Руководство по клинической практике в онкологии Национальной сети по борьбе с раком (NCCN) является не только стандартом для принятия клинических решений в области онкологии в США, но и стало наиболее широко используемым руководством в клинической практике онкологии во всем мире. Руководство NCCN по лечению немелкоклеточного рака легкого (НМРЛК) 2014 года было обновлено до третьего издания (2014.V3), с более обширными обновлениями, чем в руководстве 2013 года, и благодаря этим обновлениям мы также видим, что индивидуальное лечение НМРЛК становится более стандартизированным и усовершенствованным. Отделение респираторной медицины Нанкинской грудной больницы, Нанкин, Китай, пригласило профессора Лю Сяоцина и доктора Го Ваньфэна, заместителя главного врача больницы PLA 307, профессора Чэнь Кэнэна, профессора Чжу Гуаньинь и доктора Юй Хуэймина, заместителя главного врача онкологической больницы Пекинского университета, для разъяснения основных обновлений в разделах комплексной диагностики и медицинского лечения, хирургического лечения и радиотерапии в руководстве по лечению НЗХЛ соответственно. I. Диагностика, последующие обновления и изменения в презентации Молекулярная диагностика В руководстве NCCN 2014 года больше внимания уделяется молекулярной диагностике. Рекомендуется использовать достаточное количество ткани для молекулярной субтипизации и, если возможно, рассмотреть возможность проведения повторных биопсий при необходимости. При меньшем количестве образцов тканей, особенно при распространенном НСКЛК, иммуногистохимическое (IHC) исследование должно уступить место молекулярной диагностике. В большинстве случаев достаточно тестирования на маркер сквамозной карциномы (p63) и маркер аденокарциномы [тиреоидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1)]. Для аденокарциномы, крупноклеточной карциномы или неклассифицированного НСКЛК рекомендуется ALK-тестирование для категории 1. Из популяционных характеристик для ALK-перестройки было исключено «тенденция присутствовать у молодых и продвинутых пациентов с NSCLC», и тест не ограничивается аденокарциномой легких. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) ± ALK рекомендуется в качестве двух мишеней для мультиплексного секвенирования или секвенирования следующего поколения в НСКЛК, особенно у пациентов со сквамозным и смешанным гистологическим типом, которые не курят или имеют небольшие образцы (рис. 1). Для пациентов с мутациями EGFR и отрицательной реакцией на перестройку ALK можно рассмотреть возможность проведения других тестов на мутации. В качестве чувствительных мутаций для ингибиторов тирозинкиназы (TKI) рекомендуется тестирование на мутацию L861 в экзоне 21 EGFR и мутацию G719 в экзоне 18. метастазирование, и корреляция эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Рисунок 1. Определение гистологических подтипов метастатического NSCLC После 3-6 месяцев наблюдения с помощью низкодозной КТ за не солидными или частично солидными узлами размером более 10 мм, условия для рассмотрения вопроса о хирургической резекции добавляют «увеличение солидного компонента» в дополнение к увеличению размера. Для множественных легочных поражений добавлены «небольшие субсолидные узелки с медленным ростом» для наблюдаемых симптоматических пациентов с низким риском; «ускоренный рост или увеличение солидного компонента субсолидных узелков или увеличение поглощения дезоксиглюкозы (ФДГ)» добавлено для пациентов с высоким риском, рассматриваемых для лечения. «. Пациенты с I-IV стадией NSCLC без клинических и визуализационных проявлений, наблюдаемые с помощью анамнеза и физикального осмотра и КТ грудной клетки (расширенной или простой) каждые 6-12 месяцев в течение 2 лет, с последующим ежегодным наблюдением с помощью анамнеза и физикального осмотра и КТ грудной клетки простой, эта рекомендация была изменена с категории 2B на 2A. Выражение «поддерживающий уход» было заменено на «интегрированный паллиативный уход». Выражение «мало резектабельный» было изменено на «возможно резектабельный». В руководстве NCCN по внутренней медицине 2014 года больше внимания уделяется использованию молекулярно-направленной терапии. В руководстве кратко описаны целевые препараты для пациентов, имеющих генетические изменения (движущие события) (табл. 1). Уточняется процесс лечения ALK-положительных пациентов, а также классифицируются рекомендации, особенно в отношении терапии после прогрессирования. Это убедительное свидетельство того, что индивидуализированная терапия на основе молекулярных маркеров является направлением лечения рака легких. Таблица 1 Генетические изменения при раке легких и соответствующие им таргетные препараты Лечение первой линии Для пациентов с чувствительной к мутации EGFR аденокарциномой легкого, крупноклеточной карциномой или неклассифицированным NSCLC в руководстве добавлена рекомендация 1 класса для афатиниба, если мутация гена EGFR обнаружена до начала химиотерапии первой линии. Если мутация EGFR выявлена во время химиотерапии первой линии, лечение изменяется следующим образом: «прервать или завершить установленный режим химиотерапии и начать или добавить терапию эрлотинибом или афатинибом (Категория 2B)» (Рисунок 2). В руководстве добавлено: «Эрлотиниб не следует использовать в качестве терапии первой линии для пациентов с отрицательными или неизвестными мутациями EGFR». Рисунок 2 Лечение первой и второй линии при EGFR-чувствительном мутационном позитивном несквамозном или неклассифицированном НСКЛК Лечение второй линии Для пациентов с EGFR-чувствительными мутациями в аденокарциноме, крупноклеточной карциноме и неклассифицированном НСКЛК рекомендации добавляют возможность лечения второй линии афатинибом при бессимптомном прогрессировании, симптоматических изолированных или множественных метастазах в головной мозг и системном изолированном прогрессировании поражения, основываясь на результатах исследования LUX-Lung1 (Рисунок 2). опции (Рисунок 2). По данным исследования CALGB30406, эрлотиниб можно назначать при раковом менингите. В случае системных множественных метастазов может быть назначена двухпрепаратная платиносодержащая схема ± бевацизумаб ± эрлотиниб. Лечение второй линии добавляет возможность применения гемцитабина для пациентов с NSCLC с оценкой функционального состояния (PS) от 0 до 2 мутаций EGFR и ALK-отрицательным или неизвестным статусом. Терапия третьей линии Для пациентов с NSCLC с оценкой PS от 0 до 2, которые не получали гемцитабин, терапия третьей линии добавляет возможность использования этого препарата. В руководстве добавляется, что «доцетаксел, пеметрексед (для несквамозного NSCLC) и гемцитабин рекомендуются как категория 2B, если пациент не получал эрлотиниб или кризотиниб и следующие препараты в первой и второй линии». Поддерживающая терапия В новых рекомендациях ослаблены рекомендации по поддерживающей терапии, исключена опция «продолжать текущий режим до прогрессирования заболевания». Для пациентов с EGFR- и ALK-отрицательным или неизвестным НСПК поддерживающая терапия пролекарством гемцитабина была изменена с категории 2A на категорию 2B. Также рекомендовано переключение поддерживающей терапии пеметрекседом или эрлотинибом при несквамозном НСКЛ и доцетакселом или эрлотинибом при сквамозном раке с категории 2A на категорию 2B. III. Хирургия и адъювантная терапия Эволюция статуса VATS Начало телевизионной торакоскопической хирургии (VATS) относится к 1912 году, но успех торакоскопической анатомической лобэктомии был достигнут только в 1992 году, всего 20 лет назад. Всего за 20 лет VATS не только стала технически сложной и широко используемой, но, что более важно, множество доказательств подтвердило онкологический факт, что VATS так же эффективна или лучше, чем открытая резекция легкого при лечении немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) на ранней стадии. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) впервые включила VATS в свое издание 2006 года, заявив, что «VATS может быть жизнеспособным вариантом хирургического лечения резектабельного рака легкого, если он не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции». Тон заявления — сдержанный и нерешительный. Это объясняется тем, что, хотя исследования показали, что VATS имеет некоторые преимущества перед открытой операцией, например, вызывает меньше острой и хронической послеоперационной боли в груди, более короткое пребывание в больнице, меньшее количество послеоперационных осложнений и смертность, а также меньший риск интраоперационного кровотечения или рецидива локального участка. Кроме того, VATS позволяет быстрее вернуться к самообслуживанию после выписки из больницы у пожилых пациентов и пациентов с высоким риском, но в то время было еще много разногласий и дебатов. С появлением большего количества доказательств в пользу VATS и выводом о том, что пациенты с большей вероятностью получат и пройдут полный курс адъювантной химиотерапии после VATS, руководство в редакции 2010 года было пересмотрено и теперь гласит: «VATS для лечения NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции. В издании 2010 года руководство было пересмотрено: «VATS для лечения NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает стандарты онкологической помощи и принципы торакальной хирургии». В то время лечение НСКЛК на ранних стадиях все еще было преимущественно открытым хирургическим. В издании 2014 года руководство было обновлено следующим образом: «VATS или другая минимально инвазивная пневмонэктомия для ранней стадии NSCLC настоятельно рекомендуется при отсутствии анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что пациент не нарушает онкологические стандарты ухода и принципы торакальной хирургической резекции». Легко видеть, что VATS стала основной процедурой для лечения ранней стадии NSCLC благодаря продвижению и применению технологии VATS и растущим доказательствам доказательной медицины, и также легко понять, что статус открытой хирургии будет продолжать снижаться. Послеоперационная адъювантная терапия Уровень доказательности адъювантной химиотерапии был изменен с категории 2B на 2A для пациентов со стадией IB~IIA с отрицательным хирургическим краем (R0) NSCLC с факторами высокого риска (гипофракционирование опухоли, >100px, грязная плевральная инвазия и неполная выборка лимфатических узлов). У пациентов с положительным хирургическим краем на стадиях II — IIIA адъювантная терапия для R1 (положительный микроскопический край) и R2 (положительный край саркоидной опухоли) первоначально была описана в сноске, а теперь она специально выделена в блок-схеме в руководстве. Пациентам со II стадией R1 рекомендуется повторная эксцизия + химиотерапия или (последовательная или одновременная) лучевая терапия, а пациентам R2 рекомендуется повторная эксцизия + химиотерапия или одновременная лучевая терапия. Для пациентов со стадией IIIA R0 окончательная адъювантная химиотерапия является рекомендацией категории 1, при этом последовательная радиотерапия рекомендуется для пациентов с N2; последовательная или одновременная радиотерапия для пациентов с R1; и одновременная радиотерапия для пациентов с R2 (Рисунок 3). Рисунок 3 Послеоперационная адъювантная терапия при НСКЛК I~IIIA стадии IV. Радиотерапия С профилактическим облучением или без него В исследовании RTOG9311 было проведено изучение целевых областей радиотерапии НСКЛК, которое показало, что отказ от профилактического облучения не снижает эффективность, частота рецидивов в этой области немного выше, облучение только позитивных очагов помогает увеличить дозу облучения и снизить токсичность, что в свою очередь улучшает долгосрочную выживаемость, а индукционная химиотерапия может уменьшить объем опухоли до определенной степени, создавая условия для условия для увеличения дозы. Для НСКЛК I стадии радикальная операция ± адъювантная химиотерапия по-прежнему является стандартным методом лечения, и новые рекомендации не внесли значительных изменений. 100 Гр. Для пациентов с IB или II стадией NSCLC, неоперабельных по медицинским показаниям, в рекомендации по лечению добавлен статус лимфатических узлов: радикальная радиотерапия, включая SABRT, рекомендуется для пациентов с N0, с последующей адъювантной химиотерапией для пациентов с высоким риском (категория 2B); радикальная химиорадиотерапия рекомендуется для пациентов с N1 (рис. 4). Результаты клинических испытаний подтвердили, что лучевая терапия превосходит только лучевую терапию для неоперабельных пациентов с НСКЛК на ранней стадии, а одновременная лучевая терапия превосходит последовательную лучевую терапию. Рисунок 4 Начальное лечение ННЦЛК I-II стадии Радиотерапия местно-прогрессирующего и распространенного ННЦЛК Стандартным лечением для неоперабельных пациентов III стадии является радикальная одновременная радиотерапия. В исследовании RTOG0617 сравнивалась стандартная доза (60 Гр) радиотерапии с высокой дозой (74 Гр) радиотерапии у 464 пациентов с ННЦЛК III стадии, которые также получали химиотерапию паклитакселом и карбоплатином, и показано, что стандартная доза радиотерапия лучше контролировала прогрессирование и распространение опухоли и даже улучшила общую выживаемость, при этом у пациентов в группе с высокими дозами риск смерти был повышен на 56%, а риск прогрессирования локализованной опухоли — на 37%. Возможными причинами худшего исхода в группе с высокими дозами являются повышенное облучение сердца или возникновение токсических реакций, о которых не сообщалось. Доля зарегистрированных побочных эффектов была сходной между двумя дозами радиотерапии, но частота возникновения пищевода была выше в группе с высокой дозой (21% против 7%). Это исследование подтверждает, что стандартная доза облучения для одновременной лучевой терапии при ННХЛ III стадии остается 60 Гр. Мета-анализ подтвердил, что гиперфракционированные режимы лучевой терапии улучшают выживаемость, а рандомизированное исследование (RTOG1106) оценивает индивидуальное увеличение дозы для гиперфракционированной лучевой терапии. В новом руководстве рекомендации по лечению пациентов с рецидивирующими средостенными лимфатическими узлами различаются в зависимости от того, проводилась ли им предшествующая лучевая терапия, и добавлены рекомендации по системной химиотерапии для пациентов, получивших предшествующую лучевую терапию. Описание радикальной одновременной радиотерапии было изменено на «Если во время первоначального лечения одновременно с радиотерапией не проводилась полнодозная химиотерапия, добавьте дополнительно 2 цикла полнодозной химиотерапии (примечание: ранее 4 цикла)». Рекомендация по еженедельным схемам паклитаксел + карбоплатин была изменена с категории 2B на категорию 2A при одновременной лучевой терапии с последующими схемами химиотерапии. Пациентам с IV стадией M1b с метастазами в изолированном участке, T1~2N0~1 или T3N0 была предоставлена дополнительная возможность проведения SABRT на поражение легкого после химиотерапии.