28 апреля 2010 года в Женеве, Швейцария, состоялся 2-й Европейский конгресс по раку легких, на котором было представлено множество ярких примеров на фоне все более углубляющейся и конкретной концепции индивидуализированного лечения рака. Краткосрочная цель превращения рака легких в «хроническое заболевание» постепенно становится реальностью, поскольку методы лечения рака легких становятся все более многочисленными и эффективными, а время выживания при раке легких значительно улучшается. В этой статье мы подведем итоги выступления участников конференции. Важность выявления мутаций EGFR для повышения эффективности препаратов EGFR-TKI (гефитиниб и эрлотиниб) была подтверждена несколькими исследованиями, представленными на IPASS. Тестирование генных мутаций перешло из лабораторных условий в клиническую практику и продвигается к цели достижения индивидуализированной терапии. В своем основном докладе профессор P, A, Bunn указал на проблемы, с которыми мы сталкиваемся в настоящее время: известные типы мутаций выражены только у небольшого числа пациентов, и у этих пациентов со временем развивается приобретенная резистентность, а для пациентов с мутациями K-ras не существует эффективного лечения, поэтому поиск новых мишеней для Поэтому важно найти новые мишени для лечения и разработать новые препараты. Частота слияния генов EML4/ALK, недавно открытого онкогена, составляет около 4% среди больных немелкоклеточным раком легкого с перестройкой гена ALK, образующей слияние генов с EML4, в основном среди некурящего молодого населения. Уже проводится исследование III фазы PF-02341066 для лечения второй линии пациентов с ALK-мутациями, и будущее препаратов ALK-TKI многообещающее. Было показано, что пациенты с резистентностью к препаратам EGFR-TKI связаны с вторичными мутациями в EGFR (T790M). Для этой новой мишени необратимые препараты TKI вступают в фазу III клинических исследований, и ингибиторы, специфичные для мутации T790M, также получат внимание. Кроме того, многие сигнальные белки, активируемые онкогенами, такие как MAPK, AKT, mTOR и т.д., также станут новыми терапевтическими мишенями, а ингибиторы функциональных строительных блоков митоза опухолевых клеток, таких как Aurora B и PLK-1, также завершили испытания in vitro и вступили в фазу I клинических исследований. Ингибиторы MMP, FAK и SFK также доступны для борьбы с инвазией опухолевых клеток в окружающие нормальные ткани, и ингибиторы этих факторов вступают в клинические испытания. Статус таргетной терапии в первой линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого получил широкое признание. Исследование ECOG-4599 и исследование AVAiL — рандомизированные клинические испытания Авастина (рекомбинантного человеческого моноклонального антитела против фактора роста эндотелия сосудов) в сочетании с химиотерапией. Исследование FLEX продемонстрировало, что добавление цетуксимаба к химиотерапии также значительно увеличило выживаемость. Исследование IPASS среди азиатских пациентов показало, что некурящие или малокурящие азиатские пациенты с распространенной аденокарциномой легких, получавшие монотерапию гефитинибом, имели лучшие показатели выживаемости без прогрессирования, объективной эффективности (ORR) и качества жизни по сравнению с химиотерапией паклитакселом/карбоплатином, а общая выживаемость была одинаковой между двумя группами. Однако профессор Скальотти из Италии сказал «нет» применению таргетной терапии в первой линии на этом заседании. Он предположил, что два крупных исследования химиотерапии в сочетании с Авастином были несовершенны: в исследовании ECOG-4599 была достигнута значительная разница в выживаемости, но при этом было 15 смертей, связанных с лечением, что ставит под сомнение безопасность Авастина. убедительно. Хотя в исследовании FLEX было достигнуто значительное преимущество в продлении OS на 1 или 2 месяца, PFS двух групп была одинаковой, что не является удовлетворительным результатом при высокой стоимости. Что касается исследования применения EGFR-TKI в первой линии, профессор Скальотти, напротив, отметил, что популяция, получающая пользу от препаратов EGFR-TKI, в основном состоит из женщин, некурящих, больных аденокарциномой и азиатской популяции, а существенной разницы между первой и второй линией лечения эрлотинибом нет даже для пациентов с выявляемой мутацией гена EGFR. Очевидно, что комбинация сосудистых таргетных препаратов с химиотерапией требует тщательного отбора пациентов, а пациенты из популяции с риском кровотечения должны быть исключены, чтобы повысить эффективность при обеспечении безопасности. Детальный анализ результатов исследования IPASS показал, что преимущество PFS в обеих группах менялось с течением времени. На ранней стадии лечения группа химиотерапии имела лучший PFS, чем группа гефитиниба, в то время как группа гефитиниба показала преимущество PFS на поздней стадии. Стратифицированный анализ исследования IPASS показал, что у пациентов с мутациями EGFR, получавших лечение гефитинибом, PFS была значительно лучше, чем при химиотерапии, тогда как у пациентов с EGFR дикого типа риск прогрессирования заболевания при лечении гефитинибом был повышен. Эффективность лечения гефитинибом составила 71,2% у пациентов с положительной мутацией EGFR и 1,1% у пациентов с EGFR дикого типа, в то время как эффективность химиотерапии паклитакселом/карбоплатином составила 47,3% у пациентов с положительной мутацией EGFR и 23,5% у пациентов с диким типом. Таким образом, ключом к выбору таргетных препаратов первой линии является способ более точного, удобного и эффективного скрининга на мутации EGFR, что является основной гарантией клинической пользы терапии EGFR-TKI первой линии. Слепое применение таргетных препаратов у пациентов с неизвестным статусом мутации EGFR увеличит риск прогрессирования заболевания у пациентов с EGFR дикого типа. 3. Прогностическая ценность биомаркеров — молекулярное стадирование видится Наибольшее значение индивидуализированной терапии заключается в том, что она может значительно улучшить показатели ремиссии и контроля заболевания, а также уменьшить ненужное перелечивание и вредное лечение. Для достижения этой цели необходимо создать систему молекулярного стадирования и целевого стадирования рака легкого в дополнение к обычно применяемому нами клиникопатологическому стадированию, и на этой основе разработать индивидуальные планы лечения с учетом особенностей каждого пациента. Анализируя материалы этой конференции, легко заметить, что биологические маркеры из мишеней клинических трансляционных исследований превратились в важнейшие элементы для руководства клиническим индивидуализированным лечением рака легкого и развиваются в направлении более тонких и клинических функций. Биологические маркеры часто тесно связаны с регрессией заболевания и общей продолжительностью выживания, и эти маркеры также являются прогностическими маркерами клинической эффективности лекарств, например, в настоящее время известны мутации EGFR, мутации K-ras, BRCA1-РНК, микроРНК и др. В своей презентации профессор Мак из США предложил использовать протеомику сыворотки крови для выявления генетических мутаций у больных раком легкого и направления индивидуализированного лечения. Результаты протеомики сыворотки крови в исследованиях BR и 21, проведенных Carbone и др., стали главным событием конференции. Исследования BR и 21 подтвердили статус эрлотиниба как препарата второй линии для лечения распространенного NSCLC, а использование протеомики сыворотки крови для измерения мутаций EGFR и KRAS у пациентов подтвердило, что пациенты с мутациями EGFR имели лучшие результаты при лечении эрлотинибом. Тарон из Испании сообщил, что BRCA1RNA является не только прогностическим, но и предсказательным маркером, и что пациенты с высокой экспрессией BRCA1 чувствительны к антимикротубулярным препаратам, но не к платине, тогда как у пациентов с низкой экспрессией наблюдается обратная картина. Основываясь на этих данных, Тарон и др. провели предварительное исследование, в котором измеряли уровень РНК BRCA1 у пациентов, готовящихся к послеоперационной адъювантной химиотерапии, и разделили их на группу с низкой экспрессией, получавшую химиотерапию по схеме GP, группу со средней экспрессией, получавшую химиотерапию по схеме DP, и группу с высокой экспрессией, получавшую монотерапию D. Результаты показали, что у пациентов DFS и OS составили 22 и 43 месяца, соответственно, без существенных различий между тремя группами. Это позволило сделать вывод о том, что подбор схем химиотерапии на основе уровня РНК BRCA1 является целесообразным. О взаимосвязи между сверхэкспрессией CXCR4 и прогнозом метастатического NSCLC сообщили Otsuka и др. из Канады, и им также было уделено большое внимание на этой встрече. Было показано, что высокая экспрессия CXCR4 связана с миграцией, инвазией и адгезией опухолевых клеток в экспериментах in vitro. При скрининге образцов тканей 832 пациентов, отвечающих критериям иммуногистохимического определения, высокая экспрессия CXCR4 была обнаружена у 10,7%, а медиана выживаемости составила всего 2,7 месяца, что значительно ниже, чем 6,1 месяца в контрольной группе. Исследование также показало, что этот показатель был связан со сквамозной карциномой, курением пациентов и метастазами в мозг, что является показателем плохого прогноза.