Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки вальпроата натрия Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача.
Название препарата]
Общее название: таблетки вальпроата натрия
Английское название: Sodium Valproate Tablets
Ханьюй пиньинь：Бингвусуань пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является вальпроат натрия. Его химическое название — натрия 2-пропилвальпроат.
Формула его химической структуры такова
Молекулярная формула: C8H15NaO2
Молекулярная масса: 166,20
Свойства】Этот продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
При генерализованной, парциальной и других видах эпилепсии.
Спецификация】0.2 г
Дозировка и применение
Монотерапия.
Взрослые.
Обычно начинают с 600 мг в день и увеличивают на 200 мг каждые 3 дня, пока симптомы не будут контролироваться. Обычный диапазон доз составляет от 1000 мг до 2000 мг в день; т.е. 20-30 мг/кг массы тела. Если симптомы остаются неконтролируемыми, доза может быть увеличена до 2500 мг/сут.
Дети весом более 20 кг.
Обычно начинают с 400 мг/день (независимо от массы тела) и увеличивают дозу через определенные промежутки времени, пока симптомы не будут контролироваться; обычный диапазон доз составляет 20-30 мг/кг/день. При отсутствии контроля доза может быть увеличена до 35 мг/кг/день.
Дети весом менее 20 кг.
Обычно 20 мг/кг/день; доза может быть увеличена в тяжелых случаях, но только у тех пациентов, у которых можно контролировать уровень вальпроевой кислоты в крови. При дозах свыше 40 мг/кг/день обязателен клинико-биохимический и гематологический контроль.
У пациентов с почечной недостаточностью.
Может потребоваться более низкая доза. Дозу следует корректировать в соответствии с клиническим мониторингом, поскольку мониторинг концентрации в плазме может вводить в заблуждение.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Поскольку салицилаты имеют тот же метаболический путь, что и вальпроевая кислота, их не следует назначать одновременно. (См. [Меры предосторожности] и [Неблагоприятные реакции]).
У пациентов, получавших вальпроевую кислоту, наблюдались случаи печеночной недостаточности, включая смерть от печеночной недостаточности. (См. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).
Салицилаты не следует применять у детей младше 16 лет (см. описание препарата в отношении аспирина/салицилата синдром Рейе). Также в комбинации с сиропом вальпроата натрия существует повышенный риск развития гепатотоксичности у детей младше 3 лет (см. [Меры предосторожности]).
Комбинированная терапия
Если на момент начала приема вальпроата натрия пациент уже принимает другие противоэпилептические препараты, его следует отменять медленно. Дозу вальпроата натрия также следует увеличивать постепенно, обычно через 2 недели, до целевой дозы. При сочетании с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими активность печеночных ферментов (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), скорость дозирования должна составлять 5-10 мг/кг/день. После отмены индуктора печеночных ферментов доза вальпроата натрия также должна быть снижена. При совместном приеме барбитуратов, особенно при наличии седации (особенно у детей), доза барбитуратов должна быть снижена.
Примечание: При назначении детям доз свыше 40 мг/кг/сутки необходимо следить за клиническими биохимическими параметрами и гематологическими показателями.
Определение подходящей дозы зависит в основном от контроля заболевания, и регулярный контроль уровня препарата в крови не требуется. Однако при плохом контроле или при подозрении на побочные эффекты может быть полезен мониторинг уровня крови.
[Неблагоприятные реакции].
Частота возникновения побочных реакций оценивалась по частоте CIOMS.
Очень распространены ≥ 10%; распространены ≥ 1 и <10%; редки ≥ 0,1 и <1%; редки ≥ 0,01 и <0,1%; очень редки <0,01%, неизвестны (невозможно оценить по имеющимся данным).
Врожденные, семейные и наследственные заболевания (см. раздел «[Применение у беременных и кормящих женщин]»).
Аномалии кровеносной и лимфатической системы
Общие: анемия, тромбоцитопения (см. [Меры предосторожности]).
Редко: полная гемоцитопения, лейкопения.
Редко: недостаточность костного мозга, включая простую эритроцитарную апластическую анемию, дефицит гранулоцитов, макроцитарную анемию, макроцитоз.
Тесты
Редкие: снижение факторов свертывания (по крайней мере, одного), аномальные коагуляционные тесты (например, пролонгированное протромбиновое время, пролонгированное активированное частичное тромбопластиновое время, пролонгированное протромбиновое время, пролонгированное INR). (См. [Меры предосторожности] и [Применение у беременных и кормящих женщин]). Дефицит биотина/дефицит биотин-амидазы.
Неврологические аномалии
Очень часто: тремор.
Общие: экстрапирамидные расстройства, сонливость, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение может возникнуть в течение нескольких минут после внутривенного введения (при внутривенном введении головокружение может возникнуть в течение нескольких минут, и реакция спонтанно разрешится через несколько минут).
Редко: кома*, энцефалопатия*, сонливость* (см. ниже), обратимая болезнь Паркинсона, атаксия, сенсорные нарушения, усиление судорог (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).
Редко: обратимая деменция с обратимой атрофией мозга, когнитивная дисфункция.
* Сообщалось, что у некоторых пациентов, принимающих вальпроат, развивается вялость или летаргия, иногда приводящая к преходящей коме (энцефалопатии). Вышеперечисленные симптомы единичны или связаны с повышенной частотой возникновения судорог во время лечения и уменьшаются при прекращении лечения или снижении дозы. Эти симптомы чаще отмечались при комбинированной терапии (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или при слишком быстрой дозировке.
Аномалии уха и вагуса
Общие: глухота.
Аномалии дыхательной, грудной и средостенной систем
Редко: плевральный выпот.
Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Общие: рвота, аномалии десен (в основном увеличение десен), оральный мукозит, эпигастральная боль, диарея, в основном в начале лечения. Эти отклонения обычно исчезают через несколько дней после продолжения приема препарата.
Редко: панкреатит, иногда приводящий к смерти. (См. [Меры предосторожности])
Аномалии почек и мочевыделительной системы
Редко: почечная недостаточность
Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия неясен
Аномалии кожи и подкожной клетчатки
Общие: реакции гиперчувствительности, преходящая и/или связанная с дозой алопеция, нарушения ногтей и ногтевого ложа
Редко: ангионевротический отек, сыпь, аномалии волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).
Редко: токсический буллезный эпидермолиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, лекарственно-индуцированная сыпь, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Аномалии опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Редко: снижение минеральной плотности костной ткани, остеомаляция, остеопороз и переломы у пациентов, получавших данный препарат в течение длительного периода времени. Механизм влияния этого препарата на метаболизм костной ткани не установлен.
Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. [Меры предосторожности]).
Эндокринные аномалии
Редко: синдром аномальной секреции антидиуретического гормона (SIADH), андропауза (гирсутизм, маскулинизация, акне, облысение по мужскому типу и/или андропауза).
Редко: гипотиреоз (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Метаболические и пищевые аномалии
Общие: гипонатриемия, увеличение веса*.
*Поскольку увеличение веса является одним из факторов синдрома поликистозных яичников, его следует тщательно контролировать (см. [Меры предосторожности]).
Редко: гипераммонемия* (см. [Меры предосторожности]), ожирение.
* Изолированная и умеренная гипераммонемия без изменений в функциональных анализах печени может возникнуть и не должна привести к прекращению приема препарата. Также сообщалось о гипераммонемии с неврологическими симптомами. В таких случаях следует рассмотреть возможность проведения дополнительных исследований (см. [Меры предосторожности]).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли (включая кисты и полипы)
Редко: миелодиспластические синдромы.
Сосудистые аномалии
Общие: кровотечение (см. [Меры предосторожности] и [Применение у беременных и кормящих женщин])
Редко: васкулит.
Системные патологии и условия в месте введения препарата
Редко: гипотермия, нетяжелый периферический отек.
Аномалии гепатобилиарной системы
Общие: поражение печени (см. [Меры предосторожности]).
Аномалии репродуктивной системы и молочных желез
Общие: дисменорея.
Редко: аменорея.
Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Психические расстройства
Общие: спутанность сознания, галлюцинации, агрессивное поведение*, возбуждение*, синдром дефицита внимания*.
Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, нарушения обучаемости*.
*Эти побочные реакции возникают в основном в педиатрической популяции при дозировании.
Противопоказания]
— Острый гепатит
— Хронический гепатит
— История или семейный анамнез тяжелого гепатита, особенно связанного с наркотиками
— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, бивальпроату, вальпроамиду или любому другому компоненту данного препарата
— Печеночная порфирия
— Пациенты с известными митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG, например, синдром Альперса-Хуттенлохера), и дети в возрасте до 2 лет с подозрением на нарушения, связанные с POLG
— Пациенты с известными нарушениями цикла мочевины
[Внимание].
Специальные инструкции.
В редких случаях прием противоэпилептического препарата может привести к увеличению количества припадков или к изменению типа припадков, которые возникают и отличаются от тех, которые наблюдаются при некоторых видах эпилепсии. При применении вальпроата причины этих явлений в основном связаны с комбинированной терапией противоэпилептическими препаратами или фармакокинетическими взаимодействиями (см. [Лекарственное взаимодействие]), токсическими реакциями (заболевания печени или энцефалопатия) (см. содержание разделов [Меры предосторожности] и [Неблагоприятные реакции]) или передозировкой препарата.
Поскольку после приема препарат преобразуется в организме в вальпроевую кислоту, его не следует принимать в сочетании с другими препаратами, содержащими активные ингредиенты, которые могут преобразовываться в то же соединение, чтобы предотвратить передозировку вальпроевой кислоты в организме (например, дипивалат, вальпроамид и т.д.).
*В некоторых случаях этот препарат подходит для женщин детородного возраста, если после тщательной оценки всех соответствующих факторов пациентка и ее лечащий врач делают осознанный выбор (см. [Меры предосторожности] и [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Предупреждения
Девочки, девушки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины
В связи с высоким потенциальным риском тератогенности и нарушений развития у плодов с историей внутриутробного воздействия вальпроата натрия, вальпроат натрия не следует назначать девочкам, женщинам-подросткам, женщинам детородного возраста и беременным женщинам, если другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Для подростков с потенциальной беременностью, которые лечатся вальпроатом, планируют беременность или беременны, следует тщательно взвесить риски и преимущества при плановом наблюдении.
Во время лечения женщины с потенциальной беременностью должны использовать эффективную контрацепцию и быть проинформированы о рисках, связанных с лечением вальпроатом натрия во время беременности (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Лица, назначающие препараты, должны обеспечить предоставление пациентам полной информации о рисках, чтобы они могли полностью осознать их.
В частности, лица, назначающие препараты, должны убедиться, что все пациентки женского пола проинформированы и понимают
— характер и степень риска воздействия во время беременности, в частности, риск тератогенности и риск задержки нарушений развития
— необходимость использования эффективных средств контрацепции
— Необходимость регулярной оценки лечения.
— о необходимости немедленной консультации с врачом в случае планируемой или наступившей беременности.
Если женщина планирует забеременеть, ей следует, по возможности, перейти на другое соответствующее лечение до беременности (см. [Лекарства для беременных и кормящих женщин]).
Терапию вальпроатом следует продолжать только после повторной оценки рисков и пользы для пациентов, получающих вальпроат, опытным специалистом по лечению эпилепсии и биполярного расстройства.
Тяжелое поражение печени
Условия возникновения.
Сообщалось об очень редких случаях тяжелого поражения печени, приведшего к смерти. Опыт показывает, что наибольшему риску подвергаются пациенты грудного возраста, особенно при лечении комбинацией нескольких противосудорожных препаратов, и что младенцы в возрасте до 3 лет и дети с тяжелыми припадками подвержены высокому риску, особенно с сопутствующими повреждениями мозга, интеллектуальными нарушениями и/или врожденными метаболическими или дегенеративными нарушениями.
Встречаемость вышеуказанных состояний значительно снижается после 3-летнего возраста и постепенно уменьшается с возрастом.
В большинстве случаев это повреждение печени происходит в первые 6 месяцев лечения.
Предшествующие симптомы.
Клинические признаки важны для ранней диагностики. В частности, перед появлением желтухи, особенно у пациентов из группы риска, следует обратить внимание на следующие состояния (см. «Условия возникновения»).
— Неспецифические симптомы: обычно внезапное начало, такие как слабость, анорексия, слабость и сонливость, иногда сопровождаются периодической рвотой и болью в животе.
— Рецидив симптомов у пациентов с эпилепсией.
Пациент (или семья ребенка) должен быть проинформирован о необходимости сообщить об этом врачу, как только это произойдет. Необходимо немедленно провести клинический физический осмотр и лабораторные исследования функции печени.
Тесты.
Функцию печени следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в течение первых 6 месяцев после начала лечения.
Из рутинных тестов наиболее важны те, которые отражают синтез белка, особенно протромбиновое отношение.
Если выявлено аномально низкое соотношение протромбина, особенно в сочетании с другими биологическими отклонениями (значительно сниженные уровни фибриногена и факторов свертывания крови; повышенные концентрации билирубина и трансаминаз), лечение следует прекратить.
В качестве меры предосторожности, если салициловая кислота используется в комбинации, ее также следует отменить, поскольку она имеет тот же метаболический путь, что и данный продукт.
Панкреатит
О тяжелом панкреатите, вплоть до летального исхода, сообщалось крайне редко. Риск летального исхода наиболее высок у детей, но с возрастом он снижается. Тяжелые припадки, неврологические повреждения или противоэпилептическое лечение могут быть факторами риска развития тяжелого панкреатита. Заболеваемость и смертность повышаются, когда печеночная недостаточность осложняется панкреатитом.
Пациенты с острой болью в животе должны пройти быстрое медицинское обследование. Если установлен диагноз панкреатита, вальпроат натрия следует немедленно отменить.
Суицидальные намерения и поведение
Сообщалось о суицидальных намерениях и поведении у пациентов, получающих противоэпилептическое лечение в соответствии с показаниями к лечению. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого эффекта неясен.
Поэтому следует наблюдать за пациентами на предмет признаков суицидальных намерений и поведения и рассмотреть возможность соответствующего лечения. При выявлении признаков суицидальных намерений и поведения пациенту (лицу, ухаживающему за пациентом) следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью.
Карбапенемы
Не рекомендуется одновременное применение вальпроата натрия и карбапенемов (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием
Вальпроевая кислота может вызвать или усугубить клинические признаки митохондриального заболевания, вызванного мутациями в митохондриальной ДНК и ядерно-кодируемых генах POLG. В частности, острая печеночная недостаточность и связанная с печенью смерть, сопровождающие лечение вальпроатом, чаще встречаются у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами (POLG; например, синдром Альперса-Хуттенлохера), вызванными вариантами в гене митохондриального фермента полимеразы гамма. Пациенты с семейным анамнезом или симптомами предполагаемого расстройства, связанного с POLG, должны быть заподозрены в наличии расстройства, связанного с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, трудноизлечимой эпилепсией (фокальной, миоклонической), проявлениями постоянной эпилепсии, задержкой развития, психомоторной дегенерацией, сенсомоторной аксональной нейропатией, миопатической мозжечковой атаксией, глазодвигательным параличом или сложной мигренью с затылочной аурой. Тестирование варианта POLG должно проводиться в соответствии с действующими операционными критериями клинической диагностики этого расстройства (см. [Противопоказания]).
Обострение судорог
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов при применении вальпроата натрия могут наблюдаться обратимые обострения частоты и тяжести припадков (включая эпилептический статус) или новые типы судорожных припадков. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае обострения судорог. (См. [Неблагоприятные реакции])
Меры предосторожности
— Функцию печени следует измерять до начала лечения (см. [Противопоказания]) и регулярно контролировать в течение первых 6 месяцев после начала лечения, особенно у пациентов из группы риска.
-Как и при приеме большинства противоэпилептических препаратов, следует отметить незначительное повышение уровня ферментов печени, особенно в начале лечения, но оно обычно является преходящим и независимым, без клинических признаков.
-Для таких пациентов рекомендуется проведение более углубленных биологических исследований (включая соотношение протромбина); при необходимости следует рассмотреть возможность корректировки дозы и пересмотреть ее при необходимости.
— Обычные анализы крови (анализ крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и тест на свертываемость) следует проводить до начала лечения, перед операцией или в случае спонтанных кровоподтеков или кровотечений. (См. [Неблагоприятные реакции])
— Хотя иммунологические отклонения при приеме препарата наблюдались редко, пациентам с SLE следует взвесить возможную пользу и риск.
-В связи с риском гипераммонемии при применении вальпроевой кислоты, перед началом лечения следует провести метаболическое тестирование, если у пациентов подозревается дефицит ферментов цикла мочевины.
-Пациентов следует предупредить о риске увеличения веса, который может возникнуть в начале лечения вальпроатом, и принять соответствующие меры для его снижения. (См. [Неблагоприятные реакции]).
— Пациенты с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы II типа должны быть предупреждены о повышенном риске рабдомиолиза вследствие приема вальпроата натрия.
-Прием алкоголя во время лечения вальпроатом натрия не рекомендуется.
— Дети: Лечение одной дозой данного препарата рекомендуется детям в возрасте до 3 лет, однако перед началом лечения таких пациентов следует взвесить потенциальную пользу и риск повреждения печени или панкреатита.
Комбинацию салицилатов следует избегать у детей младше 3 лет из-за риска гепатотоксичности.
— Пациенты с почечной недостаточностью: может потребоваться снижение дозы. Корректировка дозы должна основываться на клиническом мониторинге, так как мониторинг концентрации в плазме может привести к недостоверным результатам.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Пациентов следует предупредить о риске возможной сонливости, особенно в сочетании с противоэпилептическими препаратами или в комбинации с бензодиазепинами (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Применение у беременных и кормящих женщин].
Женщины детородного возраста
Данный препарат не следует применять у женщин детородного возраста, если в этом нет явной необходимости (т.е. когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся). Эта оценка должна быть проведена перед первым назначением данного препарата или когда женщина детородного возраста, получающая лечение данным препаратом, планирует забеременеть. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения.
Беременность
— Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами
Исследования показали, что частота пороков развития у потомства матерей, получавших лечение любым противоэпилептическим препаратом, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (около 3%). При лечении несколькими препаратами отмечалось повышенное количество пороков развития, причем наиболее распространенными пороками были расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Очень немногие дети, родившиеся у матерей с эпилепсией, отмечают задержки в развитии. Невозможно провести различие между вышеперечисленным как обусловленным генетическими, социальными или экологическими факторами, эпилепсией матери или лечением противоэпилептическими препаратами.
Несмотря на вышеперечисленные потенциальные риски, противоэпилептическое лечение нельзя резко прекращать, так как это может привести к припадкам, последние из которых могут иметь серьезные последствия как для матери, так и для плода.
Во время беременности гипоксия, вызванная тонико-клоническими судорогами и непрерывным эпилептическим статусом у матери, может увеличить риск смерти как матери, так и будущего ребенка.
— Риски, связанные с этим продуктом
У животных: Тератогенный эффект был продемонстрирован на мышах, крысах и кроликах.
Врожденные пороки развития
У людей: Существуют данные, свидетельствующие о повышенной частоте легких или тяжелых пороков развития, в частности пороков развития нервной трубки, черепно-лицевых дефектов, пороков развития конечностей, сердечно-сосудистых пороков, гипоспадии и множественных аномалий, включая мультисистемные пороки развития, у младенцев, родившихся от матерей, получавших вальпроевую кислоту, по сравнению с другими противоэпилептическими препаратами. Данные комплексного анализа (включая реестры и когортные исследования) показали, что у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, частота врожденных пороков развития у детей составляла 10,73%. (95% ДИ: 8,16 -13,29). Риск основных пороков развития был выше, чем в общей популяции (риск примерно 2-3%). Этот риск зависит от дозы, но ниже какого порога дозы риск отсутствует, этот порог дозы определить невозможно.
Существуют данные, свидетельствующие об увеличении частоты пороков развития у новорожденных при комбинировании с другими препаратами в рамках многопрепаратной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.
Задержка развития
Существуют данные, свидетельствующие о том, что внутриутробное воздействие вальпроата оказывает неблагоприятное влияние на умственное и физическое развитие детей. Этот риск может быть связан с дозой, но на основании имеющихся данных нельзя определить пороговую дозу, ниже которой риск отсутствует. Невозможно точно определить, в каком триместре возникает риск возникновения этих побочных реакций, и нельзя исключить возможность того, что риск сохраняется на протяжении всей беременности.
Исследования детей дошкольного возраста, которые подвергались воздействию вальпроевой кислоты in utero, показали, что до 30-40% из них имели задержки в раннем развитии, такие как более позднее развитие речи и ходьбы, снижение IQ, плохие экспрессивные языковые навыки (речь и понимание) и проблемы с памятью.
У детей школьного возраста (6 лет), подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, IQ был на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль сбивающих факторов, это остается доказательством того, что дети, подвергшиеся воздействию вальпроевой кислоты, подвержены риску интеллектуального дефицита независимо от материнского IQ.
Данные о результатах долгосрочных исследований ограничены.
Существуют данные, свидетельствующие о повышенном риске (примерно в 3-5 раз) развития расстройств аутистического спектра, включая детский аутизм, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей, получавших вальпроевую кислоту внутриутробно, может повыситься вероятность развития симптомов синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).
Существуют данные, свидетельствующие о том, что пренатальное воздействие этого продукта связано с задержкой развития, особенно задержкой развития вербального IQ, у младенцев, родившихся от матерей, получавших вальпроевую кислоту для лечения эпилепсии. Задержки в развитии часто сопровождаются дисморфическими и/или деформированными чертами лица. Однако причинно-следственную связь установить сложно, поскольку существуют и другие возможные сбивающие факторы, такие как низкий IQ матери или отца, другие генетические, социальные и экологические факторы, а также плохой контроль эпилепсии матерью во время беременности.
Сообщалось о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроевой кислоты внутриутробно.
-В заключение
Следует рассмотреть следующие рекомендации.
Данный препарат не следует применять у женщин детородного возраста, если в этом нет явной необходимости (т.е. когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся). Эта оценка должна быть проведена перед первым назначением данного препарата или когда женщина детородного возраста, получающая лечение данным препаратом, планирует забеременеть. Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения.
Женщины детородного возраста должны быть подробно проинформированы о рисках и преимуществах применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность или уже беременна, лечение этим препаратом должно быть пересмотрено, независимо от показаний.
Прекращение лечения данным препаратом следует рассмотреть при применении по показаниям при биполярном расстройстве.
Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск при лечении эпилепсии. Если прием препарата продолжается после дальнейшей оценки риска и пользы, следует использовать минимальную эффективную суточную дозу, разделив ее на части.
Кроме того, если это целесообразно, следует начать прием фолиевой кислоты до беременности в соответствующей дозе (5 мг ежедневно), поскольку это может снизить риск развития аномалий нервной трубки. Однако имеющиеся данные не позволяют предположить, что он может предотвратить врожденные дефекты или пороки развития, вызванные воздействием вальпроевой кислоты.
Необходимо проводить специальный пренатальный мониторинг для выявления возможных аномалий нервной трубки или других пороков развития.
— Неонатальные риски
Изредка сообщалось о геморрагическом синдроме у новорожденных, матери которых применяли вальпроат натрия во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, дефицитом фибриногена и/или снижением других факторов свертывания крови; также сообщалось о дефиците фибриногена, который может привести к летальному исходу. Однако этот синдром необходимо дифференцировать от вызванного фенобарбиталом и фермент-индуцирующими препаратами снижения коэффициента витамина К.
Поэтому у новорожденных необходимо измерять количество тромбоцитов, концентрацию фибриногена в плазме, проводить коагуляционные тесты и измерять факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях неонатальной гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.
Сообщалось о случаях неонатального гипотиреоза у матерей, принимавших вальпроат во время беременности.
Синдромы отмены (например, в частности, возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гипермобильность, дистония, тремор, судороги и нарушения кормления) могут возникать у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.
— Рождаемость
У женщин, принимающих вальпроат, отмечались аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона. Прием вальпроевой кислоты также может нарушить фертильность у мужчин (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Судя по сообщениям, репродуктивная дисфункция может быть обратимо восстановлена после прекращения приема препарата.
Лактация.
Концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке очень низкая, всего от 1% до 10% от концентрации в материнской сыворотке. На сегодняшний день, основываясь на информации из литературы и клинического опыта, можно рассмотреть возможность грудного вскармливания, когда речь идет о безопасности данного препарата, особенно в случае гематологических заболеваний. (См. [Неблагоприятные реакции]).
Использование в педиатрии]
Для применения вальпроата у детей рекомендуется монотерапия, однако перед началом лечения таких пациентов следует взвесить возможную пользу вальпроата и риск поражения печени или панкреатита (см. [Меры предосторожности]).
Избегайте совместного применения ацетилсалициловой кислоты у детей из-за риска гепатотоксичности и риска кровотечения.
Дети с печеночными и желудочно-кишечными нарушениями неизвестной этиологии (например, анорексия, рвота, цитолитические явления), признаками депрессии или комы, умственной отсталостью, а также дети из семей, в которых произошла смерть новорожденных или младенцев, должны быть проверены на метаболические маркеры, особенно на уровень аммиака в крови натощак и постпрандиально, до начала лечения вальпроатом.
[Гериатрическое применение].
У пожилых пациентов (возраст > 68 лет) способность очищать вальпроат снижается, и частота возникновения заболевания может увеличиваться по сравнению с молодыми пациентами, поэтому у таких пациентов начальная доза должна быть снижена. Также следует медленнее увеличивать дозу и регулярно контролировать потребление жидкости и питательных веществ, обезвоживание, сонливость и другие побочные явления. Если у пациента снижается потребление пищи и жидкости или появляется чрезмерная сонливость, то следует рассмотреть возможность корректировки дозы вальпроата в сторону уменьшения или прекращения терапии вальпроатом. Окончательная терапевтическая доза должна быть определена на основании переносимости и клинического ответа.
См. другие разделы данной брошюры или по указанию вашего врача.
Лекарственное взаимодействие]
Следует тщательно рассмотреть вопрос о применении лекарств, вызывающих судороги, или лекарств, снижающих порог судорог, в сочетании с этим продуктом, и в зависимости от серьезности потенциального риска от них можно воздержаться или они могут быть противопоказаны. К основным препаратам этой категории относятся большинство антидепрессантов (прометазин, SSRI), транквилизаторы (фенотиазины и фенилбутазоны), мелфаланин, бупропион, трамадол и др.
Запрещенные комбинированные применения.
В сочетании с мельхинином.
При совместном назначении пациентам с эпилепсией может возникнуть риск развития судорог из-за повышенного метаболизма вальпроевой кислоты, который может возникнуть в результате действия мельхинина и его собственных эффектов, вызывающих судороги
В сочетании со зверобоем.
Существует риск снижения уровня препарата в крови и снижения противосудорожной эффективности.
Комбинации, на которые следует обратить внимание.
Амантадин.
Существует риск возникновения спазматических реакций из-за снижения уровня вальпроевой кислоты в крови. Во время лечения противосудорожными препаратами необходимо проводить клинический мониторинг, измерять концентрацию в крови и оперативно корректировать дозу противосудорожных препаратов, и мониторинг должен оставаться необходимым после прекращения приема препарата.
Карбапенемы (панипенем, менопенем, имипенем …… ).
При совместном приеме с карбапенемами, по имеющимся данным, он вызывает снижение уровня вальпроевой кислоты в крови на 60-100% в течение двух дней, что иногда может вызвать судороги. Следует избегать совместного назначения карбапенемов пациентам со стабильным уровнем вальпроевой кислоты из-за быстроты возникновения и степени снижения (см. раздел [Меры предосторожности]). Если лечение этими антибиотиками невозможно избежать, следует внимательно следить за уровнем этого препарата в крови.
Карбамазепин.
Концентрация в крови активного метаболита карбамазепина может повышаться, что приводит к развитию реакций передозировки. Кроме того, из-за индукции печеночного метаболизма карбамазепином концентрация вальпроевой кислоты в крови может быть снижена. Поэтому рекомендуется клинический лекарственный мониторинг для определения концентрации в крови обоих противосудорожных препаратов и корректировки их доз.
Ламотриджин.
Повышенный риск развития тяжелых кожных реакций (синдром Лайелла).
Вальпроевая кислота может повысить уровень ламотриджина в крови за счет ингибирования его печеночного метаболизма. При необходимости совместного приема препарата необходимо тщательное клиническое наблюдение.
Этот препарат снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения ламотриджина почти в два раза. Это взаимодействие может привести к повышению токсичности ламотриджина, в частности, к тяжелой сыпи. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг и при необходимости корректировка дозы (снижение дозы ламотриджина).
Фелбамат.
Вальпроевая кислота снижает средний клиренс фелбамата на 16%.
С другой стороны, фелбамат в комбинации с вальпроатом снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22%-50% и, соответственно, повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови, создавая риск передозировки.
Во время лечения фелбаматом следует проводить клинический и биохимический мониторинг и корректировать дозу вальпроата. Эти наблюдения следует проводить и после прекращения приема препарата.
Фенобарбитал, паромидон.
Из-за ингибирующего действия вальпроата на печеночный метаболизм это может привести к повышению уровня фенобарбитала или паромидона в крови и передозировке препарата, что чаще встречается у детей. В то же время индукция печеночного метаболизма фенобарбиталом или паромидоном может привести к снижению уровня вальпроевой кислоты в крови.
В течение первых 15 дней комбинированной терапии следует проводить клинический мониторинг и быстро снижать дозу фенобарбитала или парацетамола при появлении любых признаков седации. В частности, следует контролировать концентрацию в крови обоих противосудорожных препаратов.
Фенитоин (и может быть экстраполирован на фосфенитоин).
Это может привести к изменению уровня фенитоина в крови. Существует также риск снижения уровня вальпроевой кислоты в крови из-за индукции печеночного метаболизма фенитоином.
Необходимо проводить клинический мониторинг и измерение концентрации в крови, а также соответствующим образом корректировать дозу обоих противосудорожных препаратов.
Топирамат, ацетазоламид.
Одновременный прием вальпроата и топирамата или ацетазоламида был связан с энцефалопатией или гипераммониемией. Признаки и симптомы гипераммониемической энцефалопатии должны тщательно отслеживаться у пациентов, принимающих оба препарата.
Циметидин и эритромицин.
Одновременный прием может повысить концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Ацетилсалициловая кислота.
Лекарства, содержащие вальпроевую кислоту и ацетилсалициловую кислоту, не следует давать одновременно младенцам и детям младшего возраста с нарушением температурного режима. Его следует давать подросткам с температурной дисфункцией только под наблюдением врача.
Бензодиазепины, барбитураты и транквилизаторы, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и блокаторы нервной системы.
При совместном применении вальпроевая кислота может усиливать центральный депрессивный эффект этих препаратов. При сочетании вышеуказанных препаратов следует внимательно наблюдать за пациентами и при необходимости корректировать дозу препаратов.
Зидовудин.
Вальпроевая кислота может повысить уровень зидовудина в крови и привести к усилению токсичности зидовудина.
Оланзапин.
Вальпроевая кислота может снижать уровень оланзапина в крови.
Люфимид.
Вальпроат натрия может повышать концентрацию луфенамида в крови. Степень увеличения зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Следует соблюдать осторожность, особенно у детей, так как у этой категории населения эффект более выражен.
Пропофол.
Вальпроат натрия может вызвать повышение концентрации пропофола в крови. При совместном назначении с вальпроатом следует рассмотреть возможность снижения дозы пропофола.
Нимодипин.
Комбинированная терапия вальпроевой кислотой и нимодипином может повысить уровень нимодипина в крови на 50%.
Антикоагулянты и средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.
Одновременный прием с препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, может привести к усилению склонности к кровотечениям. Поэтому рекомендуется регулярный контроль свертываемости крови при совместном приеме.
При совместном применении фенитоина или фенобарбитала возможно повышение уровня метаболизма вальпроевой кислоты. Поэтому пациенты, получающие эти два препарата, должны тщательно следить за признаками и симптомами гипераммонемии.
Валиум.
Результаты исследований на здоровых людях показали, что вальпроевая кислота вытесняет диазепам из места его связывания в белках плазмы и ингибирует его метаболизм. Концентрация свободного валиума в крови может увеличиться, а клиренс и объем распределения свободного диазепама в плазме могут уменьшиться (на 25% и 20% соответственно). Однако период полураспада остается неизменным.
Результаты исследований на здоровых людях показали, что вальпроат и лоразепам при совместном приеме могут снизить уровень лоразепама в крови до 40%.
У детей после одновременного приема клонидина и вальпроата может повышаться уровень фенитоина в сыворотке крови.
Нимодипин (вводится перорально и внутривенно).
Из-за ингибирующего влияния вальпроевой кислоты на метаболизм уровень нимодипина в крови может повышаться, способствуя гипотензивной реакции на нимодипин.
Рифампицин.
Рифампицин может снизить концентрацию вальпроата в крови, что приведет к снижению его эффективности. Поэтому при использовании в комбинации с рифампицином необходимо корректировать дозу вводимого вальпроата.
Ингибиторы протеазы.
В комбинации с ингибиторами протеазы, такими как лопинавир, ритонавир, концентрация вальпроата в крови снижается.
Дезипрамин.
При совместном назначении абциксимид может вызвать снижение уровня вальпроевой кислоты в крови.
Другие формы взаимодействия.
Литий.
Этот продукт не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Кветиапин.
Вальпроат натрия в сочетании с кветиапином может вызвать нейтропению и лейкопению.
Оральные контрацептивы.
Поскольку вальпроевая кислота не обладает фермент-индуцирующей активностью, она не снижает эстроген-прогестиновый эффект гормональных контрацептивов, принимаемых женщинами.
[Передозировка наркотиков].
При острой передозировке обычные симптомы включают кому с гипотонией, гипорефлексию, миоз, нарушение дыхания, метаболический ацидоз, гипотонию и циркуляторный коллапс/шок. Клинические симптомы могут быть различными, а при высоких уровнях в крови отмечались судороги. Также сообщалось о случаях внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Лечение передозировки должно быть симптоматическим: эффективна терапия промыванием желудка в течение 10-12 часов после приема препарата, поддержание выделения мочи и сердечно-легочный мониторинг. В очень тяжелых случаях при необходимости для лечения может быть использован гемодиализ. Сообщалось, что налоксон отменяет угнетающее действие на ЦНС при передозировке вальпроата натрия. Поскольку налоксон также теоретически отменяет противоэпилептический эффект бивалата натрия, следует соблюдать большую осторожность при назначении налоксона пациентам с эпилепсией.
Прогноз обычно благоприятный. Однако сообщалось о единичных случаях смерти.
При передозировке может возникнуть гипернатриемия из-за присутствия натриевого компонента в препарате вальпроата натрия.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты.
Вальпроат натрия — противоэпилептический препарат широкого спектра действия.
Наиболее вероятный механизм действия вальпроата натрия заключается в усилении ингибирующего действия ГАМК путем усиления синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) или ее метаболизма.
Сообщалось, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в анализах in vitro, однако исследования на мононуклеарных клетках периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что вальпроат натрия не обладает митогенным эффектом, индуцирующим репликацию ВИЧ. На самом деле, результаты влияния вальпроата натрия на репликацию ВИЧ различны, а величина изменений невелика и, по-видимому, не зависит от дозы, а исследования на людях не документированы.
Фармакокинетика]
Период полувыведения вальпроата натрия обычно составляет 8-20 часов. У детей она может быть короче.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от концентрации свободной вальпроевой кислоты в крови.
Диапазон концентраций в крови для эффективного лечения вальпроевой кислотой составляет 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Размер этого диапазона варьируется в зависимости от времени забора крови и совместного приема препарата. Концентрация свободного (неконъюгированного) препарата обычно составляет 6%-15% от общей концентрации в крови. Когда концентрация препарата в крови превышает терапевтический диапазон, повышается вероятность возникновения побочных эффектов.
Фармакологическое действие (или терапевтический эффект) вальпроата натрия не связано исключительно с общей или свободной (неконъюгированной) формой вальпроевой кислоты.
Хранение】Запечатать и хранить в сухом месте, избегать попадания влаги после открытия.
Упаковка】 Внутри фармацевтическая алюминиевая фольга и поливинилхлорид/поливинилиденхлорид твердый фармацевтический ламинат (PVC/PVDC), снаружи полиэстер/алюминий/полиэтилен фармацевтический ламинатный пакет (двойной алюминиевый пакет). 10 таблеток/таблетка x 2 таблетки/пакет/коробка.
Срок годности】24 месяца
【Стандарт исполнения】.
【Номер разрешения】
[Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств
Название: Shanghai Qingping Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 397 Zhaojiang Road, Baihe Town, Qingpu District, Shanghai
Почтовый индекс: 201711
Контакт: 021-59211577
Факс: 021-59210266
Производитель
Название компании: Shanghai Qingping Pharmaceutical Co.
Адрес: № 397 Zhaojiang Road, Baihe Town, Qingpu District, Shanghai
Почтовый индекс: 201711
Контакт：021-59211577
Факс: 021-59210266