Рак легких является наиболее распространенной злокачественной опухолью в мире, с самым высоким уровнем заболеваемости и смертности среди злокачественных опухолей, что делает его самым признанным убийцей человеческого здоровья. Прогноз рака легкого тесно связан с клинической стадией. Из-за позднего появления симптомов и признаков, у 80% пациентов метастазы появляются к моменту первого обращения к врачу, в результате чего 5-летняя выживаемость составляет всего 16% из-за потери возможности хирургического вмешательства, в то время как 5-летняя выживаемость пациентов с I стадией может достигать 90%. Раннее выявление рака легких, вероятно, улучшит прогноз пациентов с раком легких.
Поэтому создание рациональной и эффективной программы скрининга, обеспечивающей простое и эффективное обследование групп высокого риска, является клиническим приоритетом. В настоящее время используются следующие основные методы скрининга.
1. цитологическое исследование мокроты
Среди методов скрининга рака легких цитология мокроты является наиболее традиционным и ранним методом, который используется с 1930-х годов и имеет преимущество высокой специфичности и патологического типирования опухолей. Однако роль цитологии мокроты в скрининге значительно ограничена тем, что на нее влияет ряд факторов, она менее чувствительна и связана с расположением и типом патологии.
2. рентгенография грудной клетки
Клинические испытания с использованием рентгеновского излучения грудной клетки для скрининга рака легких проводятся по всему миру с 1950-х годов. В 1970-х годах роль рентгенографии грудной клетки в скрининге рака легких была признана как скрининг относительно ранней стадии рака легких с относительно хорошим прогнозом по сравнению с контролем. Эти противоречивые клинические данные привели к широко распространенному мнению, что рентгенография грудной клетки неэффективна для скрининга рака легких, учитывая более очевидные методологические недостатки ранних клинических испытаний. Американское онкологическое общество рекомендовало скрининг на рак легких нынешним и бывшим курильщикам в 1970 году, но отозвало эту рекомендацию в 1980 году, а результаты скринингового исследования опухолей простаты, легких, толстой кишки и яичников, которое началось в 1990 году, опубликованные в 2011 году, вновь показали, что ежегодный скрининг с помощью рентгеновских лучей не эффективен для снижения смертности от рака легких.
Чувствительность рентгеновских снимков зависит от размера и расположения поражения, качества снимков и мастерства врача. Если поражение легкого маленькое или находится близко к средостению, или если допущена ошибка самим рецензирующим врачом, это может привести к снижению чувствительности обнаружения рентгеновской пленки грудной клетки. В результате клинический персонал все чаще ищет новые, более чувствительные методы визуализации, которые подходят для скрининга рака легких.
3. Спиральная компьютерная томография с низкой дозой облучения
Спиральная компьютерная томография с низкой дозой облучения (LDCT) является новой технологией для скрининга рака легких после рентгенографии грудной клетки, и в последние годы является горячей точкой для клинических исследований в стране и за рубежом. Преимущество ЛДКТ перед обычной компьютерной томографией заключается в том, что она может обнаружить легочные узелки диаметром почти 2 мм всего при 1/6 дозы облучения, что в 10 раз чувствительнее, чем рентгеновские снимки грудной клетки, и ЛДКТ может использовать компьютерные технологии для реконструкции поражений в трех измерениях, что облегчает анализ характера поражений и последующее наблюдение. В целом, ЛДКТ становится основным методом скрининга рака легких, поскольку позволяет сократить время облучения и получить адекватные изображения грудной клетки.
С 1990 года в Европе и США проводятся клинические исследования по скринингу рака легких с помощью ЛДКТ. К основным исследованиям на сегодняшний день относятся DEPISCAN New Imaging Technique with Molecular Diagnostic Detection and Screening for Early Lung Cancer во Франции, Multicentre Lung Detection Trial (MILD) в Италии, Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST), Italian CT Lung Cancer Screening Trial (ITALUNG), Нидерланды. Belgium’s Lung Cancer Screening Trial (NELSON) и National Lung Cancer Cancer Screening Trial (NLST) Национального института рака (NCI).
NCI опубликовал результаты NLST через 6,5 лет наблюдения в журнале New England Journal в августе 2011 г. Этот многоцентровый проспективный мета-анализ скрининга рака легких включал в общей сложности 53 454 человека, которые регулярно проходили скрининг на рак легких с помощью ЛДКТ с рентгенографией грудной клетки среди курильщиков. Результаты исследования подтвердили, что скрининг на рак легких в группах высокого риска с помощью ЛДКТ I раз в год в течение 3 лет снизил смертность на 20%, тем самым подтвердив важность ЛДКТ в скрининге рака легких и обеспечив важную основу для клинического применения.
Основываясь на результатах NLST, Национальная комплексная онкологическая сеть впервые опубликовала рекомендации по скринингу рака легких в октябре 2011 года, рекомендуя ежегодное обследование с помощью ЛДКТ людям с высоким риском развития рака легких. Обновленные рекомендации NCCN 2013 года рекомендуют обследование с помощью ЛДКТ для выявления рака легких людям с высоким риском, которые старше 50 лет, имеют стаж курения более 30 пачек в год, не курят или бросили курить менее 15 лет, при уровне доказательности Класс I. Согласно NLST, эти группы высокого риска должны проходить ЛДКТ-скрининг I раз в год в течение 2 лет подряд, а затем повторно оцениваться в зависимости от состояния здоровья.
Помимо NLST, еще три исследования опубликовали свои результаты, и результаты DANTE, DLCST и MILD не подтверждают ассоциацию между скринингом на рак легких с помощью ЛДКТ и преимуществом в выживании. Тем не менее, до сих пор продолжается несколько европейских клинических исследований, включая DLCST, ITALUNG и самое крупное из них, исследование NELSON, включающее 15 822 испытуемых, рандомизированных на ЛДКТ против общего наблюдения за разницей в диагностике рака легкого и его заболеваемости и смертности, окончательные результаты которого должны быть опубликованы в 2016 году, и есть надежда, что данные этих клинических исследований позволят получить представление о роли ЛДКТ в скрининг рака легких.
Основываясь на современных клинических данных, рекомендованные Целевой группой по профилактическим услугам США (USPSTF) 2013 года рекомендации по скринингу рака легких вновь подчеркивают необходимость ежегодного скрининга рака легких с помощью ЛДКТ в группах высокого риска в возрасте от 55 до 80 лет, с индексом курения 30 пачко-лет и курящих в настоящее время или бросивших курить менее 15 лет. Скрининг может быть прекращен, если пациент бросил курить в течение 15 лет или имеет другое заболевание, которое влияет на продолжительность жизни или препятствует проведению операции по удалению рака легких.
При обнаружении узелка в легком на ЛДКТ проводится оценка риска на основе наличия или отсутствия факторов риска, связанных с раком легкого, и в зависимости от вероятности злокачественности узелка выбирается последующее обследование.
В рекомендациях USPSTF 2013 года по скринингу рака легких говорится, что возраст, общее кумулятивное воздействие табака и продолжительность отказа от курения являются наиболее важными факторами риска развития рака легких. Другие факторы риска включают специфическое профессиональное воздействие, воздействие радона, семейный анамнез и историю легочного фиброза или хронической обструктивной болезни легких.
Клиницисты рассчитывают вероятность злокачественности узла на основе этих факторов риска, визуализационных характеристик узла и определенных моделей для расчета вероятности злокачественности. Последнее издание руководства Американской коллегии врачей грудной клетки 2013 года рекомендует выбор последующего КТ-наблюдения, нехирургической биопсии (включая функционально-визуализационные тесты и пункционную биопсию) и хирургической диагностики на основе этой вероятности.
В последние годы испытания ЛДКТ для скрининга раннего рака легких проводились и в других странах, помимо США, например, в Японии. Результаты указывают на высокий показатель раннего выявления рака легких — до 80%, из которых от 80% до 90% пациентов могут быть удалены с помощью минимально инвазивной операции без последующей лучевой и химиотерапии. Последний показатель 5-летней выживаемости при раке легких, опубликованный Японской ассоциацией рака легких в 2009 году, вырос с 47,8% в 1989 году до 62,0% в 1999 году, в основном благодаря улучшению показателей скрининга и диагностики рака легких на ранних стадиях, особенно рака диаметром <50 мм. Важно отметить, что ЛДКТ имеет некоторые недостатки как метод визуализации, в первую очередь гипердиагностика и чрезмерное лечение из-за ложноположительных результатов, а также связанное с этим финансовое и психологическое бремя. Современные клинические исследования показывают, что при ЛДКТ вероятность скрининга узлов составляет около 20%, при РКТ - 3%-30%, а при когортных исследованиях - 5%-51%. Большинство исследований показали, что >90% узелков являются доброкачественными. Поэтому дальнейшее улучшение разрешающей способности ЛДКТ, повышение точности скрининга и снижение проблем, связанных с ложноположительными результатами, является будущим направлением технологии скрининга рака легких. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), с ее двойной ролью сочетания визуализации и метаболической информации о поражении, значительно точнее, чем ЛДКТ, в скрининге и диагностике небольших узлов, но из-за ее высокой стоимости скрининг больших образцов все еще не имеет определенной целесообразности, а для поражений с максимальным диаметром <25 мм диагностическая ценность ПЭТ/КТ значительно ограничена. 4. маркеры гематологической онкологии В дополнение к визуализации грудной клетки, опухолевые маркеры - это активные вещества, выделяемые, когда клетки становятся раковыми, и присутствующие в раковых тканях и жидкостях организма хозяина; они важны для раннего скрининга и диагностики рака легких. От ранних цитологических анализов мокроты до нынешнего генетического тестирования образцов крови, клинический персонал также много работал над поиском подходящих биологических маркеров в молекулярной биологии. Карциноэмбриональный антиген, нейрон-специфическая энолаза и фрагмент цитокератина 19 в настоящее время широко используются и считаются наиболее ценными маркерами рака легкого в клинической практике. Хотя отдельные тесты этих маркеров могут иметь ограничения, сочетание этих маркеров имеет значительно более высокий процент положительных результатов для выявления рака легкого и имеет клиническое значение для ранней диагностики. Экспрессия теломеразы повышается в злокачественных опухолях, таких как рак груди, простаты, легких, печени и поджелудочной железы, а уровень теломеразной активности может начать повышаться на ранних стадиях развития теомы по сравнению с другими опухолевыми маркерами, что позволяет предположить, что теломеразная активность может быть благоприятным биологическим маркером для раннего скрининга опухолей. Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) - это злокачественные опухолевые клетки, которые свободно присутствуют в циркуляции, отделяясь от первичной опухоли или метастатического очага и попадая в кровоток. В последние годы были разработаны новые методы для идентификации, выделения и определения характеристик этих СТК из периферической крови. В отличие от традиционных инвазивных методов, таких как биопсия, СТК представляют собой удобный ресурс, который может помочь в диагностике опухоли и в настоящее время рассматриваются как метастатический маркер первичного рака легких. Клинические испытания для дальнейшего подтверждения роли CTCs в раннем скрининге рака легких все еще продолжаются. В дополнение к вышеперечисленным маркерам, онкоген P53, протеомика плазмы, циркулирующая ДНК, белок SURVIVIN и ген P16 в настоящее время сообщаются как маркеры для скрининга рака легких. Однако стоит отметить, что чувствительность отдельных опухолевых маркеров низка, а их полезность при скрининге больших образцов ограничена. Комбинированное использование опухолевых маркеров может повысить уровень скрининга раннего рака легкого, что также должно быть подтверждено результатами дальнейших клинических исследований. 5. Проблемы и перспективы Хороший инструмент скрининга должен работать на ранней стадии заболевания, выявляя бессимптомных пациентов с риском развития определенного заболевания, а те, кто имеет положительный результат, должны быть затем обследованы с помощью тестов, чтобы определить, действительно ли у них есть заболевание. Несмотря на противоречивость, имеющиеся клинические данные подтверждают важность ЛДКТ для раннего скрининга рака легких, и ожидается, что больше данных подтвердят ее роль. Как уже упоминалось выше, в настоящее время основными проблемами скрининга рака легких являются. (1) Как определить группы высокого риска для скрининга, например, как определить пороговые значения скрининга для некурящих и женщин, и как учитывать влияние профессионального воздействия и загрязнения воздуха; (2) Как повысить эффективность и точность скрининга, а также избежать и уменьшить гипердиагностику и ложноположительные результаты; (3) Экономические аспекты здравоохранения, например, как медицинская страховка будет покрывать тест. В будущем, если традиционные методы обнаружения будут эффективно сочетаться с новыми технологиями, специфичность раннего скрининга и диагностики рака легких, безусловно, будет улучшена. Поэтому точное определение групп повышенного риска и влияние многочисленных факторов риска (например, загрязнение воздуха) - это вопросы, которые необходимо решить в будущем. Что касается технологии скрининга, то использование более низких доз радиации в сочетании с чувствительными молекулярными маркерами в сыворотке крови сделает скрининг рака легких более ранним, быстрым, точным и безопасным!