Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием щитовидной железы, включая папиллярные и фолликулярные карциномы, и составляет около 90% всех опухолей щитовидной железы. Заболеваемость раком щитовидной железы в последние годы неуклонно растет, на 240% за 30 лет, причем примерно 75% из них приходится на женщин [1]. В диагностике и лечении РЩЖ до сих пор существуют противоречия, такие как хирургический подход и степень резекции первичного очага рака, необходимость выполнения диссекции лимфатических узлов и степень диссекции, показания и эффективность послеоперационной радиойодтерапии, необходимость эндокринной терапии, лечение после рецидива или метастазирования и т.д. Последние обновленные рекомендации по стандартизированному лечению дифференцированного рака щитовидной железы, опубликованные Американской тиреоидной ассоциацией (ATA) (2009) и Новые рекомендации NCCN (2010) являются полезным руководством по клиническому ведению, а соответствующие исследования продолжают появляться, предлагая новые требования и варианты. 1. Диагностика дифференцированного рака щитовидной железы История, симптомы и признаки Большинство случаев дифференцированного рака щитовидной железы не имеет явных симптомов на ранних стадиях. Пациенты могут обнаружить узел щитовидной железы на шее случайно или во время обследования, или фиксированный увеличенный шейный лимфатический узел без явного образования щитовидной железы, или они могут обратиться за медицинской помощью из-за вновь появившейся охриплости или затрудненного дыхания и глотания. При физикальном обследовании может пальпироваться безболезненное образование внутри железы с плохо очерченными границами, неровной поверхностью, твердой консистенцией, малой подвижностью или полной фиксацией, часто сопровождаемое увеличенным ипсилатеральным шейным лимфатическим узлом[2]. Некоторые пациенты с РЩЖ имеют определенные факторы риска, такие как семейный анамнез рака щитовидной железы, аутоиммунные заболевания, а также история высокодозной рентгенотерапии или радиотерапии шеи. Однако рак щитовидной железы не имеет специфических симптомов, и его клиническую картину нелегко отличить от доброкачественных заболеваний, таких как узловой зоб и опухоль щитовидной железы. Диагноз иногда трудно подтвердить только на основании истории болезни и физикального обследования, а также нельзя сделать вывод о доброкачественности или злокачественности опухоли на основании ее размеров и скорости роста. Ультразвуковое исследование Ультразвуковое исследование имеет такие преимущества, как экономичность, неинвазивность и воспроизводимость, и стало одним из предпочтительных методов скрининга рака щитовидной железы. Ультразвуковое исследование узлов на шее показывает гипоэхогенность, богатое кровоснабжение узла, неровные края, микрокальцификаты в узле, отсутствие ореола или высоту узла, превышающую ширину, — все это свидетельствует о злокачественной опухоли. Такие факторы, как солитарность узла, размер узла и пол, не имеют значительной корреляции с доброкачественностью или злокачественностью [3]. Кроме того, УЗИ шейки матки важно для предоперационной оценки шейных лимфатических узлов при дифференцированном раке щитовидной железы, чтобы определить наличие метастазов в шейных лимфатических узлах и обеспечить точную локализацию. Латеральные шейные лимфатические узлы ≥ О,8 см и паратрахеальные лимфатические узлы ≥ О,5 см диагностируются как метастазы, если они имеют круглую или овальную форму, обильный перикортикальный кровоток, плохо выраженную кортикомедуллярную демаркацию и потерю медуллярных структур, плохо очерченные границы, неправильную морфологию и сильную внутреннюю эхогенность, обильное кровоснабжение в лимфатических узлах с небольшими пескоподобными кальцификатами и значительно увеличенную пиковую скорость артериального потока и индекс сопротивления [4]. КТ значительно чувствительнее УЗИ на любом уровне шеи, магнитно-резонансная томография показывает небольшие кистозные изменения и кровоизлияния при раке щитовидной железы значительно лучше, чем КТ, а нуклидная томография в основном используется для определения природы узла. Лимфатические узлы, обнаруженные на КТ с центральным некрозом или кистозными изменениями, большим увеличением коры, чем мышечной плотности, или кальцификацией считаются Метастатические лимфатические узлы, размер? Критерии используются только для зоны VI, т.е. метастатических лимфатических узлов с максимальным осевым диаметром ≥5? мм. При детальном анализе результатов КТ на всех уровнях чувствительность несколько выше специфичности, а диагностика лимфатических узлов в латеральной зоне, как правило, точнее, чем в центральной зоне, со статистически значимой специфичностью.5 МРТ позволяет получать изображения в нескольких направлениях, облегчая обнаружение метастатических лимфатических узлов шеи, а также проводить расширенное сканирование при гипертиреозе. Теплые узлы при ядерном сканировании не могут однозначно исключить рак. Холодные узлы могут быть полезны в диагностике рака щитовидной железы. Различные тесты визуализации имеют ограниченную способность дифференцировать доброкачественные и злокачественные узлы щитовидной железы и должны сочетаться с клиническими аспектами. Тонкоигольная аспирация (FNAB-цитология) и тонкоигольная аспирация в сочетании с тиреоглобулином (FNAB-Tg) являются наиболее точными и экономически эффективными методами оценки узлов щитовидной железы. FNAB-Tg является более точным и чувствительным, чем тонкоигольная аспирационная цитология, в диагностике метастазов шейных лимфатических узлов при раке щитовидной железы[6], особенно в диагностике кистозных метастатических лимфатических узлов. Пороговое значение для диагностики FNAB-Tg составляет 1,1 мкг/мл[7], что ценно для качественной диагностики доброкачественных и злокачественных узлов и дифференциации патологических типов злокачественных узлов. . При кистозных узелках, фолликулярных или эозинофильных опухолях, когда результат ФНК не дает результатов, и фолликулярных поражениях неопределенного характера требуется патологоанатомическое подтверждение диагноза в сочетании с хирургическим вмешательством. Лечение дифференцированного рака щитовидной железы Целями лечения дифференцированного рака щитовидной железы являются удаление первичного очага опухоли, пораженной ткани, распространившейся за пределы оболочки щитовидной железы, и пораженных шейных лимфатических узлов; сведение к минимуму инвалидности, связанной с лечением и болезнью; точное стадирование опухоли; лечение опухоли 131I в соответствующее время после операции; точный мониторинг заболевания на предмет рецидива в долгосрочной перспективе после операции; и сведение к минимуму риска рецидива и метастазирования. Хирургия признана лучшим вариантом лечения рака щитовидной железы, однако существуют споры о степени иссечения щитовидной железы, о том, проводится ли в плановом порядке иссечение шейных лимфатических узлов, а также о степени иссечения лимфатических узлов. Лечение первичного очага Варианты хирургического лечения включают лобэктомию, полное двустороннее иссечение и субтотальное двустороннее иссечение. Тотальная или субтотальная тиреоидэктомия является более распространенным методом лечения в западных странах. Показания к тотальной тиреоидэктомии (субтотальной тиреоидэктомии): диаметр опухоли >1 см; наличие узлов щитовидной железы, контралатеральных опухоли; история радиотерапии головы и шеи; семейный анамнез рака щитовидной железы; возраст >45 лет; предоперационный или интраоперационный диагноз злокачественного поражения. Объем тиреоидэктомии может влиять на частоту местных рецидивов: риск рецидива составляет 24%, а риск смерти после лобэктомии — 49% даже при опухолях 1-2 см; тотальная тиреоидэктомия значительно улучшает показатели послеоперационных рецидивов и выживаемости у пациентов с опухолями >1 см. Для пациентов, которые могут безопасно перенести тотальную тиреоидэктомию, важно, чтобы первая операция была полной, чтобы увеличить шансы пациента на излечение, если только рак маленький и коварный (<1 см), ограничен промежностью и не имеет местных или отдаленных метастазов в лимфатических узлах [8]. Также было показано, что частота рецидивов у пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию (2,8%), схожа с частотой рецидивов у пациентов, получивших субтотальную операцию (2,5%) [9]. После частичной тиреоидэктомии частота остаточного рака высока, но с улучшением понимания биологических характеристик рака щитовидной железы и функции щитовидной железы, а также на основании результатов длительного клинического наблюдения, многие ученые по-прежнему выступают за лобэктомию железы плюс перешеек для пациентов без облучения шеи, без отдаленных метастазов, без экстратиреоидной инвазии и диаметром опухоли <4 см. Кроме того, для пациентов в возрасте до 15 лет рекомендуется субтотальная резекция, а тотальную лобэктомию следует выполнять с осторожностью. В заключение, выбор процедуры должен быть основан на состоянии пациента, послеоперационных осложнениях, прогнозе и частоте рецидивов. Дифференцированный рак щитовидной железы имеет высокую частоту метастазирования в шейные лимфатические узлы, и наиболее часто вовлекаются зоны II, III, IV, V и VI. В настоящее время существует единое мнение о том, следует ли проводить диссекцию лимфатических узлов с одной или обеих сторон шеи у пациентов с положительными шейными лимфатическими узлами, однако существуют различные мнения о том, следует ли проводить профилактическую диссекцию шейных лимфатических узлов в отрицательных случаях и какую процедуру следует выбрать. Идеальным хирургическим подходом является выполнение различной диссекции шейных лимфатических узлов в зависимости от состояния каждого пациента, то есть принцип индивидуализированной хирургии. Согласно руководству по лечению дифференцированного рака щитовидной железы в Китае (предварительный проект), если лимфатические узлы отрицательные, следует рассмотреть вопрос о диссекции как минимум центрального лимфатического узла (зона VI); если есть положительные лимфатические узлы в зоне VI, следует добавить диссекцию боковых шейных лимфатических узлов (зоны II-IV); если есть положительные лимфатические узлы в зонах II-IV, следует добавить зону V. Центральная шейная лимфатическая диссекция является наиболее распространенной шейной лимфатической диссекцией у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы и играет важную роль в лечении как первичного, так и рецидивирующего папиллярного рака щитовидной железы. Центральная шейная лимфатическая диссекция может быть использована в качестве рутинного метода лечения для пациентов с четким клиническим диагнозом; профилактическая центральная шейная лимфатическая диссекция может быть использована для уточнения точного стадирования у пациентов с высоким риском [10]. У пациентов с ДТК с опухолями менее 1 см в диаметре, неинвазивными, и если УЗИ и визуализация исключают возможность метастазирования в лимфатические узлы, рутинное иссечение центрального лимфатического узла не является обязательным [11]. При иссечении шейных лимфатических узлов при раке щитовидной железы функциональное иссечение шейных лимфатических узлов, т.е. сохранение большего ушного нерва, меньшего затылочного нерва, надключичного нерва, наружной яремной вены и поперечной яремной артерии и вены на основе сохранения грудино-ключично-сосцевидной мышцы, внутренней яремной вены и коллатеральных нервов, является разумным и целесообразным с целью удаления опухоли при эффективном сохранении чувствительности в ушной области, шее и надключичной области [12]. При ДТК, особенно при неоперабельных первичных очагах, остаточных очагах, рецидивирующих или отдаленных метастазах, может использоваться RAI. Очистка остаточной ткани щитовидной железы 131I после тотальной или субтотальной тиреоидэктомии является неотъемлемой частью плана лечения ДТК. Показания к лечению RAI: отдаленные метастазы, периферическая инвазия, видимая невооруженным глазом, независимо от размера опухоли; первичные опухоли >4 см; опухоли 1-4 см с метастазами в лимфатические узлы или другие факторы высокого риска (возраст, размер опухоли, состояние лимфатических узлов, гистологический тип) Лечение RAI не только значительно снижает частоту рецидивов рака щитовидной железы, но и позволяет использовать уровень ТГ в сыворотке крови в качестве чувствительного контроля после лечения RAI. можно использовать в качестве очень чувствительного индикатора последующего наблюдения после лечения RAI [14]. Кроме того, сканирование во время RAI-абляции остатков может быть использовано для определения ранее не определенного стадирования и уничтожения любых раковых клеток, которые могут остаться. При соответствующей оценке риска в соответствии с 7-м изданием системы стадирования AJC??C/Union International Cancer Control (стадии I, II, III или IV) и системой стратификации риска рецидива Американской тиреоидной ассоциации (ATA) (низкий, промежуточный или высокий риск рецидива), пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с низким или промежуточным риском рецидива, подвергшиеся лобэктомии или тотальной тиреоидэктомии без удаления остатков радиоактивного йода, имеют 5-летний прогноз. частота рецидивов снижается до очень низкого уровня. Дополнительное лечение и терапия RAI могут потребоваться пациентам с раком щитовидной железы со значительно повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови [15]. RAI-терапия не рекомендуется при опухолях с одиночным поражением <1 см и отсутствии факторов высокого риска, а также при множественном поражении, но все поражения <1 см и отсутствии факторов высокого риска. Ингибирование терапии тиреотропным стимулирующим гормоном (TSH) Клеточная мембрана экспрессирует TSHR, а стимуляция TSH увеличивает экспрессию Tg и NIS и ускоряет рост опухоли. Благодаря ингибированию обратной связи и снижению уровня тиреотропного стимулирующего гормона создается среда, неблагоприятная для рецидива или метастазирования остаточных клеток рака щитовидной железы, и применение больших, чем физиологические, доз LT4 может подавлять уровень TSH, тем самым снижая частоту рецидивов РЩЖ. В связи с потенциальными побочными эффектами со стороны сердца и костного метаболизма при терапии, направленной на подавление СТГ, дозу эвгенола следует определять в каждом конкретном случае индивидуально. Также для пациентов с метастатическим раком, которым требуются высокие дозы эвгенола, рекомендуется регулярное дополнение адекватным количеством кальция (1200мг/день) и витамина D (1000u/день). 2. Последующее наблюдение Длительное наблюдение требуется пациентам с персистирующим заболеванием или рецидивом, пациентам с высоким риском рецидива, пациентам, перенесшим тотальную или почти тотальную тиреоидэктомию (или лечение +RAI), а также пациентам со статусом "свободен от болезни" (без клинических или визуализационных признаков наличия опухоли, без выявления ТГ при подавлении или стимуляции ЩЖ при отсутствии антител). Тестирование После тотальной тиреоидэктомии или после почти тотальной эксцизии + лечения RAI проводится стимуляция ТТГ при отсутствии антител к ТГ, и тестирование на ТГ является высокочувствительным и специфичным для определения рецидива или остаточного РТК. Если после стимуляции ТТГ <0,5ng/L, это говорит о том, что у пациента есть 98-99,5% шансов выжить без опухоли. Если ТГ >2ng/L, особенно если он >10ng/L или постоянно повышен, это высокочувствительный показатель персистирующей опухоли. Визуализация После операции по поводу рака щитовидной железы при ультразвуковом исследовании шейки матки локально на операционном ложе или контралатерально при обнаружении гипо- или умеренно эхогенной массы с обильным сигналом кровотока в пределах поражения важно отметить, является ли это рецидивом или повторным раком. При необходимости для подтверждения диагноза следует провести гистопатологическую пункцию под контролем УЗИ. УЗИ может четко и наглядно показать сонографическое проявление остаточной железы и шовной рубцовой ткани после операции рака щитовидной железы, а также обнаружить метастазы лимфатических узлов на шее и местные и контралатеральные рецидивирующие поражения на операционном ложе на ранней стадии, что является одним из предпочтительных методов обследования для послеоперационного наблюдения за раком щитовидной железы и своевременного выявления рецидивов и повторных случаев рака щитовидной железы и наличия метастатических лимфатических узлов. Это дает надежную гарантию точного клинического диагноза и плана лечения [16]. Кроме того, для пациентов с Tg>10ng/L и отрицательным RAI-сканированием, ПЭТ-КТ может быть использована для поиска и локализации рецидивирующих метастатических поражений. 3. Лечение рецидивов и метастазов Для тех, у кого есть остаточные первичные очаги рака из-за нерегулярного хирургического лечения, или рецидив опухоли и метастазы в шейные лимфатические узлы после радикальной операции по поводу рака щитовидной железы, необходимо повторное хирургическое лечение. Хирургический подход должен основываться на первоначальном хирургическом подходе, осмотре пациента и типе патологии. Следует позаботиться о рассечении и обнажении возвратного гортанного нерва, чтобы избежать его повреждения и полностью удалить поражение. Ключом к успешной повторной операции при раке щитовидной железы является правильный и рациональный выбор метода повторной операции [17]. Существует значительная положительная корреляция между количеством злокачественных лимфатических узлов, удаленных при повторной операции, и уровнем сниженного сывороточного ТГ. Если уровень ТГ повышен, существует высокая вероятность рецидива. Операция является эффективным методом лечения местнорецидивирующего или персистирующего ПТК, а ТГ в сыворотке крови можно использовать в качестве маркера для оценки эффективности повторной операции при местнорецидивирующем ПТК и прогнозирования повторного рецидива [18]. Ткань щитовидной железы богата кровеносными и лимфатическими сосудами, и раковые клетки могут метастазировать через кровеносные или лимфатические метастазы. Фолликулярная аденокарцинома более склонна к отдаленным метастазам, чем папиллярная аденокарцинома, в основном в легкие, кости и печень. Метастатические очаги чувствительны к радиотерапии 131I и могут лечиться радиотерапией. Если они существенно не изменяются, можно рассмотреть вопрос о локальном иссечении поражения.