История
В 1951 году Ларс Лекселл, шведский профессор нейрохирургии, первым ввел понятие «Стереотаксическая
радиохирургии». Он придумал идею использования одного всплеска высокоэнергетического излучения для точного разрушения внутричерепной ткани без краниотомии, при этом нормальная ткань мозга, окружающая очаг поражения, получает минимальное облучение за счет быстро снижающейся дозы, что обеспечивает хирургическое воздействие на очаг поражения. Соответственно, был разработан первый гамма-нож [1]. Чжан Нань, отделение нейрохирургии, больница Хуашань, Фуданьский университет
В начале клинических испытаний гамма-нож использовался в области седла для выполнения резекции гипофиза путем облучения для лечения раковых болей, а 27 января 1968 года Баклунд и др. применили гамма-нож для лечения опухолей гипофиза. Это был первый случай в истории, когда гамма-нож был использован для лечения опухолей головного мозга [2]. Растущий объем литературы последних лет показал, что гамма-нож является важным и эффективным вариантом лечения аденом гипофиза [1-3].
Преимущества гамма-ножа при аденомах гипофиза
Лечение на гамма-ноже имеет множество преимуществ при выборе среди многочисленных вариантов лечения опухолей гипофиза. Развитие компьютерных технологий в сочетании с использованием стереотаксической бабки позволяет контролировать точность радиохирургии Гамма-ножом до 0,3 мм. механическая изоцентрическая точность аппарата Гамма-нож выше, чем у линейной педали газа; стереотаксическая бабка Leksell в сочетании с устройством крепления коллиматора Гамма-нож сохраняет точность маятника с минимальной погрешностью; Gamma
PlanWizard с каждым годом модернизируется и совершенствуется, что позволяет интегрировать КТ и МРТ в один план дозы, а 3D-реконструированный дизайн мишени позволяет продемонстрировать полную точность покрытия дозы, обеспечивая тем самым высочайшую точность положения мишени в системах планирования радиохирургии. Уникальная техника закупорки отверстий сводит к минимуму потенциальное повреждение жизненно важных структур, таких как глаз, зрительный тракт и ствол мозга, в результате облучения.
Лечение на Гамма-ноже не требует общей или внутривенной анестезии, что делает процедуру более приемлемой и переносимой для пациента. Лечение на Гамма-ноже позволяет избежать ряда осложнений, таких как повреждение внутренней сонной артерии и лучевое поражение височной доли после внешней лучевой терапии. Благодаря интуитивно понятным и вычисляемым параметрам дозы во время лечения на гамма-ноже, что делает возможным повторное лечение на гамма-ноже, когда опухоль рецидивирует после лучевой терапии, будет проведено лечение на гамма-ноже.
Показания для лечения гамма-ножом
Курита назвал лечение гамма-ножом аденом гипофиза «показанием I класса» для гамма-ножа, которое обеспечивает истинный и полный контроль опухоли, учитывая множественные эффекты лечения гамма-ножом на контроль роста аденомы гипофиза, уменьшение размеров и нормализацию уровня гормонов [4].
Ганц заявил, что целями лечения аденом гипофиза с помощью гамма-ножа являются (1) контроль аномальных уровней гормонов и улучшение клинических симптомов, (2) уменьшение или контроль роста опухоли и (3) сохранение нормальной ткани гипофиза [5]. Все больше литературы сообщает об удовлетворительных результатах терапии гамма-ножом как метода выбора при аденомах гипофиза [1-3].
К аденомам гипофиза, которые можно лечить с помощью гамма-ножа, относятся.
1, послеоперационные остаточные или рецидивирующие аденомы гипофиза; (макроаденома гипофиза с расстоянием между зрительным пучком и зрительным перекрестом >3 ~ 5 мм)
2.Пациенты с аденомой гипофиза, которые не переносят операцию из-за пожилого возраста или сопутствующих медицинских заболеваний (таких как гипертония, диабет, болезни сердца или нарушения коагуляции);
3, пациенты с микроаденомой гипофиза, которые неэффективны в лекарственной терапии, не переносят побочные эффекты лекарственной терапии или не хотят подвергаться операции.
4, опухоли гипофиза с инвазией в кавернозный синус или основание черепа, послеоперационный остаточный рецидив или предпочтительное лечение.
4.
Радиобиологические характеристики гамма-ножа при аденоме гипофиза
В отличие от лучевой терапии злокачественных опухолей, основной целью лучевой терапии доброкачественных опухолей головного мозга является полное покрытие поражения высокими дозами радиации. План доз должен быть разработан таким образом, чтобы защитить ствол мозга, зрительные переходы зрительных нервов, кавернозный синус и проходящий через него тройничный нерв, внутреннюю сонную артерию или другие прилегающие черепные нервы.
После лечения гамма-ножом аденомы гипофиза происходит ряд радиобиологических изменений. Ранним эффектом является двухцепочечная деконволюция и разрыв нити ДНК в ядре опухолевых клеток. Поздние последующие изменения включают такие изменения, как окклюзия микрососудов внутри опухоли или питающих сосудов к опухоли [3]. В нашей практике мы обнаружили, что в патологических образцах аденом гипофиза, которые были подвергнуты повторной хирургической резекции после лечения гамма-ножом: хотя на краях опухоли наблюдалось значительно больше опухолевых клеток, чем в центре опухоли, они сопровождались стекловидными изменениями стенок сосудов и фиброзной пролиферацией ткани.
Подбор дозы и эффективность
Баклунд [2] установил, что нормальная ткань гипофиза выдерживает дозы облучения до 185 Гр. Основываясь на своем опыте лечения гамма-ножом аденом ПРЛ, ГР и АКТГ в Стокгольме: центральная доза должна быть выше 50 Гр, а при периферических дозах ниже 15 Гр уменьшение опухоли не происходит. Ганц [5] пришел к выводу, что доза, которая уменьшает аденомы гипофиза, значительно ниже, чем доза, которая восстанавливает нормальный уровень гормонов. Он обнаружил, что периферическая доза в 25 Гр излечила трех пациентов с акромегалией и болезнью Кушинга. Он предположил, что для контроля роста аденомы необходима периферическая доза 10-12 Гр, а для полной нормализации уровня гормонов — доза не менее 35 Гр. В последнее время в литературе особое внимание уделяется терапевтическим дозам, необходимым для различных типов опухолей гипофиза.
Нефункционирующие аденомы
Поскольку нефункционирующие аденомы не связаны с аномальным уровнем гормонов, они часто встречаются в клинической практике, когда уже достигли больших размеров и имеют высокий процент остаточной хирургической резекции. Лечение гамма-ножом, пока опухоль с пересечением зрительного нерва имеет расстояние 3 ~ 5 мм, и сделать оптический путь к дозе излучения менее 10 Гр, взять более низкую периферическую дозу может контролировать рост опухоли. Цель лечения может быть достигнута. Периферическая доза гамма-ножа для лечения нефункциональной аденомы в нашей больнице составляет от 10 до 21 Гр. Рост опухоли контролировался в течение последующего наблюдения [9]. Hayashi и др. сообщили о средней периферической дозе в 19,5 Гр для лечения нефункциональной аденомы [10].
Аденома гормона роста
Аденома гормона роста является наиболее радиационно чувствительной из секреторных аденом гипофиза. Она также наиболее подходит для предпочтительного лечения на гамма-ноже [6-8,10-11,22]. Хирургическая резекция в некоторой степени небезопасна, поскольку пациенты с акромегалией часто имеют множество сопутствующих заболеваний. Опыт нашей больницы показал [6-8]:
Хотя отличные клинические результаты могут быть получены при периферических дозах облучения 30 Гр и более. У пациента улучшились симптомы гипертрофии конечностей, одновременно контролировались гипертония и диабет. Скорость и степень уменьшения опухоли были связаны с уровнем дозы. Однако статистической разницы между двумя группами с периферической дозой 30 Гр не было при более чем трехлетнем наблюдении, а периферическая доза 25 Гр может быть более подходящей, по мнению Ландольта и других, которые впоследствии отметили, что у одного пациента в этой группе с периферической дозой 13 Гр не наблюдалось уменьшения опухоли [4,12].
Аденома пролактина
Также секреторные аденомы, аденомы пролактина менее чувствительны к облучению, чем аденомы ГР и АКТГ [6-8,10-11]. Периферическая доза 20 Гр не вызывала уменьшения опухоли [6]. Статистический анализ показал, что лечение гамма-ножом с периферической дозой 30 Гр и более приводило к лучшему контролю роста опухоли и нормализации уровня гормонов [7]. В данных [7] было показано, что женщина с бесплодием в возрасте 40 лет нормально рожала даже при периферической дозе облучения более 30 Гр. Нормальный гипофиз способен переносить более высокие дозы облучения, и избежание чрезмерного облучения нормального гипофиза при планировании дозы защищает нормальную физиологическую функцию пациента.
Аденома адренокортикотропного гормона
Аденомы АКТГ — это в основном микроаденомы гипофиза, которые, как сообщалось в прошлом, нечувствительны к облучению, но лечение гамма-ножом уступает аденомам гормона роста [6-8,10-11,22]. thoren пришел к выводу, что центральная доза лечения гамма-ножом должна составлять 70-100 Гр [13].
Сео [14] и др. сообщили о хороших результатах в группе пациентов с болезнью Кушинга, чьи аденомы гипофиза были пролечены периферической дозой гамма-ножа 20-35 Гр, предполагая, что лучший прогноз может быть получен при более низкой центральной дозе на основе современных методов локализации и уровней планирования лечения.
Наш институт [6] также добился контроля роста опухоли, улучшения клинических симптомов и нормализации уровня гормонов при использовании периферической дозы 23-34 Гр.
Тиротропиновая аденома
Оаки [15] сообщил о пациенте с аденомой ЩЖ, пролеченном с помощью Гамма-ножа в центральной дозе 33,3 Гр и периферической дозе 17 Гр, с 16 месяцами наблюдения, нормализацией уровня гормонов и уменьшением опухоли. У нас был аналогичный опыт [9].
Опухоль гипофиза, инвазирующая в кавернозный синус
Показатели полной хирургической резекции опухолей гипофиза снижаются после инвазии опухоли гипофиза в кавернозный синус. Лечение менингиомы кавернозного синуса с помощью гамма-ножа дало хорошие терапевтические результаты [16] и является хорошим ориентиром для лечения опухолей гипофиза [17]. Shin и др. пришли к выводу, что лечение опухолей гипофиза в кавернозном синусе с помощью гамма-ножа немного лучше, чем внешняя лучевая терапия, а частота осложнений крайне низка [17].
Моторная ветвь черепного нерва лучше переносит облучение, чем сенсорная ветвь. У пациентов с опухолями гипофиза кавернозного синуса могут наблюдаться симптомы мотоневральных, талипсовых, тройничных и абдукционных нервов. Точная способность этих черепных нервов выдерживать дозы радиации еще не изучена [16], но Лебер и др. пришли к выводу, что эти черепные нервы могут выдерживать дозы радиации до 20 Гр [18]. Эти черепные нервы проходят через латеральную стенку кавернозного синуса, поэтому при планировании дозы следует избегать чрезмерных доз на эту область. Хотя зрительный нерв и зрительный перекрест чрезвычайно чувствительны к облучению. 8-я ежегодная международная конференция Leksell Gamma Knife (Марсель, Франция) в 1996 году подтвердила в ходе панельной дискуссии и на основании опыта нескольких центров, что безопасно облучать зрительный тракт дозой менее 10 Гр в сочетании с имитацией закупорки для изменения формы рассеянных лучей. Во-вторых, при выборе дозового плана с небольшими коллиматорами и несколькими мишенями доза облучения зрительного тракта ниже и безопаснее. В нашем учреждении мы выбрали дозу менее 10 Гр на зрительный тракт и не наблюдали потери зрения у пациентов при длительном наблюдении [6-9]. Данные показали [6-7,16-18], что частота потери зрения составила 26,7% при дозах 10-15 Гр на зрительный тракт и более 77,8% при дозах более 15 Гр.
Фармакологическое лечение после лечения гамма-ножом
Берген и др. сообщили [2], что после лечения гамма-ножом аденомы пролактина у тех, кто ранее был устойчив к препарату, быстрее восстанавливалась чувствительность к препарату и гормональные нарушения. Результаты нашего лечения были схожи с их результатами [8]. Однако.
Ландольт и др. предположили, что снижение секреции опухолевых клеток после приема препарата снижает чувствительность опухолей гипофиза (аденомы пролактина и аденомы гормона роста) к облучению, и рекомендовали прекратить лечение препаратом перед лечением на гамма-ноже, но в статье не было подробного описания соответствующих случаев [19].
В ходе наблюдения многие женщины детородного возраста прекратили прием лекарств из-за побочных эффектов и улучшили свои симптомы с улучшением эндокринных параметров после лечения на гамма-ноже. Они смогли возобновить менструации, рожать и принимать роды без лекарств. Мы обнаружили, что у некоторых пациенток с постоянными нарушениями эндокринных показателей, несмотря на длительный период консервативного медикаментозного лечения, после лечения гамма-ножом гормональные отклонения быстро уменьшались, и они нормально рожали (6-я ежегодная конференция Leksell Gamma Knife Conference, Токио, 1994).
Мы считаем, что: нить ДНК в ядре клеток опухоли гипофиза после лечения гамма-ножом разрывается и теряет способность к размножению, но различные внутриклеточные органеллы продолжают функционировать. Клетки остаются функциональными до конца клеточного цикла. Применение бромокриптина после лечения гамма-ножом
может восстановить аномальный эндокринный уровень как можно раньше. Когда клеточный цикл опухоли заканчивается, апоптоз нарушается. Прием бромокриптина в этот период может улучшить терапевтический эффект и даже уменьшить отек, вызванный радиоактивными изменениями в опухоли на ранней стадии лечения гамма-ножом. Нет никаких экспериментальных доказательств того, что такие препараты, как бромокриптин, снижают радиочувствительность опухолей гипофиза. Дозу препарата следует снижать при симптоматическом улучшении во время наблюдения, а прекращение приема препарата должно контролироваться по эндокринным показателям.
Осложнения лечения Гамма-ножом
Число осложнений при лечении аденом гипофиза с помощью гамма-ножа значительно ниже, чем при хирургическом вмешательстве, традиционной лучевой терапии и LINAC-терапии [1]. Однако, по мере увеличения времени наблюдения и количества случаев лечения на гамма-ноже, сообщалось о некоторых отдельных случаях осложнений после лечения. При проведении лечения следует соблюдать осторожность.
Головная боль, тошнота
В течение первых 24-72 часов после лечения гамма-ножом небольшое количество пациентов испытывают тошноту, рвоту или жалуются на головную боль. Симптомы исчезнут в краткосрочной перспективе при соответствующей поддержке жидкостью, пероральными кортикостероидами и сосудорасширяющими средствами. Дегидратационная терапия маннитолом не уменьшает симптомы в этот период. Вышеперечисленные симптомы возникают из-за множества факторов, таких как высокая доза во время лечения аденомы гипофиза гамма-ножом, длительное время лечения, амплитуда дозы на ствол мозга и рвотный центр в основании четырех желудочков, а также изменения уровня гормонов в ранний период после радикального лечения, вызывающие сосудистую головную боль.
Гипофизарный криз
Liang Junchao et al [20] сообщили о случае гипофизарного криза через 2 месяца после лечения опухоли гипофиза, операция подтвердила массивный некроз опухоли и в конечном итоге смерть. Причины гипофизарного криза связаны с чрезмерным диапазоном облучения, выбором высокой дозы и индивидуальными различиями в переносимости облучения пациентами.
Повреждение внутренней сонной артерии
Lim [21] сообщил о случае 35-летнего пациента с опухолью гипофиза, который умер через 4 года после лечения из-за обширного инфаркта головного мозга. Считается, что это связано с лечением на гамма-ноже. В нашей практике лечения пациентов с историей или потенциальным риском церебрального инфаркта следует избегать перенапряжения сонной артерии при позиционировании головы и развития атеросклеротической дислокации, вторичной по отношению к церебральному инфаркту. Если инвазивные опухоли гипофиза вовлекают кавернозный синус, план дозирования должен быть разработан с осторожностью, чтобы избежать большого облучения внутренней сонной артерии. Дегидратационная терапия маннитолом после лечения повышает вязкость крови, а учитывая экстрацеребральное расположение аденом гипофиза и низкую частоту отека головного мозга, дегидратационная терапия должна назначаться по мере необходимости.
Потеря зрения
Рошер провел лечение 36 опухолей гипофиза с помощью стереотаксической радиохирургии (LINAC), и у 12 (33%) пациентов вскоре после лечения развилась тяжелая потеря зрения, включая два случая двусторонней полной слепоты [1]. Изава и др.
и др. сообщили о случае потери зрения через 10 месяцев после лечения на гамма-ноже [22]. Пациент с аденомой гормона роста в нашей больнице получил дозу облучения зрительного нерва выше 12 Гр. Во время наблюдения, хотя уровень гормонов полностью нормализовался и глюкоза в крови нормализовалась, острота зрения значительно снизилась [7]. Когда макроаденома гипофиза или гигантская аденома вовлекает зрительный перекрест, опухоль сначала должна быть удалена хирургическим путем, насколько это возможно, а затем для лечения остаточной опухоли после операции применяется стереотаксическая радиохирургия. Если опухоль долгое время сдавливает и обхватывает перекрест зрительных нервов, то даже при хирургическом уменьшении опухоли зрение пациента все равно будет снижено из-за атрофии зрительного нерва. Пациенты с длительным сахарным диабетом или рецидивом после обычной наружной радиотерапии также могут страдать от вторичной потери зрения. Резкая потеря остроты зрения во время наблюдения не может исключить гипофизарный инсульт.
Инсульт гипофиза
Интратуморальный некроз тканей и интратуморальное кровоизлияние могут произойти после лечения аденом гипофиза на гамма-ноже. У пациента с аденомой пролактина в нашей больнице через 36 месяцев после лечения произошло значительное интратуморальное кровоизлияние, опухоль увеличилась в размерах, и он резко потерял зрение, что было повторно удалено и подтверждено как инсульт гипофиза [10]. Izawa и др. также сообщили о случае кистозной дегенерации через 4 месяца после лечения на гамма-ноже [22].
Гипопитуитаризм или гипопитуитаризм
Несмотря на то, что многие пациенты, страдающие бесплодием в случаях лечения аденом пролактина гамма-ножом, имеют нормальную беременность или роды [8,19]. Аналогичным образом, при других секреторных аденомах гипофиза наблюдалось значительное клиническое улучшение с нормальным уровнем гормонов. Однако во время наблюдения за пациентами все еще наблюдались следующие симптомы: например, потеря либидо, вторичная аменорея, слабость и вялость. Более того, на МРТ-изображениях пациентов также наблюдались проявления, похожие на пустое птероидное седло [7-8].Ким сообщил, что лечение гамма-ножом аденомы АКТГ с периферической дозой 35 Гр привело к гипофизарной недостаточности у 55% пациентов [23].
Синдром пустого седла может быть вторичным по отношению к внутриседловой хирургии или радиотерапии. Некроз гипофиза или инсульт гипофиза также являются причиной развития пустого птеригоидного седла в области седла. Кроме того, большая продолжительность жизни пациентов с аденомами гипофиза и длительное сдавливание опухолью нормального гипофиза и гипофизарной ножки оказывают влияние на нормальную функцию гипофиза.
Размеры некоторых аденом гипофиза трудно отличить от нормальной ткани гипофиза при визуализации. У пациентов с послеоперационными остаточными аденомами гипофиза и пациентов с остаточными рецидивирующими аденомами после обычной наружной радиотерапии кровоснабжение нормальной ткани гипофиза может быть нарушено механическими или физическими факторами во время предшествующего лечения, что делает их более восприимчивыми к снижению функции гипофиза. Правильный выбор лечебной дозы важен при проведении гамма-ножевого лечения после лучевой терапии или послеоперационных остаточных опухолей гипофиза.
Радионекроз головного мозга
Изава, Япония, сообщил [22] о случае значительного некроза головного мозга в височной доле через 6 месяцев после лечения гамма-ножом аденомы ПРЛ. В этом случае было проведено 48 Гр внешнего облучения. Трудно объяснить вышеописанное явление самим лечением на гамма-ноже. Для распознавания возникновения отсроченного радионекроза мозговой ткани после внешней лучевой терапии, после радиотерапии на гамма-ноже следует обратить внимание на выбор дозы и величину зоны покрытия дозы. Позиционирование стереотаксической рамы головы, точность позиционирующей пленки и точность целевой точки во время лечебной операции являются основой для избежания повреждения тканей мозга из-за ошибок лечения.
Повреждение якорного нерва
Гамма-нож может лечить аденомы гипофиза в паракавернозном или эрозивном кавернозном синусе без повреждения черепных нервов. Нервы внутри кавернозного синуса устойчивы к 20 Гр радиации. У двух пациентов в нашем учреждении через 1 месяц после лечения на гамма-ноже [6-7] было выявлено повреждение актинического нерва, и кавернозный синус был облучен дозой гораздо меньшей, чем 20 Гр, но у них все равно развился птоз. После 3-6 месяцев симптоматического лечения небольшими дозами гормонов и лекарств, таких как витамин B, повреждение актинического нерва полностью улучшилось. Предполагается, что повреждение нерва на ранней стадии после лечения гамма-ножом может быть восстановлено. Причина повреждения нерва может быть связана с изменениями демиелинизации. Инвазия и сдавливание опухоли могут влиять на способность черепных нервов переносить облучение и снижать ее.
Обзор
Наш опыт показывает [6-8], что (i) периферические дозы в 30 Гр и более могут вызвать уменьшение аденом гипофиза и нормализацию аномальных уровней гормонов за относительно короткий период времени. ② При выборе периферической дозы следует учитывать следующие факторы: эндокринный тип аденомы, размер, наличие послеоперационных остатков, историю внешней радиотерапии, а также то, затрагивает ли она кавернозный синус, ствол мозга или перекрест зрительных нервов. Объективная оценка роли гамма-ножа в лечении аденом гипофиза может предоставить пациентам безопасные и эффективные варианты лечения. К осложнениям, сопровождающим лечение, также следует относиться серьезно и избегать их путем выбора наиболее оптимальной схемы лечения и дозы. Кроме того, правильная диагностика и лечение гамма-ножом аденом гипофиза у подростков должны проводиться тщательно, чтобы избежать подводных камней, связанных с гипопитуитаризмом. В заключение следует отметить, что развитие методов радиохирургии очень полезно для улучшения результатов лечения аденом гипофиза.