Циклофосфамид является одним из наиболее часто используемых препаратов в нефрологии и занимает важное место в лечении волчаночного нефрита и системного васкулита в частности.
Циклофосфамид является алкилирующим агентом, как противоопухолевым средством широкого спектра действия, так и иммунодепрессантом. Его роль как иммунодепрессанта заключается в неспецифическом уничтожении антигенчувствительных малых лимфоцитов путем ингибирования пролиферации клеток и ограничения их превращения в иммунобласты. Он оказывает ингибирующее действие как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет. Он может повысить эффективность гормонов, снизить дозировку глюкокортикоидов и уменьшить побочные эффекты глюкокортикоидов. В основном используется в нефрологии при частых рецидивах и рефрактерном нефротическом синдроме, аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, ANCA-ассоциированный мелкий васкулит, хронический нефрит и др.
Основными побочными эффектами циклофосфамида являются.
1, канцерогенный, тератогенный
2, подавление костного мозга
3.Геморрагический цистит
4.Репродуктивная токсичность
5.Желудочно-кишечные симптомы
6. Сильное выпадение волос
7, Повышенная инфекция.
Поэтому максимальная доза циклофосфамида обычно составляет 150 мг/кг массы тела.
Однако репродуктивная токсичность циклофосфамида, по-видимому, не получила достаточного внимания со стороны клиницистов. Циклофосфамид по-прежнему широко используется у детей с рефрактерным нефротическим синдромом и у молодых бесплодных пациентов с SLE. Существуют также молодые пациенты с бесплодием в результате применения циклофосфамида.
Основными токсическими эффектами циклофосфамида на гонады являются
1. Влияние на мужскую репродуктивную функцию: Циклофосфамид в основном влияет на количество и функцию сперматозоидов и уровень половых гормонов у мужчин. Длительное применение циклофосфамида может вызвать дефицит спермы, который обычно возникает через 2-3 месяца после начала лечения и сохраняется во время лечения, но его гонадотоксические эффекты постепенно исчезают после прекращения приема препарата. Циклофосфамид повреждает семенные канальцы яичка, а затем и сперматогенные клетки. При разрушении половых клеток в организме изменяется фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), концентрация которого имеет тенденцию к повышению как в базальном состоянии, так и после стимуляции лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Некоторые исследования показали, что реактивность ЛГ на лютеинизирующий гормон-релизинг-гормон (ЛРГ) значительно выше у пациентов, получающих лечение циклофосфамидом.
Мета-анализ шести исследований показал, что кумулятивные дозы циклофосфамида от 12 до 25 г могут привести к стойкой аменорее у женщин с SLE.
Однако не у каждого пациента, использующего циклофосфамид, возникает репродуктивная токсичность. Факторы риска развития поражения гонадальной системы, как правило, следующие.
1. начальный возраст.
Одно исследование показало, что у пациентов в возрасте до 30 лет риск развития аменореи составлял <10% при кумулятивных дозах циклофосфамида 12 г и 18 г соответственно, а в возрасте старше 40 лет - до 60%. Несмотря на низкую частоту аменореи у молодых женщин, по окончании лечения у большего числа женщин все же наблюдается бесплодие, невынашивание или отсутствие второй беременности. Это говорит о том, что циклофосфамид все еще может оказывать токсическое воздействие на функцию яичников у молодых женщин, поэтому при его использовании следует проявлять осторожность. 2. кумулятивная доза. Стойкая аменорея возникает у 50% женщин, получающих дозу 8 г/м2 , а при дозах до 12 г/м2 90% женщин не удается избежать стойкой аменореи даже с помощью защитных мер. Однако если доза циклофосфамида составляет менее 10 г, риск развития аменореи у молодых женщин значительно снижается. 3. продолжительность лечения циклофосфамидом. Продолжительность лечения циклофосфамидом, как и кумулятивная доза, тесно связана со степенью повреждения гонад у обоих полов. По мере увеличения продолжительности лечения циклофосфамидом количество сперматозоидов значительно снижается. Для женщин в пременопаузе, желающих сохранить фертильность, кумулятивная доза внутривенного циклофосфамида должна быть ограничена менее 8 г/м2 и предпочтительно менее 5 г/м2, а продолжительность лечения должна быть ограничена 6 месяцами. Однако даже если кумулятивная доза не превышает 5 г/м2 , гонадотоксического действия циклофосфамида полностью избежать не удается, и в клинической практике примерно у 1/3 пациентов в конечном итоге развивается овариальная недостаточность. В настоящее время, с появлением нескольких новых иммуносупрессивных препаратов, избирательность действия препаратов становится все шире, однако циклофосфамид, обладающий уникальной эффективностью и низкой ценой, по-прежнему широко используется в клинической практике. Однако для пациентов, которые хотят сохранить свою репродуктивную функцию, клиницисты могут выбрать менее репродуктивно токсичные препараты, такие как циклоспорин, такролимус и микофенолат, чтобы избежать репродуктивной токсичности, вызванной циклофосфамидом, или проконсультироваться с врачом, чтобы принять необходимые меры для защиты репродуктивной способности, если циклофосфамид необходим.