В последние годы, с усовершенствованием технологии молекулярной биологии и дальнейшим пониманием патогенеза опухолей на молекулярном уровне клеточных рецепторов и регуляции пролиферации, люди начали нацеливать клеточные рецепторы, ключевые гены и регуляторные молекулы на лечение, которое получило название «молекулярно-направленная терапия». В отличие от обычной химиотерапии, которая не убивает клетки избирательно, молекулярно-направленная терапия действует на опухолевые клетки, повышая точность лечения опухолей. Молекулярно-направленные препараты не столько нацелены на опухолевые клетки, сколько на молекулы, которые специфически экспрессируются на мембранах опухолевых клеток или высоко экспрессируются в них, что не только более специфически действует на опухолевые клетки, блокируя их рост, метастазирование или вызывая апоптоз, но и снижает убивающий эффект на нормальные клетки. В последние годы новые молекулярно-направленные препараты, направленные на сигнальную трансдукцию, факторы роста и их рецепторы в лечении рака легких, показали многообещающую эффективность. Вэй Минь, отделение респираторной медицины, Грудная больница провинции Шаньдун
I. Таргетная терапия рака легких с использованием EGFR в качестве мишени
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является продуктом экспрессии протоонкогена C-erbB-1 (HER-1). 40%-80% немелкоклеточных раков легких (NSCLC) сверхэкспрессируют EGFR. EGFR образует димер с лигандами для активации тирозинкиназы (TK), что вызывает пролиферацию и деление опухолевых клеток и их бессмертие, поэтому терапия, направленная на EGFR, в настоящее время широко используется в лечении рака легких. Именно поэтому EGFR-таргетная терапия сегодня широко используется в лечении рака легких.
Гефитиниб (гефитиниб)
Гефитиниб — это перорально доступный ингибитор малых молекул EGFR TK, который в первую очередь блокирует раковые клетки в фазе G1. В 2003 году были завершены два многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследования фазы II — IDEAL 1 и IDEAL 2. Именно результаты этих двух исследований II фазы побудили Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) быстро одобрить гефитиниб в качестве препарата третьей линии для лечения NSCLC еще до завершения клинических исследований III фазы.
Однако два многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых контролируемых исследования III фазы гефитиниба в комбинации со стандартной химиотерапией первой линии — INTACT 1 и INTACT 2 — дали неутешительные результаты: оба исследования III фазы показали, что гефитиниб в комбинации с химиотерапией не превосходит только химиотерапию. Было высказано предположение, что это может быть связано с тем, что препарат действует на клетки в том же цикле, что и химиотерапевтические препараты, и его действие маскируется химиотерапевтическими препаратами.
Тэтчер и др. опубликовали результаты исследования ISEL, показавшие, что гефитиниб не смог продлить выживаемость у пациентов с НСПК, не получавших химиотерапию, по сравнению с плацебо. Хотя исследование показало преимущество гефитиниба в плане уменьшения опухоли и частоты ремиссий, это не привело к статистически значимому увеличению выживаемости.
Исследование SWOG0023 пациентов с распространенным неоперабельным РНКЛХ III стадии, получавших химиотерапию цисплатин плюс пегилированные гликозиды (VP16) + лучевую терапию грудной клетки, затем доцетаксел для интенсивной химиотерапии, а затем гефитиниб для поддерживающего лечения, показало, что поддерживающий гефитиниб не продлевает выживаемость.
Исследование показало, что мутации EGFR, активирующая мутация, которая делает TK более чувствительным к гефитинибу, коррелирует с эффективностью ингибиторов TK, и что частота мутаций соответствовала популяции, которая была относительно чувствительна к лечению гефитинибом: женщины > мужчины, аденокарцинома > неаденокарцинома, некурящие > курящие, японские пациенты > кавказские пациенты; мутации были связаны с объективной ремиссией, а не со стабильностью или симптоматическим улучшением. Этот результат может помочь клиницистам отбирать пациентов, подходящих для лечения гефитинибом, и соответствует концепции индивидуализированного лечения онкологических заболеваний.
Также представляет интерес сыпь. Во многих клинических исследованиях была обнаружена корреляция между частотой и тяжестью сыпи и уровнем ремиссии и выживаемости пациентов, получающих лечение гефитинибом. Поэтому целесообразность использования сыпи в качестве индикатора для мониторинга прогноза нуждается в дальнейшем изучении.
Наиболее распространенными побочными реакциями на лечение гефитинибом были приступообразная сыпь и диарея, причем частота сыпи и диареи была выше у пациентов японского происхождения, чем у пациентов неазиатского происхождения (71%, 59% против 46%, 39%), но частота тяжелой сыпи и диареи (≥3 степени) была одинаковой (3%, 5% против 4%, 3%). Самым серьезным из осложнений была интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).
В целом, гефитиниб обладает быстрым началом действия при лечении NSCLC (у 77% пациентов с мутациями EGFR в японском исследовании эффект наступил в течение 1 месяца) и объективным эффектом (уменьшение опухоли наблюдалось у 80% пациентов). Однако клинические исследования гефитиниба также принесли нам много вопросов: почему он эффективен и особенно эффективен только у некоторых пациентов? Почему эффект длится только в течение короткого периода времени? Каким пациентам подходит гефитиниб? Какие биологические показатели могут предсказать эффективность и полезность? Это заслуживает дальнейшего изучения в будущем.
Эрлотиниб (трохе, эрлотиниб)
Эрлотиниб — эффективный, обратимый, селективный ингибитор HER1/EGFR TK. Большая выборка клинических исследований III фазы (BR.21) показала, что у пациентов с распространенным НСПК, получавших монотерапию эрлотинибом, медиана выживаемости, выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и ремиссия заболевания были значительно выше по сравнению с группой плацебо; а также значительно выше показатели 1-летней выживаемости и ремиссии (CR+PR). Это испытание III фазы выявило ценность эрлотиниба в качестве единственного перорального препарата для лечения рефрактерного распространенного NSCLC.
Является ли эрлотиниб в сочетании с химиотерапией столь же эффективным для лечения в первой линии? Два клинических исследования III фазы (TALENT и TRIBUTE), первое с применением карбоплатина и паклитаксела, а второе — цисплатина и гемцитабина в сочетании с эрлотинибом по сравнению с группой плацебо, свидетельствуют о том, что комбинированные схемы не показали превосходства в отношении частоты ремиссий и выживаемости. В настоящее время комбинированная схема не рекомендуется в качестве первой линии лечения.
Perez-Soler и др. предполагают, что это сходно с гефитинибом в том, что некурящие пациенты женского пола с аденокарциномой (особенно альвеолярно-клеточной карциномой) более чувствительны к лечению эрлотинибом и что степень появления сыпи после лечения эрлотинибом положительно коррелирует с частотой ремиссий и выживаемостью, что не было подтверждено в исследовании гефитиниба.
Наиболее распространенными побочными реакциями после лечения эрлотинибом являются сыпь (75%), диарея (56%) и, что наиболее серьезно, ИЛД, которая в тяжелых случаях может быть опасной для жизни. Если диагностирована ИЛД, лечение эрлотинибом следует прервать и провести соответствующее лечение.
Иматиниб (Гливек, иматиниб)
Иматиниб — ингибитор TKc-kit. В недавнем рандомизированном клиническом исследовании II фазы, включавшем 68 пациентов, изучалась роль иматиниба в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения прогрессирующего мелкоклеточного рака легких. Карбоплатин + иринотекан + иматиниб были использованы у пациентов, прошедших тестирование, в результате чего частота ремиссии составила 66%, PFS — 5,7 месяцев, медиана выживаемости — 6,3 месяца, а дефицит гранулоцитов — 10% и 6% в 3-й и 4-й степени соответственно, что позволяет предположить, что иматиниб в комбинации с химиотерапией безопасен и эффективен для применения при мелкоклеточном раке легкого обширной стадии.
Цетуксимаб (эпирубицин, цетуксимаб)
Цетуксимаб — это моноклональное антитело EGFR. В рандомизированном клиническом исследовании II фазы Rosell и др. разделили 62 пациента с IIIB и IV стадией EGFR+ NSCLC, которые ранее не получали химиотерапии, на две группы и провели химиотерапию по схеме NP (цисплатин + винкристин) и по схеме NP в сочетании с цетуксимабом, соответственно. 59% в группах химиотерапии и комбинированной терапии соответственно, и в настоящее время проводится клиническое исследование III фазы.
Целевая терапия, направленная на ангиогенез при раке легкого
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) играет важную роль в росте первичных опухолей, образовании метастатических опухолей и росте кровеносных сосудов. В большинстве опухолевых тканей человека (включая рак легких) экспрессия VEGF значительно выше, чем в других нормальных тканях.
Бевацизумаб (Авастин, бевацизумаб)
В рандомизированном клиническом исследовании III фазы (ECOG-E4599), о котором Американское общество клинической онкологии (ASCO) сообщило в 2005 году, пациенты с NSCLC были рандомизированы на получение химиотерапии первой линии (карбоплатин AUC 6, паклитаксел 200 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов) в комбинации или без нее. бевацизумаб (15 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года). Результаты показали, что в группе, получавшей бевацизумаб, эффективность (27% против 10%), PFS и стабильность были значительно выше, чем в контрольной группе, а общая выживаемость улучшилась с 10,2 месяцев до 12,5 месяцев. В результате FDA США одобрило новый двухлекарственный режим бевацизумаба в комбинации с платиносодержащими препаратами в качестве стандартного варианта лечения первой линии. Результаты этого исследования далеко идущим образом изменили стандартную схему лечения первой линии НСКЛК и привлекли широкое внимание.
В клиническом исследовании II фазы 40 пациентов с рецидивом NSCLC после лечения, получавших эрлотиниб 150 мг/сут в комбинации с бевацизумабом 15 мг/кг, результаты показали, что 8 (20%) достигли частичной ремиссии (PR) и 26 (65%) имели стабильную болезнь (SD), медиана выживаемости составила 12,6 месяцев, а PFS — 6,2 месяца. Это исследование позволяет предположить, что комбинация бевацизумаба и эрлотиниба, двух таргетных препаратов с разными механизмами действия, безопасна и эффективна при рефрактерном распространенном NSCLC, но необходимо дальнейшее подтверждение в более крупных клинических исследованиях. Это исследование также является первым успешным отчетом о применении целевых комбинаций лекарств в лечении рака легких.
Zactima (ZD6474)
ZD6474 — синтетическое анилинохиназолиновое соединение с высокой растворимостью и биоактивным действием, которое селективно ингибирует VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и в некоторой степени EGFR. Рекомендуемая пероральная доза этого препарата в клинических испытаниях II фазы составляет 100-300 мг/сут.
Natale и др. сообщили о рандомизированном двойном слепом исследовании II фазы, в котором 168 пациентов с НЗХЛ, не прошедших первую линию платиносодержащей химиотерапии, были разделены на две группы: группа А получала ZD6474 300 мг/сут перорально или гефитиниб 250 мг/сут; группу В составили пациенты, которые переходили на прием ZD6474 300 мг/сут или гефитиниба 250 мг/сут при прогрессировании заболевания в группе А после 4-недельного периода вымывания. Результаты показывают, что, несмотря на отсутствие существенной разницы между двумя препаратами с точки зрения общей выживаемости, PFS была значительно лучше в группе, принимавшей ZD6474, чем в группе, принимавшей гефитиниб.
Sunitinib (Сунитиниб)
Сунитиниб — это небольшой молекулярный ингибитор TK (TKI), который связывается с остатками тирозина VEGFR после фосфорилирования и ингибирует сигнализацию. Препарат в основном метаболизируется печенью и имеет длительный период полураспада (40 часов), но не обладает кумулятивным эффектом. В настоящее время рекомендуемая пероральная доза в клинических испытаниях фазы II составляет 50 мг/день в течение 4 недель с 2-недельным периодом отдыха.
Scoinski и др. сообщили о результатах клинического исследования II фазы на ежегодном собрании ASCO 2006 года, в котором 63 пациента с NSCLC, не прошедшие химиотерапию первой линии, получали пероральный прием сунитиниба 50 мг/сут в течение 4 недель, что привело к частичной ремиссии в 6 (9,5%) случаях и стабильной болезни в 12 (19%) случаях. Наиболее распространенной токсической реакцией 3 — 4 класса было недомогание (21%).
Сорафениб (доксорубицин, сорафениб)
Сорафениб ингибирует киназу Raf и VEGFRs, включая VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, c-Kit. На ежегодном собрании ASCO 2006 года Гатцемейер сообщил о результатах клинического исследования II фазы, в котором 52 пациента с IV стадией NSCLC получали сорафениб по 400 мг два раза в день, в результате чего в 30 случаях (59%) сорафениб был использован для лечения. PFS составила 11,9 недель, при этом 23,7 недель у пациентов со стабильным заболеванием. Наиболее распространенными побочными реакциями были диарея (40%), кожные реакции на руках и ногах (37%) и усталость (27%).
Ингибитор эндотелия сосудов (эндо, эндостатин)
Эндостатин и эндотелиальные ингибиторы — недавно открытые мощные и специфические вазопрессоры. Чтобы проверить роль рекомбинантного человеческого ингибитора эндотелия сосудов в комбинации с химиотерапией при распространенном НЗХЛ, Сунь Янь и другие китайские ученые с апреля 2003 по июнь 2004 года провели рандомизированное двойное слепое плацебо-параллельное контролируемое многоцентровое клиническое исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности режима НП в сочетании с ингибитором эндотелия сосудов по сравнению с НП в сочетании с плацебо при лечении распространенного НЗХЛ. Результаты показывают, что комбинация ингибитора эндотелия сосудов и схемы NP может улучшить частоту ответа и медиану времени до прогрессирования опухоли при распространенном NSCLC и имеет лучший профиль безопасности, что имеет хорошее клиническое применение.
В настоящее время большинство антиангиогенных терапевтических мер все еще находятся в стадии экспериментальных исследований или клинических испытаний, и все еще существует множество проблем. Например, антиангиогенное лечение может переноситься опухолевыми клетками, и опухоли могут снова начать расти после прекращения приема препарата. Хотя антиангиогенная терапия все еще находится на ранней стадии экспериментов, с углубленным изучением механизма ангиогенеза и развития опухоли можно с оптимизмом ожидать, что антиангиогенная терапия будет привлекать все больше внимания в лечении рака легких и станет одной из важных мер в комплексном лечении рака легких.
III. Резюме
При анализе прогресса таргетной терапии рака легких необходимо ответить на многие вопросы: (i) Как таргетные терапевтические препараты могут действовать только на мишени опухолевых клеток, но не на те же мишени в нормальных клетках? (2) Как понять влияние «целевых препаратов» на рак легких через клинические испытания некоторых показателей? ③Как выбрать комбинацию «целевых препаратов» с другими видами лечения для получения аддитивного или синергетического эффекта? (iv) Как определить оптимальную биологическую дозу «целевого препарата»?
Поскольку исследования в области химиотерапии и радиотерапии прогрессирующего рака легких продвигаются медленно, растет интерес к целевой терапии рака легких, которая является новой областью лечения рака легких.