Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению капсул Кабалатин Битартрат
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: капсулы карбаплатина битартрата
Английское название: Rivastigmine Hydrogen Tartrate Capsules
Ханьюй пиньинь: ЧжунцзюйшисуаньКабалатингЦзяонанг
Ингредиенты
Действующее вещество: карбаплатин
Химическое название: (S)-N-метил-N-этил-карбаминовая кислота-3-[1-(диметиламино)этил]фениловый эфир бикарбонат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C14H22N2O2-C4H6O6
Молекулярная масса: 400,42
Характеристика】.
Данный продукт представляет собой капсулу, содержимое которой — белые или небелые гранулы и порошок.
Показания】
Для лечения легких и умеренных симптомов деменции типа Альцгеймера.
Спецификация
Согласно Карбоплатин (C14H22N2O2) (1) 1,5мг (2) 3,0мг
Дозировка]
Принимать с пищей утром и вечером, капсулы проглатывать.
В трех центральных клинических исследованиях было показано, что доза 2 раза в день является эффективной и хорошо переносится. Одно из этих исследований также включало испытание препарата, принимаемого 3 раза в день, и результаты показали, что могут быть преимущества с точки зрения эффективности и переносимости. Поэтому пациентам, которые не переносят прием 2 раза в день, следует рассмотреть возможность разделения дозы на 3 приема, при условии, что общая суточная доза остается неизменной.
Доза: начальная доза составляет 3 мг/сутки (1,5 мг дважды в день) и должна увеличиваться не реже одного раза в 2 недели до достижения максимально переносимой дозы в зависимости от индивидуальных особенностей, но не должна превышать 12 мг/сутки. клинические исследования показали лучшую клиническую эффективность при приеме ≥6 мг/сутки, поэтому целевая доза для большинства пациентов должна быть установлена в диапазоне 6-12 мг/сутки. Одно из трех клинических исследований III фазы показало, что дозировка ниже 6 мг в день также эффективна, что было подтверждено анализом объединенных данных об эффективности.
Увеличение дозы: Если доза 3 мг/день хорошо переносится после минимум 2 недель лечения, то дозу можно увеличить до 6 мг/день, с последующим увеличением суточной дозы до 9 мг, а затем до 12 мг, все зависит от хорошей переносимости дозы, принятой до корректировки, и увеличение дозы должно рассматриваться только после минимум 2 недель лечения на текущем уровне дозы, и если возникают побочные эффекты (напр. тошнота, рвота, боли в животе или потеря аппетита) или потеря веса могут улучшиться при приеме одной или нескольких меньших доз препарата. Однако если эти симптомы сохраняются, суточную дозу следует снизить до ранее хорошо переносимого уровня.
Максимальная рекомендуемая доза: 12 мг в день (6 мг дважды в день).
Особые группы населения
Педиатрические пациенты
Дети и подростки (возраст <18 лет): Кабалатина битартрат не изучался у детей, поэтому его применение у детей не рекомендуется.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью или легкой или умеренной печеночной недостаточностью: Не требуется корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью или легкой или умеренной печеночной недостаточностью. При увеличении дозы необходимо тщательно следить за индивидуальной переносимостью. Однако из-за повышенной экспозиции препарата у пациентов с умеренным нарушением функции почек и легкой или умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемую дозу следует увеличить в соответствии с индивидуальной переносимостью и тщательно контролировать, поскольку у пациентов с клинически значимым нарушением функции почек или печени могут возникать более дозозависимые побочные реакции. Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [Фармакокинетика] и [Меры предосторожности]).
Возобновление лечения: частота и тяжесть побочных реакций обычно увеличивается при более высоких уровнях дозы. Если лечение прерывается более чем на 3 дня, его следует возобновить с самой низкой суточной дозы, а затем провести эскалацию дозы, как описано выше.
Или по указанию вашего врача.
Неблагоприятные реакции]
Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту (38%) и рвоту (23%), особенно при повышении дозы. В ходе клинических испытаний было установлено, что у пациентов женского пола чаще наблюдались желудочно-кишечные реакции и потеря веса.
Побочные реакции, перечисленные в таблице 1, ранжированы по частоте возникновения, причем наиболее распространенные стоят на первом месте, с использованием следующих выражений: очень распространенные (≥10%); распространенные (от 1% до 10% с 1%); случайные (от 0,1% до 1% с 0,1%); редкие (от 0,01% до 0,1% с 0,01%); очень редкие (<0,01%) и сообщения о случаях.
Таблица 1 Кумулятивные побочные лекарственные реакции у пациентов с деменцией типа Альцгеймера, получавших лечение данным препаратом
Инфекции и заражения
Очень редко
Инфекции мочевыводящих путей Психические расстройства
Общий
Время от времени
Очень редко
Ажитация, спутанность сознания, кошмары, беспокойство
Бессонница, депрессия
Галлюцинаторные неврологические отклонения
Очень часто
Общий
Время от времени
Редкие
Головокружение
Головная боль, сонливость, тремор
Синкопе
Эпилептические припадки Нарушения сердечной деятельности
Редкие
Очень редко
Стенокардия, инфаркт миокарда
Аритмии (например, брадикардия, AV блокада, фибрилляция предсердий и тахикардия) Сосудистые аномалии
Очень редко
Гипертония Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Общий
Редкие
Очень редко
Тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, анорексия
Боль в животе и несварение желудка
Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, пептические язвы
Желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, сильная рвота, связанная с разрывом пищевода Аномалии гепатобилиарной системы
Время от времени
Аномальные функциональные тесты печени Аномальная кожа и подкожная клетчатка
Общий
Редкие
чрезмерное потоотделение
Сыпь, зуд системные отклонения и реакции в месте введения препарата
Общий
Время от времени
Усталость и слабость, недомогание
Водопады Другое
Общий
Потеря веса
Другие побочные лекарственные реакции, полученные из постмаркетинговых активных отчетов (частота неизвестна)
На основании постмаркетинговых активных сообщений для данного препарата были выявлены следующие другие побочные реакции. Поскольку источником нежелательных сообщений об этих реакциях является популяция неопределенного размера, оценки их распространенности, основанные на этих сообщениях, не всегда надежны.
Метаболические и пищевые аномалии.
Обезвоживание
Психические расстройства.
Агрессия, беспокойство
Неврологические отклонения.
Экстрапирамидные симптомы у пациентов с деменцией Альцгеймера
Аномалии кожи и подкожной клетчатки.
Аллергический дерматит (диссеминированный)
Сердечные аномалии.
Синдром патологического синусового узла
Аномалии гепатобилиарной системы.
Гепатит
Другие побочные реакции, зарегистрированные при использовании других лекарственных форм карбаплатина битартрата
Общие: недержание мочи
Нередко: цереброваскулярная катастрофа, делирий, психотическая гиперактивность
Редкие сообщения: эритема, крапивница, волдыри, аллергический дерматит
Информация о клинических исследованиях у пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона
Таблица 2 Зарегистрированные побочные реакции у пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона, принимавших капсулы карбаплатина битартрата в 24-недельном клиническом исследовании
Исследование B 2315 Исследование B 2311 Неблагоприятные лекарственные реакции Число случаев (%) капсул карбаплатина битартрата Число случаев (%) капсул карбаплатина битартрата Число случаев (%) плацебо Общее число случаев в исследовании 294 (100) 362 (100) 179 (100) Нарушения обмена веществ и питания Общая потеря аппетита 14 (4,8) 28 (7,7) 8 (4,5) Общее обезвоживание 2 ( 0,7)8 (2,2)2 (1,1) Психические расстройства Обычная тревога13 (4,4)11 (3,0)1 (0,6) Обычная бессонница7 (2,4)10 (2,8)4 (2,2) Обычное беспокойство1 (0,3)10 (2,8)3 (1,7) Неврологические нарушения Очень распространенный тремор67 (22,8)37 (10,2)7 (3,9) Обычное головокружение24 (8,2)20 (5,5)2 (1,1) Общая сонливость18 (6,1)13 (3,6)5 (2,8) Общая головная боль12 (4,1)15 (4,1)5 (2,8) Общая болезнь Паркинсона (ухудшение)*12 (3,3)2 (1,1) Общая двигательная заторможенность9 (3,1)9 (2,5)3 (1,7) Общая дискинезия10 (3,4)5 ( 1,4)1 (0,6) Общая ригидность, напоминающая зубчатую9 (3,1)1 (0,3)0 (0,0) Общая гипокинезия7 (2,4)1 (0,3)0 (0,0) Случайная дистония0 (0,0)3 (0,8)1 (0,6) Нарушения сердечной деятельности Общая брадикардия2 (0,7)5 (1,4)1 (0,6) Случайная фибрилляция предсердий1 (0,3)2 (0,6) 0 (0.0)Периодическая AV блокада1 (0.3)0 (0.0)1 (0.6)Желудочно-кишечные нарушения Очень частая тошнота113 (38.4)105 (29.0)20 (11.2)Очень частая рвота38 (12.9)60 (16.6)3 (1.7)Частая диарея24 (8.2)26 (7.2)8 (4.5)Частые боли в животе и диспепсия 12 (4.1)15 (4.1)1 (0.6)Обычная гиперсекреция слюны6 (2.0)5 (1.4)0 (0.0)Аномалии кожи и подкожной клетчатки Обычное повышенное потоотделение6 (2.0)8 (2.2)1 (0.6)Системные аномалии и реакции в месте введения Очень частые падения29 (9.9)21 (5.8)11 (6.1)Обычная усталость
Слабость16 (5.4)
11 (3.7)14 (3.9)
6 (1.7)5 (2.8)
2 (1,1) Общие нарушения походки0 (0,0)6 (1,7)0 (0,0)* В испытании 2315 ухудшение состояния при болезни Паркинсона было перечислено в соответствии с заранее определенными побочными эффектами (тремор, брадикинезия, тонус, подобный зубчатому колесу, падения) и было детализировано согласно соответствующей частоте возникновения.
Другие побочные реакции: гипертония, гипотония (распространенные) также наблюдались в 76-недельном проспективном открытом исследовании, изучавшем применение капсул карбоплатина битартрата у пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона.
В клинических исследованиях других лекарственных форм карбоплатина битартрата у пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона сообщалось о других побочных реакциях: ажитация, депрессия (часто).
В таблице 3 показано количество и доля пациентов, у которых произошло запланированное событие, которое может отражать ухудшение болезни Паркинсона, в конкретном клиническом исследовании пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона, получавших капсулы карбаплатина битартрата в течение 24 недель.
Таблица 3 Предопределенные события, возникающие у пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона, которые могут отражать ухудшение течения болезни Паркинсона (исследование B2311)
Капсулы карбоплатина битартрата
Количество случаев (%) Плацебо
Количество случаев (%) Все пациенты 362 (100) 179 (100) Все пациенты с заранее определенным нежелательным явлением 99 (27,3) 28 (15,6) Тремор 37 (10,2) 7 (3,9) Падения 21 (5,8) 11 (6,1) Болезнь Паркинсона (ухудшение) 12 (3,3) 2 (1,1) Гиперсаливация 5 (1,4) 0 Дискинезия 5 ( 1.4)1 (0.6)Синдром Паркинсона8 (2.2)1 (0.6)Гипокинезия1 (0.3)0 Дискинезия1 (0.3)0 Брадикинезия9 (2.5)3 (1.7)Нарушение тонуса3 (0.8)1 (0.6)Нарушения походки5 (1.4)0 Ригидность мышц1 (0.3)0 Нарушение равновесия3 (0.8)2 (1.1)Ригидность опорно-двигательного аппарата3 (0,8)0 жесткость1 (0,3)0 двигательная дисфункция1 (0,3)0
Нежелательные явления, обнаруженные в других странах (не обязательно связанные с лечением данным препаратом, большинство случаев происходило с той же частотой, что и в группе плацебо в плацебо-контролируемых клинических исследованиях)
Психические расстройства
Эмоциональное безразличие, попытки самоубийства, повышенное сексуальное желание, суицидальные мысли, агрессивные реакции
Нарушения обмена веществ и питания
Гипокалиемия, гипонатриемия
Сердечные аномалии
Пальпитация, периферическая ишемия, наджелудочковая тахикардия, преждевременные удары
Сосудистые аномалии
Постуральная гипотензия, внутричерепное кровоизлияние
Неврологические отклонения
Атаксия, сенсорные нарушения, судороги, голосовые трудности, притупление чувствительности, мигрень, нистагм, транзиторная ишемическая атака, потеря сознания
Желудочно-кишечные аномалии
гастрит, запор, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, грыжа, черный стул, ректальное кровотечение, кровохарканье, боль в эпигастральной области, твердый стул, дисфагия
Аномалии слуха и вестибулярного аппарата
Шум в ушах
Аномалии опорно-двигательного аппарата
Мышечная слабость, боль в спине, ригидность мышц
Аномалии репродуктивной системы (у мужчин и женщин)
Боль в груди
Нарушения иммунной функции
Простой герпес, средний отит
Дыхательная система
Бронхоспазм, одышка, кашель
Аномалии мочеиспускания
Гематурия, острая почечная недостаточность, дизурия
Зрительные аномалии
Катаракта, диплопия, глаукома, затуманенное зрение
Аномалии лейкоцитов и резистентности крови
Лимфаденопатия
Системные заболевания и условия места введения
Аллергия, приливы жара, боль в груди
Кожа и придатки
Все виды сыпи (макулопапулезная, экзема, макулопапулезная, эксфолиативная, псориаз, эритема), синдром Стивенса-Джонсона
Аномалии гепатобилиарной системы
Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы
Противопоказания]
К пациентам, которым данный продукт противопоказан, относятся
Пациенты с известной гиперчувствительностью к карбаплатина битартрату, другим производным карбамата или вспомогательным веществам. Данный продукт противопоказан пациентам с тяжелым поражением печени, так как исследования не проводились.
Пациенты, у которых после применения других лекарственных форм наблюдалась реакция на месте применения, напоминающая аллергический контактный дерматит (см. [Меры предосторожности]).
Внимание]
Лечение следует начинать с 1,5 мг дважды в день и увеличивать до поддерживающей дозы для пациента. Если прием препарата прерван более чем на 3 дня, лечение следует возобновить с самой низкой суточной дозы, чтобы снизить частоту возникновения побочных реакций (например, сильной рвоты) (см. [Дозировка]).
Желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота, рвота и диарея, могут возникнуть при начале лечения и/или увеличении дозы. Улучшение может наступить при более низких дозах. Пациентам с признаками или симптомами обезвоживания вследствие продолжительной рвоты или диареи следует снизить дозу или прекратить прием препарата и вводить жидкости внутривенно (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Обезвоживание может иметь серьезные последствия (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Как и в случае со всеми ингибиторами холинэстеразы, у пациентов, получающих кабалактам для лечения болезни Альцгеймера, может наблюдаться потеря веса. Во время лечения этим препаратом следует внимательно следить за весом пациента.
Пациенты с весом менее 50 кг могут испытывать больше побочных явлений и чаще прекращают лечение из-за нежелательных явлений.
Как и в случае с другими холинергическими препаратами, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с синдромом больного синусового узла (СБСУ) или другими блокадами сердца (синусовая предсердная блокада, АВ-блокада) (см. [Неблагоприятные реакции]).
Холинергическое возбуждение может вызвать повышенную секрецию желудочной кислоты, а также усугубить обструкцию мочевыводящих путей и судороги; при лечении пациентов с такими состояниями рекомендуется соблюдать осторожность.
Как и другие холинергические средства, карбаплатин битартрат следует применять с осторожностью у пациентов с астмой или другими обструктивными заболеваниями легких.
Как и другие холиномиметики, карбаратин может вызвать или усугубить экстрапирамидные реакции у пациентов с деменцией вследствие болезни Паркинсона, получавших капсулы или растворы карбаратина битартрата для приема внутрь, при этом наблюдалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона, особенно тремора.
Кожные реакции
Пациенты, у которых развивается подозрение на аллергический контактный дерматит местного характера при применении других лекарственных форм, должны быть направлены на пероральное лечение карбаплатином только после отрицательного теста на аллергию, находясь под тщательным медицинским наблюдением. Возможно, что некоторые пациенты, которые были подвержены воздействию других лекарственных форм карбаплатина и чувствительны к ним, не смогут использовать любую форму карбаплатина.
Развитие аллергического контактного дерматита следует рассматривать, если реакция в месте введения распространяется за пределы области применения других составов, если возникают более тяжелые местные реакции (например, усиление эритемы, отек, папулы, волдыри) и если симптомы не проходят в течение 48 часов после удаления препарата. В указанных случаях лечение следует прекратить (см. [Противопоказания]).
В ходе постмаркетингового наблюдения были выявлены случаи аллергического дерматита (диссеминированного), связанного с применением карбапроста (независимо от способа применения, перорального или иного). В этих случаях лечение следует прекратить (см. [Противопоказания]). Пациенту и лицу, осуществляющему уход, должны быть даны соответствующие инструкции.
Особые группы населения
Дополнительные побочные реакции могут возникать у пациентов с клинически значимым нарушением функции почек или печеночной недостаточностью. Рекомендуемая доза и дополнительные дозы должны тщательно контролироваться в соответствии с индивидуальной переносимостью (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Однако, при условии тщательного контроля, капсулы или пероральные растворы карбаплатина битартрата могут быть использованы в этой популяции пациентов.
Вождение или управление механизмами
У пациентов с деменцией вследствие болезни Альцгеймера и Паркинсона может наблюдаться прогрессирующее ухудшение способности управлять автомобилем или влиять на способность использовать механизмы. Он может вызывать головокружение и бессонницу, в основном в периоды начала лечения или повышения дозы. Поэтому способность продолжать управлять автомобилем или работать со сложными механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом у пациентов с деменцией, получающих лечение капсулами кабалатина битартрата.
Необходимо избегать попадания в глаза после соприкосновения с другими лекарственными формами. Вымойте руки с мылом и хорошо ополосните после удаления. Если после контакта с глазами или другими средствами глаза покраснели, промойте их большим количеством воды и как можно скорее обратитесь за медицинской помощью, если симптомы не проходят.
Для беременных и кормящих женщин
Женщины детородного возраста
Информация о влиянии карбаратина на женщин детородного возраста отсутствует.
Беременность
У беременных животных карбаратин и/или метаболиты могут пересекать плаценту. Неясно, происходит ли это и у людей. Исследования на животных показали, что карбаратина битартрат не является тератогенным. В связи с отсутствием данных о безопасности данного препарата при беременности человека, следует взвесить преимущества и недостатки его применения у беременных женщин.
Лактация
У животных карбаратин и/или метаболиты могут выделяться в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли данный препарат из грудного молока человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание у пациенток, принимающих этот препарат.
Фертильность
У самцов и самок крыс не наблюдалось неблагоприятного воздействия карбаратина на фертильность или репродуктивную способность, как у родителей, так и у потомства (см. [Фармакология и токсикология]). Нет информации о влиянии карбаратина на фертильность у людей.
Использование в педиатрии]
Данный продукт не рекомендуется использовать для детей.
Гериатрическое использование
Хотя биодоступность карбоплатина битартрата была выше у пожилых людей, чем у более молодых здоровых добровольцев, результаты исследования среди пациентов в возрасте от 50 до 92 лет с болезнью Альцгеймера показали, что биодоступность карбоплатина битартрата не меняется с увеличением возраста.
[Лекарственное взаимодействие].
Карбоплатин битартрат в основном метаболизируется путем гидролиза холинэстеразой. Изоферменты цитохрома Р450 редко участвуют в его метаболизме. Поэтому не существует фармакокинетических взаимодействий между этим препаратом и другими лекарствами, метаболизируемыми этими ферментами.
Препараты, не рекомендованные для комбинирования из-за предполагаемого лекарственного взаимодействия
Метоклопрамид
Комбинация метоклопрамида и карбоплатина не рекомендуется из-за возможности возникновения экстрапирамидных аддитивных эффектов.
Препараты, действующие на холинергическую систему
Учитывая фармакокинетические эффекты карбаратина, карбаратин не следует сочетать с другими холинергическими препаратами из-за возможности возникновения аддитивных эффектов. Карбаплатин также может нарушать активность антихолинергических препаратов (например, оксибутинина, толтеродина).
Мышечные релаксанты сукцинилхолинового типа
Как ингибитор холинэстеразы, во время анестезии карбаплатин может усиливать действие инотропов типа сукцинилхолина.
Наблюдаемые взаимодействия, которые необходимо учитывать
Бета-блокаторы
Сообщалось о брадикардии (возможно, приводящей к обмороку) вследствие аддитивного эффекта при комбинации различных бета-блокаторов (включая атенолол) и карбоплатина. Наибольший риск ожидается при применении кардиоселективных бета-блокаторов, но сообщалось и о пациентах, принимающих другие бета-блокаторы.
Взаимодействие с никотином
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов с деменцией Альцгеймера (n=75 курильщиков, 549 некурящих) применение никотина увеличивало пероральный клиренс карбаратина на 23% после перорального приема капсул карбаратина в дозах до 12 мг/день.
Взаимодействие с распространенными препаратами
Исследования на здоровых добровольцах не выявили фармакокинетических взаимодействий между этим препаратом (разовая доза 3 мг) и дигоксином, варфарином, валиумом или флуоксетином. На удлинение протромбинового времени, вызванное варфарином, данный препарат не влиял. При сочетании дигоксина с данным препаратом не наблюдалось неблагоприятного воздействия на сердечную проводимость.
В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера не наблюдалось клинически значимого повышения риска побочных эффектов при совместном применении с некоторыми часто назначаемыми препаратами (например, антацидами, противорвотными средствами, противодиабетическими средствами, гипотензивными средствами центрального действия, блокаторами кальциевых каналов, препаратами, влияющими на сократимость миокарда, антиангинальными средствами, НПВС, эстрогенами, анальгетиками, валиумом, антигистаминными препаратами и т.д.).
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы.
В большинстве случаев случайной передозировки не наблюдается никаких клинических признаков или симптомов, и почти все пациенты с передозировкой могут продолжать использовать продукт. Основные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, брадикардия, спутанность сознания, повышенная потливость, депрессия, гипертония и галлюцинации. Брадикардия и/или обморок могут возникнуть из-за известного вагального стрессового эффекта ингибиторов холинэстеразы на сердечную деятельность. Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, обильным потоотделением, брадикардией, гипотонией, угнетением дыхания и судорогами. Может возникнуть миастения гравис, которая может привести к смерти, если в процесс вовлечены дыхательные мышцы.
О летальных исходах при передозировке карбарактина сообщалось редко, и связь с карбарактином неясна. Симптомы и исходы передозировки варьируются от пациента к пациенту, и тяжесть исхода (предсказуемо связанного с передозировкой) различна.
Лечение.
Из-за того, что период полураспада карбоплатина битартрата в плазме составляет приблизительно 1 час. Ингибирование ацетилхолинэстеразы длится примерно 9 часов, рекомендуется не продолжать прием препарата у бессимптомных пациентов при передозировке в течение следующих 24 часов. В случае передозировки у пациентов с сильной тошнотой или рвотой следует рассмотреть возможность применения противорвотных средств. При необходимости проводите симптоматическое лечение других побочных реакций.
Атропин может быть использован у пациентов с тяжелой передозировкой. Рекомендуемая начальная доза атропина сульфата составляет 0,03 мг/кг внутривенно, в дальнейшем доза может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности. Скополамин не рекомендуется использовать в качестве антидота.
[Клинические исследования].
Эффективность этого препарата в лечении болезни Альцгеймера была продемонстрирована в контролируемом исследовании по сравнению с плацебо. Результаты двух основных 26-недельных многоцентровых исследований, в которых сравнивались 1-4 мг/день и 6-12 мг/день с плацебо, и мета-анализ исследований фазы III определили, что капсулированный карбамат битартрат значительно улучшил первичные когнитивные показатели, общее впечатление и способность выполнять повседневную деятельность, а также тяжесть заболевания. строгость. Как низкие, так и высокие дозы показали положительные результаты в отношении познания, общего впечатления и тяжести заболевания; кроме того, более высокие дозы также оказали положительное влияние на повседневную активность.
В этих исследованиях использовались следующие основные показатели результатов.
Шкала оценки болезни Альцгеймера - когнитивный компонент (ADAS-cog): система тестов на основе поведенческих способностей, измеряющая функции когнитивной сферы, актуальные для людей с болезнью Альцгеймера, такие как внимание, обучение, память и язык.
Clinician Interview-Based Inventory of Overall Impression Change (CIBIC-Plus): шкала оценки клиницистом общих изменений в познании, поведении и функционировании пациента, объединяющая информацию, введенную отдельно пациентом и лицом, осуществляющим уход.
Шкала прогрессирующего спада (PDS): оценка способности пациента выполнять повседневную деятельность, такую как туалет, умывание, прием пищи, помощь по хозяйству и покупки.
Результаты исследования показали, что эффективность, как правило, наступала уже на 12 неделе и сохранялась до конца 6-месячного периода лечения. Улучшения в познании, способности выполнять повседневную деятельность и общем функционировании произошли у пациентов, получавших 6-12 мг, в то время как у пациентов в группе плацебо наблюдалось ухудшение. Влияние капсул карбамата битартрата на эти показатели (например, ADAS-cog, разница с группой плацебо на 5 пунктов на 26-й неделе) позволяет предположить задержку темпов ухудшения заболевания как минимум на 6 месяцев.
Анализы, проведенные для отдельного изучения улучшения субтестов ADAS-cog и CIBIC-Plus и симптомов у пациентов, получавших капсулы карбаплатина тартрат, показали, что все субтесты ADAS-cog (концептуальное поведение, ориентация, руководство тестом, память на слова, вербальные способности и распознавание слов) и все пункты CIBIC-Plus (кроме тревоги) не были подвержены влиянию капсул карбаплатина тартрат. Значительное улучшение наблюдалось на 26-й неделе лечения капсулами карбоплатина тартрата 6-12 мг. Среди пациентов, завершивших лечение, пункты, по которым наблюдалось улучшение по крайней мере более чем на 15% в группе Капсулы Битартрат по сравнению с группой плацебо, включали память на слова, функционирование, возбуждение, слезы или плач, бред, галлюцинации, чувство бесцельности и неадекватное поведение, физическую угрозу и/или насилие.
Аналогичные результаты наблюдались в контролируемом исследовании, проведенном среди китайских пациентов с легкой и умеренной деменцией типа Альцгеймера при приеме капсул 6 мг карбаплатина битартрата дважды в день.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Патологические изменения при болезни Альцгеймера в основном затрагивают холинергические пути, идущие от основания переднего мозга к коре головного мозга и гиппокампу. Известно, что эти пути участвуют во внимании, способности к обучению, памяти и других когнитивных процессах. Карбаплатин битартрат, карбаматный селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы в мозге, способствует холинергической нейротрансмиссии, задерживая деградацию ацетилхолина, высвобождаемого из функционально интактных холинергических нейронов. Исследования на животных показали, что карбаратин повышает доступность ацетилхолина в коре и гиппокампе головного мозга. Поэтому карбаратин может улучшить холинергически-опосредованную когнитивную дисфункцию у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Амилоидные бляшки считаются одним из основных патологических признаков болезни Альцгеймера, и есть некоторые доказательства того, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут замедлить образование амилоида в результате отложения фрагмента белка-предшественника бета-амилоида (APP).
Карбаплатин временно инактивирует фермент-мишень, связываясь с ним в ковалентный комплекс. После введения 3 мг карбаплатина битартрата здоровым молодым мужчинам активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости снизилась почти на 40% в течение первых 1,5 часов. Потребовалось около 9 часов, чтобы активность фермента вернулась к базальному уровню после того, как препарат достиг максимального ингибирующего эффекта. У здоровых молодых добровольцев, участвовавших в исследовании, наблюдается временное ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости, которая возвращается к исходному уровню через 3,6 часа. Ингибирование ацетилхолинэстеразы карбаплатином в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера было дозозависимым, а максимальная испытанная доза составляла 6 мг дважды в день, что было самой высокой дозой, применявшейся в испытании. Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера было аналогично ингибированию активности ацетилхолинэстеразы, при этом изменение активности бутирилхолинэстеразы более чем на 60% относительно исходного уровня после приема 6 мг дважды в день. После двенадцати месяцев приема (самый длительный период исследования) карбаплатин последовательно подавлял активность ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости. Была обнаружена статистически значимая корреляция между степенью ингибирования активности ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости и изменениями в ряде показателей когнитивной деятельности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Однако только ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости было последовательно и значительно связано с улучшениями в субтестах, связанных со скоростью, вниманием и памятью.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Анализы хромосомных аберраций in vitro в клетках млекопитающих показали, что карбаплатин разрушает хромосомы в метаболически активированных условиях. Тест Эймса, тест HGPRT и микроядерный тест мыши были отрицательными для карбаратина.
Репродуктивная токсичность
При применении карбалактама у крыс (при дозах до 1,1 мг основания/кг/день, вводимых перорально) не наблюдалось никакого влияния на фертильность или репродуктивную способность - уровень дозы ниже максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD, 12 мг/день) в мг/м2.
Исследования репродуктивной токсичности у беременных крыс и беременных кроликов не выявили тератогенного эффекта при пероральных дозах до 2,3 мг основания/кг/день (примерно в два раза больше MRHD (крысы) и в 4 раза больше MRHD (кролики) в мг/м2).
Исследования на беременных крысах показали, что при уровнях дозы ниже MRHD, но с некоторой материнской токсичностью, карбаратин может вызвать легкую потерю веса плода/детенышей.
Канцерогенность
В исследованиях карбаратина при пероральном введении крысам (в дозах до 1,1 мг основания/кг/день) и мышам (в дозах до 1,6 мг основания/кг/день) канцерогенности не выявлено. В мг/м2 эти уровни дозы ниже MRHD.
Фармакокинетика]
Поглощение
Карбоплатин битартрат быстро и полностью всасывается, достигая пиковой концентрации в плазме примерно через 1 час. В результате взаимодействия препарата с его целевым ферментом биодоступность увеличивается примерно в 1,5 раза по сравнению с ожидаемым увеличением дозы. Абсолютная биодоступность 3 мг составляет приблизительно 36%; всасывание (Tmax) продлевается на 90 минут, Cmax снижается, а AUC увеличивается приблизительно на 30%, если капсулы карбамата битартрата принимаются с пищей. Пероральный прием карбаратина с пищей задерживал всасывание (Tmax) на 74 минуты, снижал Cmax на 43% и увеличивал AUC примерно на 9%.
Распространение
Карбоплатин битартрат слабо связан с белками плазмы (приблизительно 40%). Карбоплатин одинаково распределяется в крови и плазме в диапазоне концентраций от 1 до 400 нг/мл с коэффициентом распределения фракций крови и плазмы 0,9. Он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и достигает максимальной концентрации через 1-4 часа с коэффициентом AUC спинномозговой жидкости и плазмы 40%. Объем распределения после внутривенного введения составляет от 1,8 до 2,7 л/кг.
Метаболизм
Карбаплатин битартрат быстро и интенсивно метаболизируется (период полураспада в плазме крови около 1 часа), в основном путем гидролиза, опосредованного холинэстеразой, и этот метаболизм легко насыщается. Эксперименты in vitro показали, что этот метаболит обладает лишь слабым ингибирующим эффектом ацетилхолинэстеразы (<10%). На основании исследований in vitro не выявлено фармакокинетических взаимодействий с препаратами, метаболизирующимися следующими изоферментами цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Исследования на животных показали, что основные изоферменты цитохрома P450 редко участвуют в метаболизме карбаплатина битартрата. метаболизм. В соответствии с этими наблюдениями, у людей не наблюдалось лекарственных взаимодействий, связанных с цитохромом Р450 (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Очистка
Прототип карбоплатина битартрата в моче обнаружен не был. Его метаболиты выводятся в основном почками. Подавляющее большинство (>90%) изотопно меченного 14C карбоплатина битартрата быстро выводится почками в течение 24 часов после введения, и менее 1% выводится с фекалиями. У пациентов с болезнью Альцгеймера не наблюдалось накопления карбоплатина битартрата или его метаболитов.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
В исследовании, оценивающем роль возраста на фармакокинетику 1 и 2,5 мг перорального карбоплатина, более высокие концентрации карбоплатина в плазме крови были обнаружены у пожилых людей (24 человека в возрасте 61-71 года), чем у молодых (24 человека в возрасте 19-40 лет) после приема дозы 1 мг. Эта разница была еще более выражена после приема высокой дозы (2,5 мг), при которой концентрация карбаратина в плазме крови у здоровых пожилых людей была на 30% выше, чем у здоровых молодых людей. На плазменные уровни метаболитов десмокарбамилированных фенолов возраст существенно не влиял. Однако в исследовании, проведенном среди пациентов с болезнью Альцгеймера в возрастной группе от 50 до 92 лет, не было обнаружено возрастных различий в биодоступности в этой возрастной группе.
Почечная недостаточность
После однократного приема внутрь в дозе 3 мг не было выявлено существенных различий в уровнях карбаплатина в плазме крови у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (10 пациентов со скоростью гломерулярной фильтрации (СКФ) <10 мл/мин) по сравнению с контрольной группой (10 пациентов со скоростью гломерулярной фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин). У пациентов и здоровых людей клиренс карбаплатина составлял 4,8 л/мин и 6,9 л/мин соответственно. Однако у пациентов с умеренным нарушением функции почек (8 пациентов, GFR = 10-50 мл/мин) плазменные концентрации карбаплатина были почти в 2,5 раза выше, а общий плазменный уровень (AUC) метаболита дезаминокарбамата был примерно на 50% выше. Клиренс карбаплатина составлял 1,7 л/мин. Причина такого различия между пациентами с тяжелым и умеренным нарушением функции почек неясна.
Печеночная недостаточность
После перорального приема Cmax карбаратина была приблизительно на 60% выше, а AUC приблизительно в два раза выше у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. После однократного приема 3 мг карбаратина или 6 мг карбаратина дважды в день последовательно, средний пероральный клиренс был приблизительно на 60-65% ниже у пациентов с легкой (7 случаев, оценка по шкале Чайлд-Пью 5-6 баллов) и умеренной (3 случая, оценка по шкале Чайлд-Пью 7-9 баллов) печеночной недостаточностью (10 случаев, что подтверждено биопсией), чем у здоровых людей (10 случаев). Эти фармакокинетические изменения не повлияли на частоту или тяжесть побочных реакций.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C в закрытом виде.
Упаковка
Алюминиевый пластиковый блистер с чистым алюминиевым композитным пленочным мешком
(1) 1,5 мг: 10 капсул/планшет х 3 пластины/коробка; 10 капсул/планшет х 5 пластин/коробка; 14 капсул/планшет х 2 пластины/коробка
(2) 3,0 мг: 10 капсул/планшет х 3 пластины/коробка; 14 капсул/планшет х 2 пластины/коробка
Срок годности
24 месяца
Стандарт исполнения
Номер утверждения
[Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств
Название подразделения: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: Восточная часть деревни Цишаньчжуан, город Чжанцзявань, район Тунчжоу, Пекин
Тел: 010-61563510
【Производственная компания】 [Производитель
Название компании: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co.
Адрес производства: №13 Гуаньюань Западная улица, город Чжанцзявань, район Тунчжоу, Пекин
Почтовый индекс: 101113
Номер телефона: 010-61563510
Номер факса: 010-61563510
Веб-сайт: www.sihuanpharm.com.cn