Диагностика и лечение рака яичников

　　Злокачественные опухоли яичников — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей женских репродуктивных органов, занимающая третье место по частоте встречаемости после рака шейки и тела матки. Однако смертность от эпителиального рака яичников является самой высокой среди всех видов гинекологических опухолей, представляя серьезную угрозу для жизни женщин.

　　I. Стратегии исследования для ранней диагностики рака яичников

　　Ранняя диагностика не может быть упомянута в качестве стратегии диагностики и лечения. Пятилетняя выживаемость при раке яичников на поздней стадии составляет всего 25%, в то время как при раке яичников на ранней стадии этот показатель может составлять более 85%. Поэтому можно сказать, что ранняя диагностика является наиболее важным аспектом стратегии диагностики и лечения рака яичников. Только благодаря ранней диагностике можно в корне изменить ситуацию с высокой смертностью от рака яичников. Однако ранняя диагностика всегда была самой сложной темой в исследованиях рака яичников. Не существует установленных методов для достижения действительно ранней диагностики.

　　Наиболее часто используемые основные методы диагностики рака яичников включают: гинекологический триаж, УЗИ с отрицательным цветом и анализ сыворотки крови на CA125. Сочетание этих трех методов также является современным методом, рекомендуемым экспертами для скрининга рака яичников. Из-за низкой заболеваемости раком яичников в популяции, даже при использовании высокоспецифичных тестов, положительная предсказательная ценность остается очень низкой, что затрудняет внедрение скрининга в общей популяции. В настоящее время целевой популяцией для скрининга рака яичников являются в основном группы высокого риска в семьях с наследственным раком яичников и менопаузальные женщины старше 50 лет. Было показано, что скрининг в группах высокого риска является эффективным средством ранней диагностики рака яичников, а выживаемость больных раком яичников в группе скрининга значительно выше. Динамический мониторинг уровня СА125 в сыворотке крови во время скрининга имеет важное значение и может значительно улучшить результаты скрининга.

　　Хотя CA125 является наиболее широко используемым сывороточным опухолевым маркером рака яичников, его наиболее полезное значение заключается в мониторинге рецидивов рака яичников. Уровень CA125 в сыворотке крови может быть повышен у 1% здоровых женщин, 3% доброкачественных опухолей яичников и 6% доброкачественных заболеваний, не связанных с яичниками. Поэтому многие исследователи работают над поиском новых, более чувствительных сывороточных маркеров. Лизофосфатидная кислота (LPA) является одним из наиболее перспективных показателей. Сообщалось, что концентрация LPA в сыворотке крови повышена у 98% больных раком яичников, причем у пациентов с I стадией этот показатель достигает 90%. HE4 — это недавно идентифицированный антиген рака яичников, который сверхэкспрессируется в некоторых эпителиальных и функциональных опухолях яичников, но не в нормальных эпителиальных тканях яичников, и является более чувствительным и специфичным серологическим диагностическим показателем, чем CA125, что является перспективным направлением для ранней диагностики. Диагностические наборы для выявления HE4 теперь доступны в Китае.

　　В 1999 году Браун и др. первыми использовали технологию белковых микрочипов для изучения рака яичников, а Петрикоин и др. применили системы белковых микрочипов SELDI-TOF и MALDI-TOF для получения профилей сыворотки крови, специфичных для рака яичников, и провели слепое определение. Было выявлено 50 случаев рака яичников. Чувствительность, специфичность и положительное прогностическое значение для диагностики рака яичников составили 100%, 95% и 94% соответственно, в то время как соответствующее положительное прогностическое значение для сывороточного CA125 составило только 35%. В статье, опубликованной в журнале Lancet, Беверли заявил, что Петрикоин и др. переоценили положительную прогностическую ценность метода. Основной причиной этого является то, что метод может обнаруживать только пептиды с малой молекулярной массой и обладает плохой стабильностью.

　　Стратегии лечения рака яичников на ранних стадиях

　　Стратегия лечения рака яичников на ранних стадиях может быть обобщена следующим образом: предпочтительна операция, химиотерапия является единственным адъювантным лечением, при этом следует выбирать простой план (старайтесь не использовать план комбинированной химиотерапии с тремя препаратами) и ограниченный курс лечения (3-6 курсов).

　　1. Хирургическое лечение

　　Существует единое мнение, что хирургическое вмешательство должно быть методом выбора при раке яичников на ранней стадии. Целью операции является удаление поражения при проведении полного хирургического патологического стадирования, поэтому она также известна как «хирургия стадирования».

　　Эта процедура является спорной: некоторые хирурги считают, что рак яичников на ранних стадиях не оправдывает риск большой операции и что лимфатическая диссекция не всегда необходима; однако исследования показали, что частота метастазирования лимфатических узлов у пациенток с визуальным осмотром I клинической стадии может достигать 24%. Общенациональное совместное исследование показало, что у 28% пациентов, первоначально считавшихся находящимися на I клинической стадии, после тщательного хирургического стадирования стадия увеличилась. Согласно международно принятой классификации FIGO, положительный лимфатический узел — это стадия IIIc, а как можно узнать раннюю или позднюю стадию без лимфатического просвета! Неадекватное стадирование часто является основной причиной неправильного послеоперационного лечения и плохого прогноза. Поэтому мы выступаем за то, что «чем раньше этап, тем больше этап».

　　Существуют еще две вариации этой процедуры.

　　(1) Открытая операция повторного стадирования: пациентам, направленным из первичной больницы или в экстренном порядке (отсутствие условий для замораживания) после первичной операции, но без точного хирургического стадирования и до начала химиотерапии, следует повторно открыть или стадировать лапароскопически, если это возможно, с теми же пунктами и объемом, как указано выше, чтобы облегчить точное суждение и улучшить прогноз, а также помочь определить соответствующий план лечения.

　　(2) Лапароскопическая операция по стадированию: это лапароскопическая процедура того же объема, что и открытая операция по стадированию, описанная выше. Необходимы очень хорошие навыки и опыт лапароскопической хирургии. Было показано, что лапароскопическое стадирование возможно у пациенток с раком яичников в основном ранней стадии такого размера, который может быть удален вагинально неповрежденным. Однако, чтобы с уверенностью утверждать, что лапароскопическое стадирование рака яичников на ранних стадиях превосходит все остальные, все еще необходимы крупные исследования для изучения выживаемости без болезни и общей выживаемости у этих пациентов.

　　Консервативная операция при раке яичников на ранней стадии также известна как фертилосохраняющая операция, при которой матка и контралатеральная аднекса сохраняются, а остальная операция имеет тот же объем, что и стадирование. Отбор пациентов с эпителиальным раком яичников должен быть строгим и тщательным. Эта процедура также подходит для мезенхимальных опухолей стадии Ia и злокачественных герминогенных опухолей всех стадий, требующих фертильности. Вторая операция по удалению матки и контралатеральной аднексии может быть проведена после завершения родов, в зависимости от обстоятельств.

　　Для хирургического лечения функциональных опухолей яичников, согласно принципам стадирования FIGO, пациентки с функциональными опухолями яичников без требований к фертильности также должны пройти ту же процедуру открытого стадирования, что и при раке яичников на ранней стадии. Однако в последние годы хирургические вмешательства при функциональных опухолях стали более консервативными. У молодых пациенток при односторонних функциональных опухолях после тщательного интраоперационного исследования и патологоанатомического подтверждения на льду можно рассматривать только одностороннюю резекцию аднекса; при двусторонних опухолях может быть выполнена тотальная гистерэктомия + двусторонняя резекция аднекса. Однако у пациентов с микропапиллярной функциональной плазмацитомой и экстраовариальными имплантатами, особенно с инфильтративными имплантатами, хирургическое вмешательство должно быть более агрессивным, а принцип поэтапной операции должен строго соблюдаться. Пациенткам с функциональными опухолями яичников, нуждающимся в репродуктивной функции, обычно следует проводить аднексальную резекцию только на пораженной стороне, однако необходимо тщательное подтверждение нормальности противоположного яичника и маточной трубы, а после операции возможно долгосрочное наблюдение.

　　2. Химиотерапия

　　Адъювантное лечение рака яичников на ранних стадиях обычно включает только химиотерапию, или можно сказать, что химиотерапия является единственным адъювантным лечением рака яичников. Даже опухоли, чрезвычайно чувствительные к радиотерапии, например, опухоли из бесполых клеток, в настоящее время предпочитают химиотерапию. Это связано с тем, что опухоли, которые обычно чувствительны к радиотерапии, также чувствительны к химиотерапии, а химиотерапия эффективна не только при локализованных опухолях, но и может контролировать возможные отдаленные метастазы. Токсические побочные эффекты не такие длительные, как при радиотерапии.

　　Ранняя стадия рака яичников включает стадии I и II по FIGO, которые в настоящее время пропагандируются как типы низкого и высокого риска. К первой относятся опухоли со стадией IA или IB и дифференцировкой 1 или 2 степени, с частотой рецидивов от 5% до 10%; ко второй — все опухоли II стадии, IC стадии, все опухоли 3 степени и светлоклеточная карцинома, с частотой рецидивов от 30% до 40%. В настоящее время общепризнано, что пациентки с низким риском не нуждаются в адъювантной терапии, в то время как пациенткам с высоким риском требуется химиотерапия, но в отличие от химиотерапии при распространенном раке яичников, обычно выбирается простая схема с ограниченным курсом лечения. То есть, один препарат или комбинированная химиотерапия с 2 препаратами выбирается в зависимости от состояния пациента, например, режим TC или CP выбирается при эпителиальном раке яичников, с 3% — 6% курсами лечения, обычно не более 6 курсов лечения. Рандомизированное исследование GOG в США показало, что риск прогрессирования заболевания при проведении 6 курсов химиотерапии по схеме TC на 31% ниже, чем в группе с 3 курсами, но улучшения общей выживаемости не произошло. Химиотерапия должна быть назначена сразу после операции. Европейское рандомизированное исследование ICON и ACTION показало 8% улучшение показателей рецидивов в группе немедленной химиотерапии по сравнению с группой не немедленной химиотерапии (74% против 82%). Однако пациентки с бедным типом ткани, например, ясноклеточной карциномой, должны лечиться в соответствии с принципами лечения распространенного рака яичников, т.е. рано или поздно, с целью полного контроля за один прием. Схемы PEB или PVB предпочтительны при герминогенных опухолях и интерстициальных опухолях полового канатика.

　　Химиотерапия при функциональных опухолях яичников: Адъювантная терапия при функциональных опухолях яичников обычно не требуется, но за ней следует тщательно следить. Химиотерапия может рассматриваться только в трех случаях.

　　(1) послеоперационные функциональные опухоли с остаточной опухолью.

　　(2) Те, у кого есть экстраовариальные поражения и доказанные инфильтративные имплантаты.

　　(3) Пациенты с анеуплоидией при анализе плоидности ДНК клеток опухоли.

　　3. стратегии лечения распространенного и рецидивирующего рака яичников

　　В принципе, хирургия по-прежнему является первым выбором для лечения распространенного рака яичников, дополняемого комбинацией химиотерапии, радиотерапии, биотерапии и лечения китайскими травами. Для поздних стадий рака яичников уже не существует окончательного хирургического вмешательства. Значение, показания и сроки хирургического лечения рецидивирующего рака яичников до сих пор остаются спорными. Следует позаботиться о том, чтобы сочетать общие принципы с индивидуальными.

　　(1) Циторедуктивная операция на начальном этапе лечения опухоли

　　Циторедукция опухоли проводится для уточнения диагноза и стадирования опухоли во время первичной открытой операции до начала химиотерапии. Принцип заключается в максимально возможном удалении первичного очага и любых метастазов. Клинические испытания показали, что циторедукция опухоли может уточнить стадию опухоли, уменьшить размер опухоли, повысить чувствительность химиотерапии, улучшить нутритивный статус и качество жизни, а также увеличить пятилетнюю выживаемость, что делает ее основным методом лечения рака яичников.

　　Пока удовлетворительная циторедукция опухоли может быть достигнута и переносится пациентом, следует проводить решительную резекцию, включая частичную резекцию кишечника, частичную цистэктомию, лимфатическую диссекцию и т.д. Если удовлетворительная циторедукция опухоли не может быть достигнута, принцип заключается в том, способствует ли это уменьшению опухоли, при этом минимизируя травму и облегчая послеоперационное восстановление и раннее начало химиотерапии. Если удовлетворительное сокращение опухолевых клеток невозможно, принцип заключается в том, способствует ли это сокращению опухоли при минимизации травмы, облегчении послеоперационного восстановления и начале химиотерапии как можно раньше. Промежуточная циторедукция опухоли может быть рассмотрена после химиотерапии для остаточных очагов рака, нерезекции матки, лимфатических узлов и других органов.

　　(2) Циторедуктивная хирургия вторичной опухоли

　　Пациенты, достигшие полной клинической ремиссии после первого лечения, а затем рецидива, снова проходят хирургическое лечение, которое называется вторичной циторедукцией опухоли. Рандомизированных контролируемых клинических исследований, подтверждающих эффективность операции при рецидивирующем раке яичников, нет; вторичная операция не улучшает выживаемость пациентов, опухоли которых прогрессировали во время химиотерапии и находятся в стабильном состоянии; некоторые пациенты действительно имеют длительную выживаемость после вторичной операции, и большинство из этих пациентов находятся в ремиссии более одного года после первичной операции и адъювантной химиотерапии. Поэтому считается, что хотя вторичное хирургическое вмешательство не улучшает прогноз, а выживаемость такая же, как при использовании только химиотерапии, сама операция оправдана, и важно тщательно отбирать соответствующих пациентов для вторичного хирургического лечения.

　　Обоснованному отбору подлежат пациенты молодого возраста, в хорошем физическом состоянии, с остаточными очагами <1 см после первоначальной операции, изолированными и резектабельными поражениями при данном рецидиве; полной клинической ремиссией в течение более 6-12 месяцев после химиотерапии, а также подходящие для эффективной химиотерапии второй линии. Иногда требуется и вторая операция для устранения кишечной непроходимости и т.д., но цель операции может быть соответствующим образом изменена. Хирургическое вмешательство противопоказано, если поражения множественные или не поддаются полной резекции. Например, большие или множественные поражения в паренхиме печени; множественные и обширные метастазы в брыжейке и кишечном канале, обширные раковые спайки, сковывающие и стягивающие кишечный канал, и т.д. 　　(3) Промежуточная циторедукция опухоли 　　Речь идет о повторной процедуре циторедукции опухоли после 3 курсов химиотерапии для пациентов, которые не удовлетворены первоначальной циторедукцией опухоли (остаточный рак >2 см). Европейские РКИ показали, что эта процедура является независимым прогностическим фактором (p=0,012); долгосрочные исследования также показали, что промежуточная циторедукция опухоли улучшает показатели выживаемости и продлевает выживаемость у пациентов с распространенным эпителиальным раком яичников. Однако GOG США на основании клинического РКИ пришла к выводу, что промежуточное сокращение опухолевых клеток не привело к значительному улучшению выживаемости пациентов. По мнению автора, существует также проблема выбора показаний к промежуточному уменьшению опухолевых клеток. При условии правильного выбора, т.е. отсутствия визуального остатка при промежуточном уменьшении опухолевых клеток, это поможет продлить выживаемость пациентов.

　　(4) Химиотерапия

　　Химиотерапия является наиболее важным адъювантным методом лечения распространенного рака яичников. За последние 30 лет предпочтительная схема химиотерапии рака яичников эволюционировала от FAC к CAP и CP до современной схемы паклитаксел + карбоплатин (TC). С 1997 года было введено много новых препаратов и достигнуты значительные успехи в фармакологическом лечении рака яичников. Наличие новых чувствительных препаратов предоставило нам широкий выбор вариантов лечения рака яичников. Однако чем больше становится доступных препаратов, тем очевиднее, что ни один из них не обладает выдающейся эффективностью. Как использовать эти препараты для разработки комбинированных схем химиотерапии с оптимальной противоопухолевой активностью и минимальной токсичностью и резистентностью, тем самым улучшая выживаемость и качество жизни больных раком яичников при минимальном соотношении цена/эффективность, остается ключевым направлением наших будущих исследований.

　　В адъювантном лечении распространенного рака яичников особое внимание уделяется сочетанию химиотерапии, радиотерапии, биотерапии и китайской травяной медицины. Химиотерапия является самым важным и основным адъювантным лечением. Своевременность, адекватность, своевременность и многократность курсов лечения — вот основные принципы применения лекарств. Международно признанной схемой первой линии выбора (или стандартной схемой) является комбинированная химиотерапия Тизолем и карбоплатином/цисплатином, с частотой ответа от 70% до 80%. На сегодняшний день рандомизированные клинические исследования новых схем комбинированной химиотерапии не выявили преимуществ какой-либо схемы по сравнению со схемой ТС. Однако в Китае из-за финансовых трудностей пациентов также часто предпочитают CP или CAP, при этом частота ответов составляет от 60% до 65%.

　　При распространенном раке яичников, если остаточные очаги после первоначальной циторедукции опухоли составляют менее 1 см, обычно предпочтительно проведение шести-восьми курсов химиотерапии, и химиотерапия прекращается после достижения полной ремиссии с регулярным наблюдением. Если после первоначальной циторедукции опухоли нет измеримого поражения, то следует использовать первоначальную схему еще 6 курсов химиотерапии с регулярным наблюдением. Если измеримое поражение остается, то количество курсов химиотерапии должно быть увеличено или изменено по времени в зависимости от регрессии опухоли.

　　Было установлено, что консолидационная терапия не улучшает выживаемость пациентов, находящихся в полной ремиссии после первоначальной операции и химиотерапии. Что касается внутрибрюшинной химиотерапии, существует три рандомизированных исследования, которые продемонстрировали длительную выживаемость у пациентов с остаточным раком менее 1 см после первоначальной циторедуктивной операции по удалению опухоли.

　　Также наблюдается увеличение токсичности, но она все еще находится в пределах допустимого диапазона. Хотя клинические преимущества интраперитонеальной химиотерапии хорошо установлены, не существует рекомендуемой дозы интраперитонеальной терапии, основанной на токсичности, и оптимального режима, и необходима клиническая осторожность.

　　Химиотерапия при рецидивирующем раке яичников: Цели лечения рецидивирующего рака яичников отличаются от целей лечения пациентов с первичным лечением. Она направлена на контроль симптомов и поддержание определенного качества жизни, максимальное увеличение интервала без прогрессирования и учет общей выживаемости. Пациенты обычно классифицируются как платиночувствительные и платинонечувствительные или резистентные в зависимости от того, достигли ли они полной клинической ремиссии и составляет ли время между полной ремиссией и повторным появлением поражений >6 месяцев.

　　Для платиночувствительных пациентов, находящихся в ремиссии более 1 года, по-прежнему может рассматриваться паклитаксел + карбоплатин, который, как сообщается, улучшает выживаемость без прогрессирования по крайней мере на 3 месяца по сравнению с другими схемами; комбинированная химиотерапия карбоплатином превосходит монотерапию карбоплатином при платиночувствительном рецидивирующем раке яичников. Химиотерапия платинорезистентного рака яичников в настоящее время предпочитает максимально увеличить интервал между безплатиновыми процедурами более 1 года, рассматривая монотерапию, например, липосомальным адриамицином, гемцитабином, топотеканом и пероральными пегилированными гликозидами, а затем схему комбинированной химиотерапии, содержащую платину. В этот момент у пациента, скорее всего, возникает повторная чувствительность к препаратам платины, что усиливает эффект химиотерапии. При выборе схемы лечения второй линии основными соображениями должны быть контроль симптомов и поддержание качества жизни, а токсичность, вызванная лечением, является важным фактором при взвешивании всех «за» и «против».

　　(5) Неоадъювантная химиотерапия

　　Речь идет о нескольких курсах химиотерапии с последующей удовлетворительной циторедукцией опухоли после частичной регрессии опухоли, если имеются гистопатологические данные, когда первоначальная циторедукция опухоли оценивается опытным гинекологом-онкологом как неудовлетворительная. Существуют предварительные клинические доказательства того, что этот подход является альтернативным методом лечения рака яичников с отдаленными метастазами и обширными метастазами в тазу и брюшной полости. Однако его следует применять с осторожностью, поскольку он может с большей вероятностью вызвать развитие резистентности опухоли и потерю доступа к хирургическому лечению у тех, кто имеет первичную лекарственную устойчивость.

　　(6) Радиотерапия

　　Из-за внедрения новых химических препаратов, особенно комбинированного применения нескольких препаратов, а также того, что радиотерапия требует специального оборудования и имеет длительные токсические побочные эффекты, даже пожизненные, в последнее время не так много случаев хирургического вмешательства с последующей радиотерапией. Кроме того, рак яичников часто требует повторной операции и химиотерапии, а радиотерапия увеличивает сложность операции и возникновение осложнений; она вызывает местную окклюзию сосудов и снижает локальную концентрацию химиотерапевтических препаратов в опухоли. После проведения радиотерапии пациент фактически лишается возможности повторно пройти операцию и добиться ремиссии с помощью химиотерапии. Поэтому радиотерапия в основном используется для паллиативного или локализованного лечения очень распространенного, местнорецидивирующего или рефрактерного рака яичников.

　　(7) Биологическая терапия

　　Биологическая терапия становится важным адъювантным методом лечения. Большинство биотерапий опухолей все еще находятся на стадии лабораторных и клинических исследований, и для их применения в клинике потребуется много времени и больших усилий, даже при условии некоторых технических прорывов. Биологическая терапия опухолей будет играть все более важную роль в качестве дополнения к традиционным методам лечения, таким как хирургия, химиотерапия и радиотерапия, в борьбе с небольшими остаточными очагами рака, отсрочке рецидива и улучшении выживаемости и качества жизни.