Рак молочной железы — одна из самых распространенных злокачественных опухолей, угрожающих здоровью женщин, причем частота этого заболевания растет, а население молодеет. Примерно 2% пациентов находятся в возрасте от 20 до 34 лет и 11% — в возрасте от 35 до 44 лет. Несмотря на высокую заболеваемость раком молочной железы, благодаря достижениям в области лечения, сроки выживания больных раком молочной железы увеличиваются, и вопрос фертильности у больных раком молочной железы привлекает все большее внимание специалистов здравоохранения и пациентов. Безопасность беременности у пациенток с раком молочной железы обсуждалась из-за негативного влияния адъювантной терапии на фертильность. Оказывают ли эти негативные эффекты отрицательное влияние на выживание и здоровье плода, влияет ли необходимость прекращения приема антагонистов эстрогена во время беременности у пациенток с положительными рецепторами эстрогена на выживаемость больных раком молочной железы, увеличивает ли беременность вероятность рецидива рака молочной железы; эти вопросы еще не получили единого решения, и в данной статье рассматривается ход исследований по этим вопросам. (1) Влияние адъювантной терапии на репродуктивную функцию (1) Влияние химиотерапии на репродуктивную функцию Клетки тканей, которые активно восстанавливаются, более чувствительны к цитотоксическим препаратам, а яичники всегда находятся в состоянии циклической регенерации и поэтому уязвимы для повреждения химиотерапевтическими препаратами. Влияние химиотерапии на функцию яичников связано с возрастом пациентки, типом химиотерапевтического препарата, режимом и дозой. Циклофосфамид оказывает наиболее разрушительное воздействие на функцию яичников: одно исследование показало, что количество фолликулов уменьшается на 90% после 48 часов применения циклофосфамида, а функция яичников снижается до уровня 10 лет спустя после 12-16 недель стандартных схем химиотерапии. Антрациклины и паклитаксел также значительно ухудшают функцию яичников: по зарубежным данным, вероятность преждевременного отказа яичников после химиотерапии на основе антрациклинов составляет 29-93%, а паклитаксел плюс антрациклины — 17-93%. Исследование с участием 368 азиатов показало, что преждевременная недостаточность яичников произошла у 83,6% пациенток, получавших химиотерапию; большинство из них были старше 40 лет, а у 28 из 61 пациентки, у которой произошла преждевременная недостаточность яичников, впоследствии возобновилась менструация. Степень повреждения яичников в результате химиотерапии зависит от собственных фолликулярных запасов пациентки, и более молодые пациентки с большими фолликулярными запасами обычно менее склонны к постоянной аменорее; Fomier и др. обнаружили, что вероятность длительной аменореи составляет около 15% при наблюдении за 166 пациентками в возрасте до 40 лет [5]. Поэтому молодым пациенткам, у которых на момент постановки диагноза рака молочной железы еще не было детей, следует сообщить, что химиотерапия может привести к бесплодию, что необходима оценка фолликулярного резерва и что при высокой вероятности преждевременного отказа яичников можно рассмотреть возможность беременности с помощью других мер, таких как криоконсервация ооцитов, криоконсервация эмбрионов, криоконсервация ткани яичников и использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГа) во время химиотерапии. (2) Влияние эндокринной терапии на фертильность Большинство пациенток с раком молочной железы с положительным эстрогеновым рецептором нуждаются в эндокринной терапии в более позднем возрасте, а пациенткам в пременопаузе требуется не менее 5 лет перорального лечения тамоксифеном. Тамоксифен подавляет овуляцию, вызывает нарушения менструального цикла и даже может увеличить частоту возникновения рака эндометрия; однако высказывались предположения, что тамоксифен не обязательно вызывает аменорею, так как это может быть последующим эффектом химиотерапии, полученной ранее. Тамоксифен, вызывающий аменорею, вызывает споры. Большинство ученых считают, что тамоксифен наносит меньший ущерб функции яичников, но тамоксифен может вызвать пороки развития плода, поэтому пациенткам, получающим лечение тамоксифеном, необходимо прекратить прием тамоксифена до наступления беременности. (3) Влияние радиотерапии на репродуктивную функцию Для пациенток с инвазией в основную грудную фасцию, метастазами в подмышечные лимфатические узлы или консервативной операцией на молочной железе требуется послеоперационная радиотерапия. или больше. Таким образом, радиотерапия безопасна для фертильности, но она может быть вредна для здоровья плода, и во время радиотерапии следует избегать беременности. Для пациенток с раком молочной железы, которые в большинстве своем имеют эстрогеновые рецепторы, вопрос о том, окажет ли высокий уровень гормонов в организме пациентки, вызванный беременностью, негативное влияние на прогноз пациентки, обсуждался учеными как в стране, так и за рубежом. По этому вопросу был проведен ряд обзоров, результаты которых противоречивы. Предыдущие исследования пришли к выводу, что роды не влияют на выживаемость больных раком молочной железы, однако размер выборки был небольшим. 2010 verkooijen et al. проследили за 492 беременными и 8529 небеременными пациентками с раком молочной железы и обнаружили, что среднее время наблюдения составило 14,3 года, а общая смертность была на уровне 16,8%, что значительно ниже общей смертности у небеременных пациенток (40,7%). Другой мета-анализ 14 исследований случай-контроль, посвященных прогнозу пациенток, забеременевших после лечения рака молочной железы, показал аналогичные результаты. Было высказано предположение, что возможной причиной такого результата является «эффект здоровой матери». Эффект здоровой матери означает, что пациентки с хорошим ранним прогнозом имеют больше шансов на наступление беременности, тогда как пациентки с плохим поздним прогнозом проходят более высокую дозу и курс химиотерапии, что пагубно сказывается на репродуктивной функции, и на них влияет их болезнь и низкие ожидания беременности после лечения. Для того чтобы максимально устранить эту предвзятость, valachis et al. провели скрининг 20 соответствующих работ, исключив 11 из них с более выраженным эффектом здоровой матери, в результате чего включили выборку наблюдения из 1097 и контрольную выборку из 14224, сделав вывод, что беременность после лечения у больных раком молочной железы не оказывает негативного влияния на выживаемость пациенток. Поскольку данное исследование все же не позволило полностью исключить эффект здоровой матери и было ретроспективным, а проспективных исследований не проводилось, следует с осторожностью относиться к идее о том, что беременность после лечения у больных раком молочной железы улучшает выживаемость. Azim и др. наблюдали за 333 пациентками с раком молочной железы, которые забеременели после лечения, разделив их на две отдельные группы в зависимости от того, были ли они эстроген-рецепторными или нет, и обнаружили, что роды не оказывали негативного влияния на пациенток независимо от того, были ли они эстроген-рецепторными или нет, что косвенно свидетельствует о том, что беременность не улучшает прогноз рака молочной железы [12]. В последние годы ген BRCK стал актуальной темой в лечении рака молочной железы. Для пациенток, несущих ген BRCA, у которых заболевание может быть пожизненным, нет доказательств того, что роды негативно влияют на выживаемость таких пациенток. Valentini и др. наблюдали за 53 беременными носительницами генов BRCA1 и BRCA2 после лечения в среднем в течение 10,2 лет и обнаружили, что роды не оказали негативного влияния на их выживаемость. Большинство больных раком молочной железы нуждаются в послеоперационной радиотерапии и эндокринной терапии, а многие молодые пациентки с раком молочной железы опасаются заводить детей из-за опасений по поводу негативного влияния этих методов лечения на здоровье плода. Теоретически, и радиотерапия, и химиотерапия могут привести к хромосомным мутациям, которые могут увеличить вероятность врожденных пороков развития у плода, однако, деБри,
Однако в мета-анализе шести соответствующих работ deBree, E и др. обнаружили, что эти адъювантные методы лечения не увеличивают вероятность пороков развития плода, возможно, потому что примордиальные ооциты избегают повреждений, например, от химиотерапевтических агентов, и обновляются до зрелых ооцитов после лечения. Было показано, что химиотерапия, даже на средних и поздних сроках беременности, не увеличивает вероятность пороков развития плода. de
Бри,
E и др. также обнаружили, что в четырех из шести работ не упоминалось о большем количестве перинатальных осложнений во время родов у пациенток с раком молочной железы, но в двух предполагалось, что у пациенток с раком молочной железы могут быть перинатальные осложнения, такие как выкидыш, преждевременные роды и относительно низкий вес при рождении. Выбор срока беременности волнует как клиницистов, так и пациентов. С точки зрения безопасности пациентов, большинство ученых считают, что беременности следует избегать на пике рецидива рака молочной железы, т.е. через два-три года после постановки диагноза.
A et al. пришли к выводу, что беременность в течение 3 месяцев после постановки диагноза значительно повышает относительный риск смерти у больных раком молочной железы, в то время как беременность после 10 месяцев после постановки диагноза снижает относительный риск смертности до уровня ниже нормы,
A и др. обнаружили, что беременность у молодых пациенток с раком молочной железы через 6 месяцев после завершения лечения не сокращает время выживания. Однако у пациенток с рецепторами гормонов активность беременности должна наступать после завершения эндокринной терапии из-за возможного влияния на выживаемость вследствие прекращения приема тамоксифена во время родов. По соображениям безопасности плода беременность также должна наступать по истечении 6 месяцев после окончания лечения, когда химиотерапевтический препарат в значительной степени метаболизируется в организме. В заключение, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что беременность не сокращает время выживания и может иметь прогностическое преимущество для пациенток с раком молочной железы, но время беременности должно быть соответствующим. Поскольку текущие исследования являются ретроспективным анализом пациентов с ранней и средней стадией рака молочной железы, нет данных о том, благоприятно или неблагоприятно влияет фертильность на прогноз пациентов с распространенными или рецидивирующими метастазами. Поэтому следует придерживаться осторожного подхода к фертильности у этой группы пациентов.