Согласно последним статистическим данным ВОЗ во всем мире рак яичников по уровню заболеваемости и смертности среди злокачественных опухолей женского репродуктивного тракта уступает только раку шейки матки. В западных странах рак яичников имеет самый высокий уровень смертности, даже больше, чем рак шейки матки и рак эндометрия вместе взятые. Поскольку не существует установленных методов ранней диагностики, 70% случаев рака яичников обнаруживаются на поздней стадии, что крайне затрудняет лечение. Обычная хирургия и химиотерапия трудно поддаются лечению, и даже временные ремиссии часто рецидивируют через 2-3 года, а повторные операции и химиотерапия у этой группы пациентов серьезно ухудшают качество их жизни. Не будет преувеличением сказать, что рак яичников — это самая большая проблема, с которой сталкиваются гинекологи-онкологи.
Обзор литературы показывает, что пятилетняя выживаемость при раке яичников несколько улучшилась за последние 20 лет или около того. С примерно 30% в середине 1970-х годов до 50% в конце 1990-х годов. Длительные ремиссии достигаются примерно в 25-35% случаев. В основном это связано с тремя основными клиническими достижениями в области рака яичников, а именно: хирургическим патологическим стадированием, циторедукцией опухоли и применением паклитаксела + платины в качестве режима химиотерапии первой линии при эпителиальном раке яичников. Эти диагностические и терапевтические достижения составляют основные стратегии в современном лечении рака яичников. С точки зрения экспериментальных исследований, наиболее заметными являются исследования, посвященные ранней диагностике рака яичников.
I. Стратегии ранней диагностики рака яичников.
Невозможно говорить о стратегиях диагностики и лечения, не упомянув о ранней диагностике. 5-летняя выживаемость при раке яичников на поздней стадии составляет всего 25%, тогда как при раке яичников на ранней стадии этот показатель может составлять более 85%. Поэтому ранняя диагностика является наиболее важным аспектом стратегии диагностики и лечения рака яичников. Только ранняя диагностика может в корне изменить высокий уровень смертности от рака яичников. Однако ранняя диагностика всегда была самой сложной темой в исследованиях рака яичников. Не существует установленных методов для достижения действительно ранней диагностики.
Наиболее часто используемые основные методы диагностики рака яичников включают: гинекологический триаж, УЗИ с отрицательным цветом и анализ сыворотки крови на CA125. Сочетание этих трех методов также является современным методом, рекомендуемым экспертами для скрининга рака яичников. Из-за низкой заболеваемости раком яичников в популяции, даже при использовании высокоспецифичных тестов, положительная предсказательная ценность остается очень низкой, что затрудняет внедрение скрининга в общей популяции. В настоящее время целевой популяцией для скрининга рака яичников являются в основном группы высокого риска в семьях с наследственным раком яичников и менопаузальные женщины старше 50 лет. Было показано, что скрининг в группах высокого риска является эффективным средством ранней диагностики рака яичников, а выживаемость больных раком яичников в группе скрининга значительно выше. Динамический мониторинг уровня СА125 в сыворотке крови во время скрининга имеет важное значение и может значительно улучшить результаты скрининга.
Хотя CA125 является наиболее широко используемым сывороточным опухолевым маркером рака яичников, его наиболее полезное значение заключается в мониторинге рецидивов рака яичников. Уровень CA125 в сыворотке крови может быть повышен у 1% здоровых женщин, 3% доброкачественных опухолей яичников и 6% доброкачественных заболеваний, не связанных с яичниками. Поэтому многие исследователи работают над поиском новых, более чувствительных сывороточных маркеров. Одним из наиболее перспективных показателей является лизофосфатидная кислота (LPA). Сообщалось, что концентрация LPA в сыворотке крови повышена у 98% больных раком яичников, причем у пациентов с I стадией этот показатель достигает 90%. HE4 — это недавно обнаруженный антиген рака яичников, который сверхэкспрессируется в некоторых эпителиальных и функциональных опухолях яичников, но не в нормальных эпителиальных тканях яичников, и является более чувствительным и специфичным серологическим диагностическим показателем, чем CA125, что является перспективным направлением для ранней диагностики. Диагностические наборы для выявления HE4 теперь доступны в Китае.
В 1999 году Браун и др. первыми использовали технологию белковых микрочипов для изучения рака яичников, а Петрикоин и др. применили системы белковых микрочипов SELDI-TOF и MALDI-TOF для получения профилей сыворотки крови, специфичных для рака яичников, и провели слепое определение. Было выявлено 50 случаев рака яичников. Чувствительность, специфичность и положительное прогностическое значение для диагностики рака яичников составили 100%, 95% и 94% соответственно, в то время как соответствующее положительное прогностическое значение для сывороточного CA125 составило только 35%. В своей статье в журнале Lancet Беверли заявил, что Петрикоин и др. переоценили положительную прогностическую ценность метода. Основной причиной этого является то, что метод может обнаруживать только пептиды с малой молекулярной массой и обладает плохой стабильностью.
Стратегии лечения рака яичников на ранних стадиях.
Стратегия лечения рака яичников на ранних стадиях может быть обобщена следующим образом: предпочтительна операция, химиотерапия является единственным адъювантным лечением, при этом следует выбирать простую схему (старайтесь не использовать схему комбинированной химиотерапии с тремя препаратами) и ограниченный курс лечения (3-6 курсов).
1. Хирургическое лечение: оно должно быть первым выбором лечения рака яичников на ранней стадии. Целью операции является удаление поражения при проведении полного хирургического патологического стадирования, поэтому она также известна как «хирургия стадирования».
Эта процедура является спорной: некоторые хирурги считают, что рак яичников на ранних стадиях не оправдывает риск такой обширной операции и что лимфатическая диссекция не всегда необходима; однако исследования показали, что частота метастазирования лимфатических узлов у пациенток с визуальным осмотром I клинической стадии может достигать 24%. Общенациональное совместное исследование показало, что у 28% пациентов, первоначально считавшихся находящимися на I клинической стадии, после тщательного хирургического стадирования стадия увеличилась. Согласно международно принятой классификации FIGO, положительный лимфатический узел — это стадия IIIc, а как можно узнать раннюю или позднюю стадию без лимфатического просвета! Неадекватное стадирование часто является основной причиной неправильного послеоперационного лечения и плохого прогноза. По этой причине мы выступаем за «чем раньше этап, тем больше этап».
Существуют еще две вариации этой процедуры.
(1) открытое повторное стадирование: пациентам, направленным из первичной медицинской помощи или неотложной помощи (отсутствие условий для замораживания) после первичной операции, но без точного хирургического стадирования и до начала химиотерапии, следует провести повторное хирургическое вмешательство или стадирование лапароскопически, если это возможно, с теми же пунктами и объемом, что и выше, чтобы облегчить точное суждение и улучшить прогноз, а также помочь определить соответствующий план лечения.
(2) Лапароскопическая поэтапная операция: т.е. тот же спектр операций, что и при описанной выше открытой поэтапной операции, выполняется лапароскопически. Необходимы очень квалифицированные навыки и опыт лапароскопической хирургии. Было показано, что лапароскопическое стадирование возможно у пациенток с раком яичников в основном ранней стадии такого размера, который может быть удален вагинально неповрежденным. Однако, чтобы с уверенностью утверждать, что лапароскопическое стадирование рака яичников на ранних стадиях превосходит все остальные, все еще необходимы крупные исследования для изучения выживаемости без болезни и общей выживаемости у этих пациентов.
Консервативная операция при раке яичников на ранней стадии также известна как фертилосохраняющая операция, при которой матка и контралатеральная аднекса сохраняются, а остальная операция имеет тот же объем, что и стадирование. Отбор пациентов с эпителиальным раком яичников должен быть строгим и тщательным. Эта процедура также подходит для мезенхимальных опухолей стадии Ia и злокачественных герминогенных опухолей всех стадий, требующих фертильности. Вторая операция по удалению матки и контралатеральной аднексии может быть проведена после завершения родов, в зависимости от обстоятельств.
Для хирургического лечения функциональных опухолей яичников, согласно принципам стадирования FIGO, пациентки с функциональными опухолями яичников без требований к фертильности также должны пройти ту же процедуру открытого стадирования, что и при раке яичников на ранней стадии. Однако в последние годы хирургические вмешательства при функциональных опухолях стали более консервативными. У молодых пациенток при односторонних функциональных опухолях после тщательного интраоперационного исследования и патологоанатомического подтверждения на льду можно рассматривать только одностороннюю резекцию аднекса; при двусторонних опухолях может быть выполнена тотальная гистерэктомия + двусторонняя резекция аднекса. Однако у пациентов с микропапиллярной функциональной плазмацитомой и экстраовариальными имплантатами, особенно с инфильтративными имплантатами, хирургическое вмешательство должно быть более агрессивным, а принцип поэтапной операции должен строго соблюдаться. Пациенткам с функциональными опухолями яичников, нуждающимся в репродуктивной функции, обычно проводится аднексальная резекция только на пораженной стороне, но требуется тщательное подтверждение нормальных контралатеральных яичников и фаллопиевых труб и возможно длительное послеоперационное наблюдение.
Химиотерапия: химиотерапия является единственным адъювантным методом лечения рака яичников на ранних стадиях, или можно сказать, что химиотерапия является единственным адъювантным методом лечения рака яичников. Даже опухоли, чрезвычайно чувствительные к радиотерапии, например, опухоли из бесполых клеток, в настоящее время предпочитают химиотерапию. Это связано с тем, что опухоли, чувствительные к радиотерапии, также чувствительны к химиотерапии, а химиотерапия эффективна не только при локализованных опухолях, но и может контролировать возможные отдаленные метастазы. Токсические побочные эффекты не такие длительные, как при радиотерапии.
Ранняя стадия рака яичников включает стадии I и II по FIGO, которые в настоящее время пропагандируются как низкий риск и высокий риск.
К первой относятся опухоли со стадией IA или IB, дифференцировкой 1 или 2 степени, с частотой рецидивов 5-10%; ко второй — все карциномы II стадии, IC стадии, все карциномы 3 степени и прозрачно-клеточные карциномы, с частотой рецидивов 30-40%. В настоящее время общепризнано, что пациентки с низким риском не нуждаются в адъювантной терапии, в то время как пациенткам с высоким риском требуется химиотерапия, но в отличие от химиотерапии при распространенном раке яичников, обычно выбираются простые схемы с ограниченными курсами лечения. То есть, в зависимости от состояния пациента выбирается один препарат или комбинация из двух препаратов, например, при эпителиальном раке яичников выбираются схемы TC или CP, с 3-6 курсами лечения, обычно не более 6 курсов. Рандомизированное исследование GOG в США показало, что риск прогрессирования заболевания при проведении 6 курсов химиотерапии по схеме TC на 31% ниже, чем в группе с 3 курсами, но улучшения общей выживаемости не произошло. Химиотерапия должна быть назначена сразу после операции. Европейское рандомизированное исследование ICON и ACTION показало 8% улучшение частоты рецидивов в группе немедленной химиотерапии по сравнению с группой не немедленной химиотерапии (74% против 82%). Однако пациентки с бедным типом ткани, например, светлоклеточной карциномой, должны лечиться в соответствии с принципами лечения распространенного рака яичников, т.е. лечиться на ранней стадии, как при распространенном раке, и стремиться к полному контролю за один прием. Схемы PEB или PVB предпочтительны при герминогенных опухолях и интерстициальных опухолях полового канатика.
Химиотерапия при функциональных опухолях яичников: адъювантная терапия обычно не требуется при функциональных опухолях яичников, но за ними следует тщательно следить. Химиотерапия может рассматриваться только в трех случаях.
1. послеоперационные функциональные опухоли с остаточной опухолью.
2. наличие экстраовариальных поражений с подтвержденными инфильтративными имплантатами;
3. пациенты с анеуплоидией при анализе плоидности ДНК клеток опухоли.
III. Стратегии лечения распространенного и рецидивирующего рака яичников.
В принципе, хирургия по-прежнему является первым выбором для лечения распространенного рака яичников, дополняемого комбинацией химиотерапии, радиотерапии, биотерапии и лечения китайскими травами. При распространенном раке яичников уже не существует окончательного хирургического вмешательства. Значение, показания и сроки хирургического лечения рецидивирующего рака яичников до сих пор остаются спорными. Следует позаботиться о том, чтобы сочетать общие принципы с индивидуальными.
1. первоначальная циторедуктивная операция: циторедуктивная операция проводится для уточнения диагноза и стадии опухоли во время первоначальной открытой операции до начала химиотерапии. Принцип заключается в удалении первичного очага и всех метастазов, насколько это возможно. Клинические испытания показали, что циторедукция опухоли может уточнить стадию опухоли, уменьшить размер опухоли, повысить чувствительность химиотерапии, улучшить нутритивный статус и качество жизни, а также увеличить пятилетнюю выживаемость, что делает ее основным методом лечения рака яичников. Степень хирургического уменьшения клеток первичной опухоли зависит от того, можно ли добиться остаточного рака в течение 6 месяцев, классифицируя пациентов как платиночувствительных и платинонечувствительных или резистентных. Для платиночувствительных пациентов, находящихся в ремиссии более 1 года, по-прежнему может рассматриваться паклитаксел + карбоплатин, который, как сообщается, улучшает выживаемость без прогрессирования по крайней мере на 3 месяца по сравнению с другими схемами; комбинированная химиотерапия карбоплатином превосходит монотерапию карбоплатином при платиночувствительном рецидивирующем раке яичников. Химиотерапия платинорезистентного рака яичников в настоящее время предпочитает максимально увеличить интервал между безплатиновыми процедурами более 1 года, рассматривая монотерапию, например, липосомальным адриамицином, гемцитабином, топотеканом и пероральными пегилированными гликозидами, а затем схему комбинированной химиотерапии, содержащую платину. В этот момент у пациента, скорее всего, возникает повторная чувствительность к препаратам платины, что усиливает эффект химиотерапии. При выборе схемы лечения второй линии основными соображениями должны быть контроль симптомов и поддержание качества жизни, а токсичность, вызванная лечением, является важным фактором при взвешивании всех «за» и «против».
2. неоадъювантная химиотерапия: подразумевает несколько курсов химиотерапии с последующей удовлетворительной циторедукцией опухоли после частичной регрессии опухоли, по оценке опытных гинекологов-онкологов, которые не могут достичь удовлетворительного уровня циторедукции опухоли путем первоначальной циторедукции опухоли. Существуют предварительные клинические доказательства того, что этот подход является альтернативным методом лечения рака яичников с отдаленными метастазами и обширными метастазами в тазу и брюшной полости. Однако его следует применять с осторожностью, поскольку он может с большей вероятностью вызвать развитие резистентности опухоли и потерю доступа к хирургическому лечению у тех, кто имеет первичную лекарственную устойчивость.
3. радиотерапия: благодаря внедрению новых химических препаратов, особенно комбинированному применению нескольких препаратов, эффект улучшился, а радиотерапия требует специального оборудования и имеет длительные токсические побочные эффекты, даже пожизненные. Кроме того, рак яичников часто требует повторной операции и химиотерапии, а радиотерапия увеличивает сложность операции и возникновение осложнений; она вызывает местную окклюзию сосудов и снижает локальную концентрацию химиотерапевтических препаратов в опухоли. После проведения радиотерапии пациент фактически лишается возможности повторно пройти операцию и добиться ремиссии с помощью химиотерапии. Поэтому радиотерапия в основном используется только для паллиативного или локализованного лечения очень распространенного, местнорецидивирующего или рефрактерного рака яичников.
4. Биологическая терапия: она становится одним из важных методов адъювантного лечения. В настоящее время большинство биологических методов лечения опухолей все еще находятся на стадии лабораторных и клинических исследований, и для их применения в клинике потребуется много времени и огромные усилия, даже при условии крупных технических прорывов. Биологическая терапия опухолей будет играть все более важную роль в качестве дополнения к традиционным методам лечения, таким как хирургия, химиотерапия и радиотерапия, в борьбе с небольшими остаточными очагами рака, отсрочке рецидива и улучшении выживаемости и качества жизни.