I. Патологический диагноз.
Цель биопсии ткани печени — оценить степень поражения печени у пациентов с хроническим гепатитом В, исключить другие заболевания печени, определить прогноз и следить за ответом на лечение.
Патология хронического гепатита В характеризуется выраженным воспалением в зоне конфлюэнции и вокруг нее, с инфильтрирующими воспалительными клетками, в основном лимфоцитами и, в меньшей степени, плазматическими клетками и макрофагами; агрегация воспалительных клеток часто вызывает увеличение зоны конфлюэнции и может нарушить пограничную пластинку, что приводит к интерфейсному гепатиту, также известному как фрагментарный некроз. Также можно увидеть дегенерацию и некроз гепатоцитов внутри долек, включая некроз слияния и мостиковый некроз, которые становятся более выраженными по мере увеличения поражения. Воспалительный некроз печени может привести к чрезмерному отложению коллагена в печени и образованию фиброзных перегородок. Если поражение усугубляется, это может привести к структурным нарушениям печеночных долек, образованию псевдобульбов и в конечном итоге к циррозу. Гистологический диагноз хронического гепатита В включает патогенез, активность воспалительного некроза и степень фиброза печени. Градация воспалительного некроза ткани печени (G1~4) и стадирование степени фиброза (S1~4).
II. Общие цели лечения.
Общие цели лечения хронического гепатита В заключаются в максимальном долгосрочном подавлении HBV, уменьшении воспалительного некроза клеток печени и фиброза печени, задержке и уменьшении развития печеночной недостаточности, цирроза печени, ГЦК и их осложнений, тем самым улучшая качество жизни и продлевая время выживания.
Лечение хронического гепатита В в основном включает противовирусную, иммуномодулирующую, противовоспалительную и антиоксидантную, антифибротическую и симптоматическую терапию, среди которых противовирусная терапия является ключевой. Пока есть показания и позволяют условия, следует проводить стандартизированную противовирусную терапию.
В-третьих, общие показания к противовирусной терапии.
Общие показания: (1) HBeAg-положительные пациенты с ДНК HBV ≥105 копий/мл (эквивалентно 2000 МЕ/мл); HBeAg-отрицательные пациенты с ДНК HBV ≥104 копий/мл (эквивалентно 2000 МЕ/мл); (2) ALT ≥2×ULN; при лечении интерфероном ALT должен быть ≤10×ULN и общий билирубин сыворотки крови должен быть <2 × ULN; (3), ALT <2 × ULN, но гистология печени показывает Knodell HAI ≥4, или воспалительный некроз ≥G2, или фиброз ≥S2. Противовирусная терапия также должна быть рассмотрена для тех, кто постоянно положителен по ДНК HBV и не соответствует вышеуказанным критериям лечения, но имеет одно из следующих заболеваний (1), или для тех, у кого АЛТ > верхней границы нормы и возраст >40 лет (III).
(2), За больными с сохраняющейся нормальной АЛТ, но более старшего возраста (>40 лет) следует внимательно наблюдать, желательно с биопсией печени; если гистология печени показывает Knodell HAI ≥4, или воспалительный некроз ≥G2, или фиброз ≥S2, следует проводить агрессивную противовирусную терапию (II).
(3) Если при динамическом наблюдении выявляются признаки прогрессирования заболевания (например, увеличенная селезенка), рекомендуется провести гистологическое исследование печени и при необходимости провести противовирусную терапию (III).
Перед началом лечения следует исключить повышение АЛТ, вызванное наркотиками, алкоголем или другими факторами, а также временную нормализацию АЛТ после применения ферментопонижающих препаратов. При некоторых специфических заболеваниях, например, циррозе печени или у лиц, принимающих структурированные производные дифенила, уровень АСТ может быть выше, чем АЛТ, и в этом случае уровень АСТ может использоваться в качестве основного показателя.
В-четвертых, интерфероновая терапия.
Обычный интерферон a (2a, 2b и 1b) и пегилированный интерферон a (2a и 2b) были одобрены для лечения хронического гепатита B в Китае.
Мета-анализ показал, что у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших лечение обычным интерфероном, показатели сероконверсии HBeAg, клиренса HBsAg, заболеваемости циррозом и ГЦК были выше, чем у пациентов, не получавших лечение интерфероном [49]. Четыре рандомизированных контролируемых исследования, проведенных среди HBeAg-негативных пациентов, показали частоту ответов от 38% до 90% в конце лечения, но долговременные ответы составили всего от 10% до 47% (в среднем 24%) (I). Некоторые исследования показывают, что для достижения хорошего результата необходим курс лечения регулярным ИФН-а продолжительностью не менее 1 года (II).
Международные многоцентровые рандомизированные контролируемые клинические исследования показали, что у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В, получавших лечение пегилированным интерфероном a-2a (PegIFN-a2a) в течение 48 недель (87% азиатов), частота сероконверсии HBeAg составила 32% через 24 недели после прекращения лечения; частота сероконверсии HBeAg достигала 43% через 48 недель после прекращения лечения. Зарубежные исследования показали, что при использовании пегилированного интерферона a-2b (PegIFN-a2b) при HBeAg-положительном хроническом гепатите B можно достичь сходных показателей подавления HBVDNA, сероконверсии HBeAg и исчезновения HBsAg.
У HBeAg-отрицательных пациентов с хроническим гепатитом В (60% азиатов), получавших ПегИФН-a2a в течение 48 недель, уровень ДНК HBV <2?104 копий/мл (эквивалент 2000 МЕ/мл) составил 43% через 24 недели после прекращения лечения и 42% через 48 недель после прекращения лечения; уровень исчезновения HBsAg составил 3% через 24 недели после прекращения лечения и увеличился до 8% к 3 годам после прекращения лечения. Уровень исчезновения HBsAg составил 3% через 24 недели после прекращения приема препарата и увеличился до 8% через 3 года после прекращения приема. (a) Предикторы противовирусной эффективности интерферона. Лучшие результаты часто достигаются при (1) высоком уровне АЛТ до лечения; (2) ДНК HBV < 2?108 копий/мл; [< 4?107 МЕ/мл] (3), женщина; (4), короткая продолжительность заболевания; (5), передача вируса не от матери ребенку; (6), высокий воспалительный некроз ткани печени и легкий фиброз; (7), хорошая приверженность к лечению; (8), нет HCV, HDV или коинфекция ВИЧ; (9), генотип HBV A; и (10), необнаруживаемая HBVDNA в сыворотке крови на 12 или 24 неделе лечения (II). Среди них важными предикторами эффективности являются уровни АЛТ, ДНК HBV и генотип HBV до лечения. Некоторые исследования показали, что количественное определение уровня HBsAg или HBeAg во время лечения ПЭГ ИФН-a2a является лучшим предиктором ответа на лечение. (ii) Мониторинг и последующее наблюдение за интерфероновой терапией Перед началом лечения необходимо проверить следующие показатели: (1) биохимические показатели, включая АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин и функцию почек; (2) общий анализ крови, мочи, глюкозы крови и функцию щитовидной железы; (3) вирусологические маркеры, включая исходный статус или уровни HBsAg, HBeAg, анти-HBe и ДНК HBV; (4) для пациентов среднего и старшего возраста (5), исключение аутоиммунного заболевания; (6), анализ мочи на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) для исключения беременности. Во время лечения необходимо проверять следующее: (1) обычные анализы крови следует проводить каждые 1-2 недели в течение первого месяца после начала лечения, а затем раз в месяц до конца лечения; (2) биохимические маркеры, включая АЛТ и АСТ, следует проводить раз в месяц в течение 3 последовательных раз после начала лечения, а затем раз в 3 месяца по мере улучшения состояния болезни; (3) вирусологические маркеры следует проверять раз в 3 месяца после начала лечения. HBsAg, HBeAg, анти-HBe и HBV DNA; (4), другие, функция щитовидной железы, уровень глюкозы в крови и анализ мочи должны проверяться раз в 3 месяца; если до начала лечения имеются отклонения в функции щитовидной железы или у вас уже есть сахарный диабет, отклонения в функции щитовидной железы или сахарный диабет должны контролироваться с помощью лекарств до начала лечения интерфероном, а функция щитовидной железы и уровень глюкозы в крови должны проверяться ежемесячно; (5) (ii) пациент должен регулярно оценивать психическое состояние. Пациентам, у которых развивается значительная депрессия и суицидальные наклонности, следует немедленно прекратить прием препарата и тщательно наблюдать за ним. (3), побочные реакции на интерферон и их лечение. 1, гриппоподобный синдром, проявляющийся в виде лихорадки, озноба, головной боли, мышечных болей и слабости и т.д., можно вводить на ночь IFN-a, или вводить интерферон во время приема жаропонижающих и обезболивающих препаратов. 2. Преходящая периферическая гемоцитопения проявляется в основном как снижение количества лейкоцитов (нейтрофилов) и тромбоцитов в периферической крови. Если абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 x 109/L и/или тромбоцитов < 50 x 109/L, дозу ИФН-α следует уменьшить; перепроверить через 1~2 недели и постепенно увеличить до первоначального количества, если наступит выздоровление. Если абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5 x 109/L и/или тромбоцитов < 30 x 109/L, прекратите прием препарата. При значительном снижении нейтрофилов может быть показано лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарным макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) (III). Психические отклонения могут проявляться в виде депрессии, бреда, сильной тревоги и других психотических симптомов. Для пациентов с тяжелыми симптомами следует немедленно прекратить прием ИФН-а и при необходимости провести дополнительную консультацию с нейропсихиатром. 4. аутоиммунные заболевания У некоторых пациентов могут развиться аутоантитела, и лишь у небольшого числа пациентов могут развиться заболевания щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз), сахарный диабет, тромбоцитопения, псориаз, лейкоплакия, ревматоидный артрит и системная красная волчанка и т.д. Для совместной диагностики и лечения следует обратиться за консультацией к врачу соответствующего отделения, а в тяжелых случаях препарат следует отменить. 5, другие редкие побочные реакции, включая поражение почек (интерстициальный нефрит, нефротический синдром и острая почечная недостаточность и т.д.), сердечно-сосудистые осложнения (аритмия, ишемическая болезнь сердца и кардиомиопатия и т.д.), ретинопатия, потеря слуха и интерстициальная пневмония и т.д., следует прекратить лечение интерфероном. (iv) Противопоказания к терапии интерфероном. Абсолютными противопоказаниями к терапии интерфероном являются беременность, психические заболевания в анамнезе (например, глубокая депрессия), неконтролируемая эпилепсия, неукротимый алкоголизм/наркомания, неконтролируемые аутоиммунные заболевания, декомпенсированный цирроз печени, симптоматические заболевания сердца. Относительными противопоказаниями к терапии интерфероном являются: заболевания щитовидной железы, ретинопатия, псориаз, депрессия в прошлом, неконтролируемый диабет, гипертония, количество нейтрофилов до лечения <1,0 ? 109/л и/или количество тромбоцитов <50 ? 109/л и общий билирубин >51 ммоль/л (особенно если преобладает непрямой билирубин).