1.Исторический обзор
В 1951 году Ларс Лекселл, профессор нейрохирургии в Швеции, впервые предложил концепцию «стереотаксической радиохирургии». Он предполагал использовать одно высокоэнергетическое излучение для точного разрушения внутричерепных тканей без краниотомии, при этом нормальная ткань мозга, окружающая очаг поражения, получает минимальное облучение за счет быстро уменьшающейся дозы, что обеспечивает хирургическое воздействие на очаг поражения. Соответственно, был разработан первый гамма-нож.
В начале клинических испытаний гамма-нож использовался в районе седла для выполнения резекции гипофиза с помощью облучения для лечения раковых болей, а 27 января 1968 года Баклунд и др. использовали гамма-нож для лечения опухолей гипофиза. Это был первый случай в истории, когда гамма-нож был использован для лечения опухолей головного мозга [2]. В последние годы все больше литературы демонстрирует, что гамма-нож является важным и эффективным методом лечения аденом гипофиза [1-3].
2. Преимущества гамма-ножа для лечения аденомы гипофиза
Лечение на гамма-ноже имеет много преимуществ, когда выбирается несколько методов лечения опухолей гипофиза. Развитие компьютерных технологий, в сочетании с использованием стереотаксической рамы головы, позволяет контролировать погрешность точности радиохирургии на гамма-ноже до 0,3 мм. Механическая изоцентрическая точность устройства гамма-ножа выше, чем механическая изоцентрическая точность линейной педали газа; Leksell стереотаксическая рама головы в сочетании с устройством подключения коллиматора гамма-ножа, так что точность маятника для поддержания минимальной ошибки; Gamma Plan Wizard год за годом Улучшение модернизации, так что КТ, МРТ могут быть интегрированы в план дозы, трехмерная реконструкция целевого дизайна, так что полная точность охвата дозы демонстрируется, обеспечивая тем самым высочайшую точность расположения цели в системе планирования радиохирургии. Уникальная техника закупорки отверстий сводит к минимуму потенциальное повреждение жизненно важных структур, таких как глаз, зрительный тракт и ствол мозга, в результате облучения.
Лечение гамма-ножом не требует общей или внутривенной анестезии, что делает процедуру более приемлемой и переносимой для пациента. Лечение на Гамма-ноже позволяет избежать ряда осложнений, таких как повреждение внутренней сонной артерии и лучевое поражение височной доли после внешней лучевой терапии. Благодаря интуитивно понятным и вычисляемым параметрам дозы во время лечения на гамма-ноже, что делает возможным повторное лечение на гамма-ноже при рецидиве опухоли после лучевой терапии.
3. Показания к лечению гамма-ножом
Курита, учитывая множественную роль лечения гамма-ножом в контроле роста аденомы гипофиза, уменьшении размеров и нормализации уровня гормонов, назвал лечение гамма-ножом аденомы гипофиза: «первичным показанием» для гамма-ножа, которое действительно может полностью контролировать опухоль [4].
Ганц заявил, что целями лечения аденом гипофиза гамма-ножом являются (1) контроль аномальных уровней гормонов и улучшение клинических симптомов, (2) уменьшение или контроль роста опухоли и (3) сохранение нормальной ткани гипофиза [5]. Все больше литературы сообщает об удовлетворительных результатах терапии гамма-ножом как метода выбора при аденомах гипофиза [1-3].
К аденомам гипофиза, которые можно лечить с помощью гамма-ножа [3,6-8], относятся.
1, послеоперационная остаточная или рецидивирующая аденома гипофиза; (макроаденома гипофиза с расстоянием между зрительным пучком и зрительным перекрестом >3 ~ 5 мм.
2, Пациенты с аденомами гипофиза, которые не переносят операцию из-за пожилого возраста или сопутствующих медицинских заболеваний (таких как гипертония, сахарный диабет, болезни сердца или нарушения коагуляции и т.д.);
3.Пациенты с микроаденомой гипофиза, которые неэффективны при медикаментозном лечении, не переносят побочные эффекты медикаментозного лечения или не хотят подвергаться операции.
4, опухоли гипофиза с инвазией в кавернозный синус или основание черепа, послеоперационные остаточные рецидивы или предпочтительное лечение.
3, радиобиологические особенности лечения аденомы гипофиза гамма-ножом.
В отличие от лучевой терапии злокачественных опухолей, основной целью лучевой терапии доброкачественных опухолей головного мозга является полное покрытие поражения высокими дозами радиации. План доз должен быть разработан таким образом, чтобы защитить ствол мозга, зрительный перекрест зрительного нерва, кавернозный синус и проходящий через него тройничный нерв, внутреннюю сонную артерию или другие прилегающие черепные нервы.
После лечения гамма-ножом аденомы гипофиза происходит ряд радиобиологических изменений. Ранним эффектом является двухцепочечная деконволюция и разрыв нити ДНК в ядре опухолевых клеток. Поздние последующие изменения включают такие изменения, как окклюзия микрососудов внутри опухоли или питающих сосудов к опухоли [3]. В нашей практике мы обнаружили, что в патологических образцах аденом гипофиза, резецированных хирургическим путем после лечения на гамма-ноже, опухолевых клеток на краю опухоли было значительно больше, чем в центре опухоли, но они сопровождались стекловидными изменениями в стенке сосудов и фиброзной гиперплазией ткани.
4. Выбор дозы и эффективность
Баклунд [2] установил, что нормальная ткань гипофиза выдерживает дозы облучения до 185 Гр. Согласно его опыту лечения гамма-ножом аденом ПРЛ, ГР и АКТГ в Стокгольме: центральная доза должна быть выше 50 Гр, а уменьшение опухоли не происходит, если периферическая доза ниже 15 Гр. Ганц [5] пришел к выводу, что доза, которая уменьшает аденомы гипофиза, значительно ниже дозы, нормализующей уровень гормонов. Он обнаружил, что периферическая доза в 25 Гр излечила трех пациентов с акромегалией и болезнью Кушинга. Он предположил, что для контроля роста аденомы необходима периферическая доза 10-12 Гр, а для полной нормализации уровня гормонов — доза не менее 35 Гр. В последнее время в литературе особое внимание уделяется терапевтическим дозам, необходимым для различных типов опухолей гипофиза.
4.1 Нефункционирующие аденомы
Поскольку нефункционирующие аденомы не связаны с аномальным уровнем гормонов, в клинической практике они часто встречаются больших размеров и имеют высокий процент остаточной хирургической резекции. Лечение гамма-ножом, пока опухоль с пересечением зрительного нерва имеет расстояние 3 ~ 5 мм, и сделать оптический путь к дозе излучения менее 10 Гр, взять более низкую периферическую дозу может контролировать рост опухоли. Цель лечения может быть достигнута. Периферическая доза гамма-ножа для лечения нефункциональной аденомы в нашей больнице составляет от 10 до 21 Гр. Рост опухоли контролировался в течение последующего наблюдения [9]. Hayashi и др. сообщили, что средняя периферическая доза при лечении нефункциональной аденомы составила 19,5 Гр [10].
4.2 Аденома гормона роста
Гормональная аденома является наиболее радиационно чувствительной из секреторных аденом гипофиза. Она также наиболее подходит для предпочтительного лечения на гамма-ноже [6-8,10-11,22]. Хирургическая резекция в некоторой степени небезопасна, поскольку пациенты с акромегалией часто имеют множество сопутствующих заболеваний. Опыт нашего учреждения показал [6-8]: Хотя отличные клинические результаты могут быть получены при использовании периферических доз 30 Гр и более. У пациента улучшились симптомы гипертрофии конечностей, одновременно контролировались гипертония и диабет. Скорость и степень уменьшения опухоли были связаны с уровнем дозы. Однако статистической разницы между двумя группами при периферической дозе в 30 Гр в качестве отсечки не было в течение более чем трех лет наблюдения. Периферическая доза 25 Гр может быть более подходящей, по мнению Ландольта и др., которые впоследствии отметили, что у одного пациента в этой группе при периферической дозе 13 Гр не наблюдалось уменьшения опухоли [4,12].
4.3 Пролактиновая аденома
Также секреторные аденомы, аденомы пролактина менее чувствительны к облучению, чем аденомы ГР и АКТГ [6-8,10-11]. Периферическая доза 20 Гр не вызывала уменьшения опухоли [6]. Статистический анализ показал, что лечение гамма-ножом с периферической дозой 30 Гр и более приводило к лучшему контролю роста опухоли и нормализации уровня гормонов [7]. В данных [7] было показано, что женщина с бесплодием в возрасте 40 лет нормально рожала даже при периферической дозе облучения более 30 Гр. Нормальный гипофиз способен переносить более высокие дозы облучения, и избежание чрезмерного облучения нормального гипофиза при планировании дозы защищает нормальные физиологические функции пациента.
4.4 Аденома адренокортикотропного гормона
Аденомы АКТГ в основном являются микроаденомами гипофиза, которые в прошлых отчетах считались нечувствительными к радиации, но лечение гамма-ножом уступает аденомам гормона роста [6-8,10-11,22]. thoren считает, что центральная доза лечения гамма-ножом должна составлять 70-100 Гр [13]. Seo [14] и др. сообщили о хороших результатах у группы пациентов с болезнью Кушинга, чьи аденомы гипофиза были пролечены периферической дозой гамма-ножа 20-35 Гр, предполагая, что лучший прогноз может быть получен при более низкой центральной дозе на основе современных методов локализации и уровней планирования лечения. В нашем учреждении [6] также был достигнут контроль роста опухоли, улучшение клинических симптомов и нормализация уровня гормонов при использовании периферической дозы 23-34 Гр.
4.5 Аденома тиреотропина
Оаки сообщил о пациенте с аденомой ЩЖ, пролеченном с помощью Гамма-ножа в центральной дозе 33,3 Гр и периферической дозе 17 Гр, с 16 месяцами наблюдения, нормализацией уровня гормонов и уменьшением опухоли. У нас был аналогичный опыт [9].
5. Опухоль гипофиза, инвазирующая в кавернозный синус
Показатель полной хирургической резекции опухолей гипофиза снижается после инвазии опухоли гипофиза в кавернозный синус. Лечение гамма-ножом менингиомы кавернозного синуса дало хорошие терапевтические результаты и является хорошим эталоном для лечения опухолей гипофиза [17].Shin и др. пришли к выводу, что лечение гамма-ножом опухолей гипофиза в кавернозном синусе немного лучше, чем внешняя лучевая терапия, а частота осложнений крайне низка [17].
Моторная ветвь черепного нерва лучше переносит облучение, чем сенсорная ветвь. У пациентов с опухолями гипофиза кавернозного синуса могут наблюдаться симптомы мотоневральных, талипсовых, тройничных и абдукционных нервов. Точная способность этих черепных нервов выдерживать дозы радиации еще не изучена [16], но Лебер и др. пришли к выводу, что эти черепные нервы могут выдерживать дозы радиации до 20 Гр [18]. Эти черепные нервы проходят через латеральную стенку кавернозного синуса, поэтому при планировании дозы следует избегать чрезмерных доз на эту область. Хотя зрительный нерв и зрительный перекрест чрезвычайно чувствительны к радиации. 8-я ежегодная международная конференция Leksell Gamma Knife (Марсель, Франция) в 1996 году подтвердила после симпозиума на опыте нескольких центров, что безопасно облучать зрительный тракт дозой менее 10 Гр в сочетании с имитацией закупорки для изменения формы рассеянного излучения. Во-вторых, при выборе дозового плана с небольшими коллиматорами и несколькими мишенями доза облучения зрительного тракта ниже и безопаснее. В нашем учреждении мы выбрали дозу менее 10 Гр на зрительный тракт и не наблюдали потери зрения у пациентов при длительном наблюдении [6-9]. Данные показали [6-7,16-18], что частота потери зрения составляла 26,7% при дозах 10-15 Гр; при дозах выше 15 Гр частота потери зрения превышала 77,8%.
6, Фармакологическое лечение после лечения гамма-ножом
Берген и др. сообщили [2], что после лечения гамма-ножом аденомы пролактина у тех, кто ранее был устойчив к лекарственным препаратам, быстрее восстанавливалась чувствительность к лекарствам и гормональные нарушения после лечения. Результаты нашего лечения были аналогичными [8]. Однако Ландольт и др. предположили, что снижение секреции опухолевых клеток после приема лекарств снижает чувствительность опухолей гипофиза (аденомы пролактина и аденомы гормона роста) к облучению, и предложили прекратить медикаментозное лечение перед лечением на гамма-ноже, но в статье не приводились подробные данные о соответствующих случаях [19].
В ходе последующего наблюдения многие женщины детородного возраста прекратили прием лекарств из-за побочных эффектов и улучшили свои симптомы с улучшением эндокринных параметров после лечения на гамма-ноже. Они смогли возобновить менструации, рожать и принимать роды без лекарств. Мы обнаружили, что у некоторых пациенток с постоянными нарушениями эндокринных показателей, несмотря на длительный период консервативного медикаментозного лечения, после лечения гамма-ножом гормональные отклонения быстро уменьшались, и они нормально рожали (6-я ежегодная конференция Leksell Gamma Knife Conference, Токио, 1994).
Мы считаем, что: нить ДНК в ядре клеток опухоли гипофиза после лечения гамма-ножом разрывается и теряет способность к размножению, но различные внутриклеточные органеллы продолжают функционировать. Клетки остаются функциональными до конца клеточного цикла. Применение бромокриптина после лечения гамма-ножом может восстановить аномальный эндокринный уровень как можно скорее. Когда клеточный цикл опухоли завершается, наступает апоптоз. Прием бромокриптина в этот период может улучшить терапевтический эффект и даже уменьшить отек, вызванный радиоактивными изменениями в опухоли на ранней стадии лечения гамма-ножом. Нет никаких экспериментальных доказательств того, что такие препараты, как бромокриптин, снижают радиочувствительность опухолей гипофиза. При последующем наблюдении дозу препарата следует снижать по мере улучшения симптомов, а прекращать прием препарата следует в соответствии с мониторингом эндокринных показателей.
7.Осложнения лечения гамма-ножом
Число осложнений при лечении аденомы гипофиза на гамма-ноже значительно ниже, чем при хирургическом вмешательстве, традиционной лучевой терапии и LINAC-терапии [1]. Однако, по мере увеличения времени наблюдения и количества случаев лечения на гамма-ноже, сообщалось о некоторых отдельных случаях осложнений после лечения. При проведении лечения следует соблюдать осторожность.
7.1 Головная боль, тошнота
В течение первых 24-72 часов после лечения гамма-ножом небольшое количество пациентов может испытывать тошноту, рвоту или жаловаться на головную боль. Эти симптомы исчезнут в течение короткого периода времени при соответствующей регидратационной поддержке, пероральных кортикостероидах и сосудорасширяющих средствах. Дегидратационная терапия маннитолом не уменьшает симптомы в этот период. Вышеперечисленные симптомы возникают из-за множества факторов, таких как высокая доза и длительное время лечения при лечении аденомы гипофиза гамма-ножом, амплитуда дозы на ствол мозга и рвотный центр в основании четырех желудочков, а также изменения уровня гормонов в ранний период после радикального лечения, вызывающие сосудистую головную боль.
7.2 Нарушение зрения
Рошер провел лечение 36 опухолей гипофиза с помощью стереотаксической радиохирургии (LINAC), и в 12 случаях (33%) вскоре после лечения развилась тяжелая потеря зрения, включая два случая двусторонней полной слепоты [1]. Изава и др. сообщили о случае потери зрения через 10 месяцев после лечения на гамма-ноже [22]. Пациент с аденомой гормона роста в нашей больнице получил дозу облучения зрительного нерва выше 12 Гр. Во время наблюдения, хотя уровень гормонов полностью нормализовался и глюкоза в крови нормализовалась, острота зрения значительно снизилась [7]. Когда макроаденома гипофиза или гигантская аденома вовлекает зрительный перекрест, опухоль сначала должна быть удалена хирургическим путем, насколько это возможно, а затем для лечения остаточной опухоли после операции применяется стереотаксическая радиохирургия. Если опухоль долгое время сдавливает и обхватывает перекрест зрительных нервов, то даже при хирургическом уменьшении опухоли зрение пациента все равно будет снижено из-за атрофии зрительного нерва. Пациенты с длительным сахарным диабетом или рецидивом после обычной наружной радиотерапии также могут страдать от вторичной потери зрения. Резкая потеря зрения во время наблюдения также не может исключить инсульт гипофиза.
7.3 Гипопитуитаризм или гипопитуитаризм
Несмотря на то, что у многих пациентов с бесплодием в случае аденом пролактина, леченных гамма-ножом, беременность или роды протекали нормально [8,19]. Аналогичным образом, при других секреторных аденомах гипофиза наблюдалось значительное клиническое улучшение с нормальным уровнем гормонов. Однако во время наблюдения за пациентами все еще наблюдались следующие симптомы: например, потеря либидо, вторичная аменорея, слабость и вялость. Более того, на МРТ-изображениях пациентов также наблюдались проявления, похожие на пустое птероидное седло [7-8].Ким сообщил, что лечение гамма-ножом аденомы АКТГ с периферической дозой 35 Гр привело к гипофизарной недостаточности у 55% пациентов [23].
Синдром пустого седла может быть вторичным по отношению к внутриседловой хирургии или радиотерапии. Некроз гипофиза или инсульт гипофиза также являются причиной развития пустого птеригоидного седла в области седла. Кроме того, большая продолжительность жизни пациентов с аденомами гипофиза и длительное сдавливание опухолью нормального гипофиза и гипофизарной ножки оказывают влияние на нормальную функцию гипофиза.
Размеры некоторых аденом гипофиза трудно отличить от нормальной ткани гипофиза при визуализации. У пациентов с послеоперационными остаточными аденомами гипофиза и пациентов с остаточными рецидивирующими аденомами после обычной наружной радиотерапии кровоснабжение нормальной ткани гипофиза может быть нарушено механическими или физическими факторами во время предшествующего лечения, что делает их более восприимчивыми к снижению функции гипофиза. Правильный выбор лечебной дозы важен при проведении лечения гамма-ножом после лучевой терапии или послеоперационных остаточных опухолей гипофиза.