая может активировать MAP-киназный путь. Ингибиторы BRAF могут компенсировать усиление сигнализации RAS, поэтому мы исследовали эффективность ингибиторов BRAF в комбинации с ингибиторами MEK и показали, что частота ответа у пациентов с раком легких с мутацией BRAFV600E выше, чем у пациентов с раком легких без мутации BRAFV600E. Необходимы дальнейшие исследования для лечения пациентов с мутацией BRAFV600E. (4) Мутации HER2 присутствуют у 1-2% пациентов с НСКЛК, и чаще встречаются у женщин, некурящих и больных аденокарциномой. Эффективность таргетной терапии при мутациях HER2 является спорной и требует дальнейшего изучения. Помимо вышеперечисленных мутаций, в аденокарциноме легких также встречаются транслокации NTRK и амплификации или мутации MET, в то время как о драйверных мутациях в плоскоклеточной карциноме сообщается реже, и в настоящее время известны амплификации FGFR1 и мутации DDR2. Важные молекулы, связанные с пролиферацией и выживанием опухолевых клеток, включают моноклональные антитела EGFR и антиангиогенные агенты: Сигнальный путь EGFR играет важную роль в формировании рака легких, белок EGFR широко экспрессируется при дисплазии бронхов, а сверхэкспрессия и активация EGFR наблюдается при плоскоклеточной карциноме. Исследования показали, что моноклональное антитело EGFR улучшает общую выживаемость при плоскоклеточной карциноме, а Нецитумумаб был одобрен FDA и EMA для лечения пациентов с распространенной плоскоклеточной карциномой. VEGF является основным регулятором ангиогенеза, и повышенная экспрессия VEGF часто указывает на плохой прогноз. Антагонисты рецепторов VEGF показали хорошую эффективность в клинических испытаниях, а рамуцирумаб был одобрен EMA и FDA для клинического лечения. В последние годы все больше внимания уделяется взаимоотношениям между опухолевыми клетками и микроокружением опухоли, особенно молекулярным механизмам, с помощью которых опухолевые клетки уклоняются от иммунного надзора, т.е. иммунному бегству. Иммунно-направленная терапия, подавляющая иммунный побег, показала свою эффективность при распространенном НСКЛК. В настоящее время наиболее распространенными мишенями иммунотерапии являются ингибирующие молекулы контрольных точек, включая цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), рецептор программируемой смерти 1 (PD-1) и его лиганд (PD-L1). PD-L1 или PD-L2 также могут подавлять активацию Т-клеток, связываясь с PD-1 на поверхности Т-клеток. Антитела против CTLA-4, PD-1 и PD-L1 показали многообещающую эффективность при различных видах рака, а набумаб и пабумумаб были одобрены FDA и EMA для применения у пациентов с распространенным NSCLC.