1.Историческая справка
Тот факт, что остеосаркома является высокозлокачественным заболеванием, а шансы на выживание после деструктивной операции, такой как ампутация, никогда не превышают 20%, побудил многих ученых искать эффективные препараты против остеосаркомы в попытке улучшить прогноз больных остеосаркомой с помощью химиотерапии. В 1961 году Эванс сообщил, что 17 пациентов с остеосаркомой III стадии (система стадирования остеосаркомы Эннекинга) ответили на лечение митомицином С в 4 случаях. В 1963 году Салливан сообщил об эффективности азотного иприта левулиновой кислоты при остеосаркоме; впоследствии появились единичные сообщения о лечении остеосаркомы алкилирующими агентами, такими как циклофосфамид (CY), но общая картина такова, что эффективность алкилирующих агентов при лечении остеосаркомы непоследовательна и не имеет клинической ценности. провели обзор литературы и пришли к выводу, что эффективность алкилирующих агентов при остеосаркоме составляет около 15%.
В 1972 году Кортес и др. сообщили о 13 случаях остеосаркомы III стадии, леченных адриамицином (ADM), из которых 4 получили хороший ответ; в 1972 году Джаффе и др. подвергшие Джерасси лечению высокими дозами метотрексата и тетрагидрофолата (High-Dose Me-thotrexate with Citrovorum Factor «Rescue», MTX+CFR) по схеме прогрессирующей лейкемии и рака легких, использовали HDMTX+CFR для лечения 10 случаев остеосаркомы III стадии, в четырех из которых был достигнут значительный ответ. Впоследствии, в 1974 году, Розен и др. сообщили о применении последовательной терапии HDMTX+CFR и ADM для лечения 13 случаев остеосаркомы III стадии, причем в 7 случаях были достигнуты значительные результаты. Основываясь на точной эффективности HDMTX+CFR и ADM при остеосаркоме и на том факте, что более чем у 80% пациентов с остеосаркомой после ампутации развиваются легочные метастазы, Rosen et al. и Jaffe et al. последовательно использовали эти препараты по отдельности или в комбинации в качестве традиционной адъювантной терапии после хирургического лечения остеосаркомы, что значительно улучшило прогноз пациентов с остеосаркомой и написало новую главу в лечении остеосаркомы.
2.Адъювантная химиотерапия
В практике применения HDMTX+CFR при остеосаркоме III стадии Rosen и др. обнаружили, что после введения препарата отек метастазов уменьшился, боль ослабла, а аномально повышенная щелочная фосфатаза (SAP) снизилась до нормального диапазона. Однако в клинических наблюдениях было отмечено, что в некоторых случаях нормализация SAP восстанавливалась в течение 2—3 недель после приема препарата, и что при применении только HDMTX+CFR могла возникнуть лекарственная устойчивость, что не давало дальнейших доказательств эффективности. Основываясь на этом клиническом явлении, Розен и др. комбинировали HDMTX+CFR и ADM для лечения остеосаркомы, вводя MTX или ADM дважды в месяц, соответственно, и провели последовательное лечение в общей сложности 15 пациентов с остеосаркомой III стадии, что привело к увеличению средней выживаемости при остеосаркоме III стадии с 3 месяцев в контрольной группе до 15 месяцев. Кроме того, поскольку метастазы и рецидивы остеосаркомы в основном возникают через 9 — 10 месяцев после операции, а общий курс лечения занимает около 1 года, общее количество АДМ превысило бы 900 мг/м2 при расчете по данной схеме, что привело бы к необратимому повреждению сердца, поэтому между MTX и АДМ был введен 1 CY, чтобы уменьшить количество АДМ на ：：.
(1) VCR 1,5 мг/м2 и MTX 200 мг/кг.
(2) CY 40-60 мг/кг.
(3) ADM 45мг/м2.
Это самая ранняя схема химиотерапии остеосаркомы, RosenT4, которая применялась поочередно с интервалом в 2 недели в течение 1 года. Впоследствии было описано несколько схем адъювантной химиотерапии остеосаркомы. По мере развития клинических исследований были открыты цисплатин (CDP), этопозид (VP16), изоциклофосфамид (IFO) и блеомицин, циклофосфамид и актиномицин-D (дактиомицин). Dactiomycin) BCD и др. Они эффективны при остеосаркоме в 26% — 80% случаев по отдельности, и еще больше — в комбинации. В связи с этим были разработаны серии комбинированных схем лечения с использованием нескольких препаратов, например, схемы химиотерапии остеосаркомы Rosen et al. T7, T10, T12, Jaffe et al. и Bacci et al. Основным обоснованием является комбинирование препаратов с различными механизмами действия и различной токсичностью, оказывающих определенное влияние на остеосаркому, в соответствии с определенными правилами для повышения эффективности химиотерапии]. Однако при разработке и внедрении схем химиотерапии важно понимать и обращать внимание не только на достоинства выбранных препаратов, но и на концепцию Dose Intensity. 100% Dose Intensity означает, что пациент получает запланированную дозу данного режима химиотерапии в течение определенного периода времени, и что любое снижение дозы или задержка в дозировании может повлиять на конечный результат химиотерапии. Bramwell et al. рандомизировали 98 больных остеосаркомой на 2 группы, одна группа получала ADM (25 мг/м2 в течение 3 дней непрерывно) и CDP (100 мг/м2 однократно) в течение 6 курсов, а другая группа получала HDMTX в течение 8 дней с последующим ADM и CDP, разовые дозы ADM и CDP были одинаковыми в обеих группах, а общая продолжительность химиотерапии была одинаковой, как и вторая. 5-летняя выживаемость составила 64% и 51%, соответственно, что отражает тесную взаимосвязь между интенсивностью дозы препарата и эффектом химиотерапии. влияние, чем добавление новых препаратов. В заключение следует отметить, что без уменьшения дозы одного препарата в единицу времени, комбинация препаратов с различной самоограничивающейся токсичностью и механизмом действия благоприятна для преодоления гетерогенности опухолевых клеток, снижения генерации лекарственной устойчивости и улучшения эффекта химиотерапии.
3.Неоадъювантная химиотерапия
В 1977 году Jaffe сообщил, что 13 случаев остеосаркомы (4 случая на стадии IIB и 9 случаев на стадии III) лечили HDMTX один раз в неделю, а один случай остеосаркомы верхней части плечевой кости лечили HDMTX в течение 4 недель до операции, затем проводили внутриартериальную перфузию ADM в течение 6 ч. В сочетании с местной радиотерапией было обнаружено, что опухоль значительно уменьшилась, а ангиография показала уменьшение неоваскуляризации и исчезновение окрашивания опухоли. После резекции опухоли была проведена трансплантация искусственного сустава, и послеоперационные образцы сравнивались с образцами биопсии, взятыми до химиотерапии, со значительным некрозом опухолевых клеток, образованием фиброзной мембраны вокруг опухолевых очагов и практически нормальной функцией восстановленного плечевого сустава. rosen et al [12] использовали интервал, когда пациенты с остеосаркомой ожидали изготовления специального протеза, и изменили схему Т4 с чисто послеоперационной химиотерапии на предоперационное стартовое применение, что позволило достичь значительных результатов и вернуть конечности некоторым пациентам Концепция неоадъювантной химиотерапии постепенно развивалась.
Неоадъювантная химиотерапия — это модификация режима послеоперационной химиотерапии, которая применяется предоперационно и ориентируется на степень ответа первичного опухолевого очага на химиотерапевтические препараты, что имеет следующие специфические причины и преимущества.
(1) Биологическое исследование опухоли показывает, что чувствительность микро метастазов к химиотерапии выше, чем у относительно крупных метастазов, и предоперационная химиотерапия может позволить пациентам избежать задержки, связанной со снижением иммунитета организма, способствующего быстрому росту опухоли, и времени, обусловленного переливанием крови и т.д., и сыграть роль уничтожения метастазов с первого раза.
(2) Максимально уничтожить первичные опухолевые очаги, чтобы они уменьшились, что способствует проведению конечности-сохраняющей операции.
(3) Своевременная корректировка индивидуального режима химиотерапии в зависимости от реакции первичных очагов во время химиотерапии.
(4) Отбор случаев высокого риска для проведения интенсивного лечения до того, как опухоль может рецидивировать или метастазировать.
(5) Судя по прогнозу, пациенты с хорошим эффектом предоперационной химиотерапии и высоким уровнем некроза опухолевых клеток будут продолжать получать химиотерапию после операции и имеют относительно высокие шансы на безопухолевую выживаемость.
Самый ранний неоадъювантный режим химиотерапии был применен для лечения остеосаркомы Розеном и др. в 1979 году, который состоял из HDMTX, ADM и BCD (режим T7), и достиг выживаемости 70%, а после более длительного наблюдения результаты показали, что первичный очаг хорошо реагировал на предоперационную химиотерапию, и прогноз тех, у кого уровень некроза опухолевых клеток был более 90%, был намного лучше, чем у тех, у кого он был менее 90%, и их выживаемость составила 91% и 38% соответственно. Показатели выживаемости составили 91% и 38% соответственно. Аналогично, такие исследования, как Bramwell et al. и Provisor et al. подтвердили корреляцию между степенью предоперационного ответа опухоли на химиотерапию и прогнозом.
Корректировка схем послеоперационной химиотерапии в зависимости от ответа первичной опухоли на химиотерапевтические препараты является одним из интересных исследований, и впервые ее попытались провести Rosen et al. в 1982 году, разработав схему T10. Уровень некроза опухолевых клеток после операции составлял более 90%, и HDMTX был заменен на CDP в схеме при уровне некроза опухолевых клеток менее 90%. В последующей схеме Т12 более токсичные ADM и CDP в схеме Т10 были заменены на BCD, а если предоперационная химиотерапия была неэффективной, ADM и CDP применялись в течение более длительного периода после операции. Однако Meyers et al. и Provisor et al. не смогли обнаружить, что корректировка режима послеоперационной химиотерапии значительно улучшила выживаемость тех, кто не был чувствителен к предоперационной химиотерапии. Bacci и др. не получали результатов, сходных с результатами Rosen и др. до 1991 и 1993 годов, когда к послеоперационной химиотерапии были добавлены новые препараты, такие как VP16 и IFO.
4. Предоперационный путь введения препаратов
Предоперационное внутриартериальное введение препарата в опухолевую трофобластическую артерию позволяет достичь в 1,5-4 раза более высокой концентрации препарата, чем внутривенное введение в первичном очаге, что усиливает эффект местной химиотерапии и способствует сохранению конечности, а системная концентрация в крови такая же, как при внутривенном введении, не влияя на сопутствующий эффект системной химиотерапии.
В 1985 году Jaffe и др. провели рандомизированное сравнение эффективности артериального введения MTX и CDP и обнаружили, что в группе CDP наблюдался хороший ответ, при этом уровень некроза опухолевых клеток превышал 90% у 27% пациентов, по сравнению с 60% в группе CDP. Результаты показали, что 78% пациентов в группе внутриартериального CDP ответили на лечение хорошо, в то время как только 56% пациентов в другой группе ответили хорошо. Долгосрочная выживаемость составила 67% в 66 случаях (52%) со степенью некроза опухолевых клеток >90%, что значительно выше, чем 36% у пациентов со степенью некроза опухоли <90%. Uchida и др. наблюдали за 67 случаями остеосаркомы, получавшими неоадъювантную химиотерапию в течение более 4 лет, и обнаружили, что выживаемость в группе с однократным внутриартериальным введением CDP как части предоперационной химиотерапии была значительно выше, чем в группах, получавших только внутривенные MTX и ADM, 69,5% и 40,6%, соответственно. Эти результаты свидетельствуют о том, что внутриартериальное введение может обеспечить более высокий уровень некроза опухолевых клеток при сохранении корреляции между степенью некроза опухолевых клеток и прогнозом остеосаркомы, и что CDP является предпочтительным препаратом, подходящим для внутриартериального введения. Гипертермическая перфузия изолированной конечности (HILP) позволяет добиться более высоких локальных концентраций препарата в опухоли и может сочетаться с высокой температурой для достижения максимального поражающего эффекта на первичном участке при меньшей системной токсичности. Местная концентрация CDP во время HILP была в 10-20 раз выше, чем системная концентрация CDP в плазме, и в 5 раз выше, чем при артериальном введении, и более высокая концентрация сохранялась на протяжении всего курса HILP. В 1991 году я начал использовать HILP для лечения остеосаркомы конечности и получил высокую скорость некроза опухолевых клеток, а также обнаружил, что местная концентрация платины примерно в 5 раз выше, чем при системной химиотерапии, путем мониторинга концентрации платины в крови. Эффект системной химиотерапии также учитывается. Однако условия местной химиотерапии намного лучше, чем условия системной химиотерапии при HILP, поэтому еще предстоит выяснить, означает ли высокий уровень некроза высокий уровень выживаемости.