Большинство видов рака щитовидной железы можно вылечить с помощью хирургического вмешательства, внутреннего облучения 131I и терапии с подавлением тиреоидстимулирующего гормона (ТСГ), но до сих пор не существует эффективного лечения прогрессирующей медуллярной карциномы, местнораспространенного радиойод-рефрактерного рака щитовидной железы. Использование молекулярно-направленных препаратов для таких пациентов является важным достижением в лечении рака щитовидной железы в последние годы и показало многообещающие результаты.
Некоторые молекулярно-направленные препараты были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и включены в издание 2014 года Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) и руководства Американской ассоциации щитовидной железы (ATA) по лечению рака щитовидной железы, став четвертым способом лечения рака щитовидной железы.
1. основы генной терапии рака щитовидной железы
Исследование молекулярной биологии рака щитовидной железы является основой целенаправленной терапии. К генам, которые тесно связаны с развитием рака щитовидной железы и являются показательными для рака щитовидной железы, относятся ген ret, ген ras, ген BRAF и ген VEGF.
Мутации в гене ret встречаются при медуллярной карциноме щитовидной железы (MTC) и папиллярной карциноме щитовидной железы (PTC). По статистике, около 95% наследственных РМЖ и 70% спорадических РМЖ вызваны мутациями в гене ret. Точечные мутации в определенных участках гена ret могут усиливать превращение белков ret, запускать автофосфорилирование тирозинкиназы и вызывать гиперпролиферацию парафолликулярных клеток щитовидной железы, что приводит к формированию РМЖ. ген ret разрывается и сливается с различными гетерологичными генами, образуя ген слияния ret/ ПТК.
Этот тип перестройки вызывает изменение в промоторе гена ret, что активирует ген. В зависимости от гетерологичного гена было идентифицировано не менее 13 генов ret/PTC, и статистика показывает, что мутации перестройки в гене ret/PTC могут быть обнаружены у 30% — 40% пациентов с ПТК. Перестройки гена ret/PTC являются наиболее распространенным генетическим событием в ПТК.
Ген ras кодирует производство GTP-связывающего белка. При раке щитовидной железы мутации в гене ras приводят к образованию активного белка-трансактиватора и считаются важным ранним событием в опухолевом генезе, причем на мутации генов N-ras и H-ras приходится 10-20% таких событий.
Гены BRAF принадлежат к семейству генов RAF, которые являются нижележащими сигнальными молекулами ret и ras, кодируют митоген-активируемые протеинкиназы B-типа, зависимые киназы, участвующие в сигнализации по пути RAS-RAF-MAPK/ERK, которые могут постоянно активироваться для регулирования роста и развития клеток, что в конечном итоге приводит к опухолевому генезу. Мутации в гене BRAF встречаются примерно в 44% случаев РЩЖ и примерно в 24% случаев недифференцированного рака щитовидной железы, а мутации BRAFV600E тесно связаны со стадией TNM, агрессивностью и статусом метастазирования в лимфатические узлы рака щитовидной железы.
Гены VEGF связаны с метастазированием опухолевых клеток по кровеносному руслу, причем VEGF-A, рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1 (VEGFR1) и VEGFR2 сверхэкспрессируются у >90,0% пациентов с РМЖ.
Точечные мутации, генные транслокации или аномальное метилирование этих генов активируют внутриклеточные сигнальные пути RAS/MAPK/ERK и PI3K/Akt и способствуют развитию рака щитовидной железы. Эти важные результаты заложили теоретическую основу для молекулярно-направленной терапии рака щитовидной железы и сделали возможным научное применение биотерапии рака щитовидной железы.
2. Основные мишени ингибиторов протеиновых тирозинкиназ
С постепенным выяснением основных процессов изменения путей сигнальной трансдукции в опухолевых клетках. С постепенным выяснением основных процессов пути сигнальной трансдукции в опухолевых клетках, использование некоторых ключевых киназ в клеточном пути сигнальной трансдукции в качестве мишеней для скрининга лекарственных средств для открытия новых целевых препаратов с высокой эффективностью, низкой токсичностью и высокой специфичностью стало одним из эффективных способов исследования противоопухолевых препаратов. В настоящее время до 75% мишеней в противоопухолевой области являются протеинкиназами, и большинство ингибиторов опухолевых мишеней из числа малых молекул, представленных в настоящее время на рынке, являются ингибиторами тирозиновых протеинкиназ (TKI).
В мае 2001 года иматиниб стал первым ТКИ, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения хронического миелоидного лейкоза, и его успех стал важной вехой, открывшей новую эру молекулярно-направленной терапии опухолей.
Белковые тирозинкиназы можно разделить на рецепторные и нерецепторные. Нерецепторные тирозинкиназы были четко связаны с развитием злокачественных опухолей, в основном это семейства SRC, ABL, JAK и FAK. Рецепторные тирозинкиназы, которые наиболее тесно связаны с развитием опухолей щитовидной железы, относятся к следующим семействам соответственно.
(1) Семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR): включая HER1 (ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4);
(2) Члены семейства рецепторов инсулина: включая рецептор инсулина (IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) и рецептор, связанный с инсулином (IRR);
(3) Семейство рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR): включая PDGFR-α, PDGFR-β, рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) и рецептор фактора роста стволовых клеток (c-KIT);
(4) Семейство рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR): включая VEGFR-1 (FLT-1), VEGFR-2 (KDR/FLK1) и VEGFR-3 (FLT-4);
(5) Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR): членами являются FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4.
Поскольку опухоль является многофакторным заболеванием, на которое влияет множество сигналов, раковые клетки склонны к устойчивости к высокоселективным ингибиторам, поэтому многоцелевые ингибиторы киназы, которые могут блокировать несколько сигнальных путей для роста клеток, часто достигают лучших терапевтических результатов в клинической практике и становятся новой тенденцией в лечении опухолей и разработке новых лекарств.
Большинство современных ингибиторов протеиновых тирозинкиназ имеют частично перекрывающиеся биологические эффекты и являются многоцелевыми ингибиторами киназ (MKIs). Современные основные препараты и их мишени представлены в таблице 1.
3. прогресс в исследовании связанных с раком щитовидной железы малых молекул мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназы
3.1.1 Вандетаниб ингибирует RET, EFGFR и EGFR. В исследовании II фазы 30 пациентов с MTC, получавших вандетаниб, у 20% пациентов наблюдался частичный ответ (PR), а у 53% — стабильная болезнь (SD) в течение >24 недель. У 80% пациентов уровень кальцитонина в сыворотке крови упал ниже 50% от исходного уровня и сохранялся в течение как минимум >4 недель.
Последующее исследование III фазы (ZETA) было рандомизированным, двойным слепым и включало контрольную группу плацебо из 331 пациента с нерезектабельным местно-распространенным РМЖ или метастатическим РМЖ. Результаты показали, что выживаемость без прогрессирования (PFS) была продлена в группе вандетаниба по сравнению с группой плацебо (30 месяцев против 19 месяцев), а риск прогрессирования заболевания был снижен на 54% по сравнению с группой плацебо (HR=0,46; 95% ДИ 0,31-0,69; p<0,001); Кроме того, частота объективной ремиссии (objectiveresponserate, ORR) 45% (P<0, 0001), частота контроля заболевания (disease control rate, DCR) (P=0, 001), уровень кальцитонина (P<0, 001) и уровень карциноэмбрионального антигена были улучшены в группе вандетаниба по сравнению с группой плацебо (P<0, Он был одобрен FDA в 2011 году для применения у пациентов с симптоматическим или прогрессирующим РМЖ. Из-за своей кардиотоксичности вандетаниб требует строгих мер по оценке и снижению риска (REMS) с динамическим мониторингом ЭКГ и уровня электролитов (калия, кальция и магния) на 2-4 неделе, 8-12 неделе и каждые 3 месяца после начала лечения. Поэтому NCCN рекомендует использовать его только у пациентов с рецидивом и прогрессирующим РМЖ. К распространенным побочным реакциям относятся диарея, сыпь, тошнота, гипертония, головная боль и удлинение интервала QTc, которые обычно можно контролировать с помощью соответствующих лекарств или снижения дозы вандетаниба. Другие серьезные побочные реакции, такие как полиморфная желудочковая тахикардия и внезапная сердечная смерть, были отнесены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) к предупреждениям "черного ящика". Поэтому при бессимптомном или медленно прогрессирующем РМЖ все еще необходимо тщательное обследование. Противопоказан пациентам с синдромом удлиненного интервала QT. Удлинение интервала QT является побочным явлением, уникальным для вандетаниба и может быть связано с его уникальным ингибированием рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В постмаркетинговых клинических оценках серьезные нежелательные явления, связанные с вандетанибом, вновь вызвали клиническую озабоченность. Мета-анализ показал, что у 2 188 онкологических пациентов, получавших монотерапию вандетанибом 300 мг, развилась различной степени выраженности пролонгация QTc у 16,4% пациентов и QTc >500 мс у 3,7% пациентов.
3,1,2 Кабозантиниб обладает более сильным сродством к ret, чем вандетаниб, и эффективно ингибирует экспрессию генов VEGFR-2 и MET.
В клиническом исследовании III фазы при прогрессирующем РМЖ (EXAM). 330 пациентов с метастатическим РМЖ были рандомизированы на лечение кабозантинибом (219) или плацебо (111), а оценка состояния опухоли проводилась каждые 12 недель до прогрессирования опухоли или непереносимой токсичности. Результаты показали, что у пациентов в группе кабозантиниба PFS составила 11,2 месяца по сравнению с 4,0 месяцами в контрольной группе плацебо, с продлением на 7 месяцев в группе кабозантиниба по сравнению с контрольной группой плацебо.
Частота прогрессирования МТК составила 20% в группе кабозантиниба и 60% в группе плацебо, соответственно. Уровень кальцитонина в сыворотке крови снизился на 45% относительно исходных значений в группе кабозантиниба через 12 недель после начала лечения, тогда как в группе плацебо он увеличился на 57% (p<0,001), что указывает на прогрессирование опухоли в группе плацебо, однако данные по общей выживаемости (overallsurvival) не были доступны для анализа. Собранные данные не показывают статистически значимой разницы между улучшением OS при использовании кабозантиниба и плацебо. Кабозантиниб был одобрен FDA в 2012 году для лечения нехирургически резектабельного злокачественного местно-распространенного РМЖ или метастатического РМЖ [18-21]. Редкие нежелательные явления включают тяжелые кровотечения и перфорацию желудочно-кишечного тракта (3%) или фистулу (1%), при возникновении которых следует прекратить прием препарата; тяжелые кровотечения являются противопоказанием к применению кабозантиниба. По сравнению с вандетанибом, кабозантиниб обладает хорошей клинической эффективностью в отношении РМЖ при относительно слабых побочных эффектах, отсутствии сообщений о пролонгации QTc и лучшей переносимости пациентами. 3,1,3 Сорафениб - единственный из класса VEGFR-подобных ингибиторов, который ингибирует раф-киназу. Ингибируя киназу c-Raf и нижележащие сигналы, он блокирует процесс фосфорилирования MEK и ERK и снижает уровень pERK, оказывая антипролиферативное действие; он также ингибирует активность различных тирозинкиназ, таких как VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β, оказывая антиангиогенное действие. Он также ингибирует процесс фосфорилирования eIF4E и снижает уровень антиапоптотического белка Mcl-1 in vivo, что оказывает про-апоптотическое действие. В клиническом исследовании II фазы приняли участие 30 пациентов с радиойодированным дифференцированным раком щитовидной железы (РР-ДРЩЖ), которые получали пероральное лечение сорафенибом. Согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), частичная ремиссия наблюдалась у 7 из 30 пациентов с результатами КТ продолжительностью 18-84 недели, у 53% пациентов болезнь была стабильной в течение не менее 14-89 недель, а у 95% пациентов уровень тиреоглобулина снизился на 70 процент. Однако сорафениб был менее эффективен у пациентов с костными метастазами. В клиническое исследование III фазы было включено 417 пациентов (207 в группе сорафениба и 210 в группе плацебо), из которых медиана PFS составила 10 или 8 месяцев в группе сорафениба и только 5 или 8 месяцев в группе плацебо. Основными побочными реакциями были синдром "рука-нога" (76, 3%), диарея (68, 6%), сыпь (50, 2%) и алопеция (67, 1%). Большинство побочных реакций были 1-2 класса и могли быть устранены путем снижения дозировки препарата или его отмены [26]. Одобренный FDA в 2014 году для лечения RR-DTC и прогрессирующего рака щитовидной железы, он улучшил безпрогрессивную выживаемость у пациентов с прогрессирующим раком щитовидной железы, но не улучшил общую выживаемость. 3,1,4Ленватиниб действует в основном на VEGFR2 (KDR)/VEGFR3 (Flt-4) и немного меньше на VEGFR1/Flt-1. Результаты клинического исследования III фазы (SELECT) леватиниба для лечения прогрессирующей и RR-DTC показали, что леватиниб значительно продлил PFS у пациентов с RR-DTC по сравнению с группой плацебо (18,3 месяца против 3,6 месяца). Кроме того, в группе применения леватиниба было 4 случая (4%) полной ремиссии (CR) и 165 случаев (63,2%) PR, по сравнению с 0 и 2 (1,5%) в группе плацебо. В другом исследовании приняли участие 64 пациента с метастатическим, радиойод-рефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы. 35 пациентов в первой группе получали лечение препаратом первой линии сорафенибом и имели PFS 7,4 месяца; 17 из 25 пациентов во второй группе не смогли получить сорафениб, и эти пациенты перешли на препараты второй линии, такие как леватиниб, и их PFS увеличилась до 11,4 месяца. Поэтому, хотя эти препараты имеют схожие механизмы действия, другие целевые агенты могут быть эффективными средствами после неудачи лечения сорафенибом. 2015 FDA одобрило леватиниб для лечения метастатического рака щитовидной железы и RR-DTC. 3,2 Препараты для лечения рака щитовидной железы в клинических испытаниях Многие коммерчески доступные препараты для лечения рака щитовидной железы в настоящее время проходят клинические испытания. Некоторые из препаратов были использованы при раке почки, немелкоклеточном раке легких и мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта, однако в настоящее время проводятся клинические испытания для применения при раке щитовидной железы. Ход их клинических исследований показан в таблице 2. Также наиболее перспективными являются BRAFV600E-специфический ингибитор вимофениб и ras-специфический ингибитор типифарниб, но эти два препарата только завершили I фазу клинических испытаний. 3,2,2 Вемурафениб (Vemurafenib) ингибирует BRAFV600E, C-Raf и BRAF дикого типа. Мутации BRAFV600E связаны с агрессивностью рака щитовидной железы, и в 2013 году три пациента с метастатической ПТК с мутациями BRAFV600E прошли лечение в клиническом исследовании I фазы. Лечение вимофенибом, оцененное по RECIST через 8 недель, привело к подтвержденной частичной ремиссии поражения легких у одного пациента с PFS 11,7 месяцев; у двух других пациентов болезнь была стабильной с выживаемостью без прогрессирования 11,4 месяцев и 13,2 месяцев соответственно. Ожидается II фаза клинических испытаний этого препарата [10]. В настоящее время он одобрен FDA для лечения прогрессирующей (метастатической) или нерезектабельной меланомы. 3,2,3 Типифарниб, специфический ингибитор фарнезилтрансферазы (ФТазы), действует на H-ras или N-ras мутантные клетки и обладает наиболее значительным антипролиферативным эффектом. Совместное применение сорафениба привело к одновременному ингибированию B-Raf, ret, VEGF, H-ras и N-ras. Одновременное ингибирование сигнальных путей Ras/Raf/MAPKkinase/ERK и ret с каждой мишени. Результаты I фазы клинического исследования в 2015 году, 35 пациентов с раком щитовидной железы, получавших лечение сорафенибом в комбинации с типифарнибом, включая 22 случая РЩЖ, PR 4,5% SD 6 месяцев; 13 случаев РЩЖ, PR 38% SD 6 месяцев; PFS составила 18 месяцев. 3. 3NCCN Рекомендации по лечению рака щитовидной железы Рекомендации по лечению малыми молекулярными ингибиторами киназы В издании NCCN Guidelines 2014V2 приведены следующие 4 принципа лечения малыми молекулярными ингибиторами киназы. (1) Пероральные маломолекулярные ингибиторы киназы могут использоваться при неоперабельном местно-рецидивирующем поражении или метастатическом РЩЖ, а также при радиойод-рефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы. (2) Для пациентов, рассматривающих возможность использования малых молекулярных ингибиторов киназы, необходимо учитывать три аспекта. (i) Малые молекулярные ингибиторы киназы связаны с PFS пациента, а не с частотой излечения; (ii) Известные побочные эффекты малых молекулярных ингибиторов киназы могут оказывать значительное влияние на качество жизни пациента; (3) Естественное течение прогрессирования РМЖ и РТК у каждого пациента различно и составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. (3) Скорость прогрессирования заболевания является фактором, который необходимо учитывать при лечении; для бессимптомных, медленно прогрессирующих пациентов малые молекулярные ингибиторы киназы могут быть нецелесообразны, особенно если возникают серьезные побочные эффекты; для быстро прогрессирующих пациентов польза может сохраняться, даже если возникают осложнения. (4) Доза и побочные эффекты малых молекулярных ингибиторов киназы должны регулироваться оптимально, требуя своевременной корректировки дозы с учетом побочных эффектов со стороны кожи, артериального давления и желудочно-кишечного тракта. Терапия ингибиторами киназы малых молекул показана пациентам с неоперабельным местно-рецидивирующим поражением, йод-рефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы, особенно если он инвазировал жизненно важные органы и не поддается лечению внешним облучением. Предпочтение отдается сорафенибу, а для тех, кто не справился с задачей, могут быть проведены клинические испытания акситиниба, пазопаниба, сунитиниба или вандетаниба, рекомендация класса 2A. Вандетаниб или кабозантиниб рекомендуется при симптоматической рецидивирующей или метастатической медуллярной карциноме, а сорафениб или сунитиниб - в случаях, когда первые два препарата не подходят. 4. Заключение С развитием клинических испытаний молекулярно-направленные терапевтические средства для лечения рака щитовидной железы постепенно получают одобрение FDA для официального клинического применения. В последние годы целевая терапия рака щитовидной железы постепенно перешла от ингибирования неоваскуляризации опухоли к лечению специфических для рака щитовидной железы генных мутаций и комбинации препаратов, что дало обнадеживающие результаты. Обладая такими преимуществами, как высокая специфичность, надежная эффективность и меньший ущерб, молекулярно-направленные препараты имеют большой потенциал и широкие перспективы в лечении рака щитовидной железы.