Наиболее распространенной формой фармакологического повреждения печени является атопическое повреждение печени, которое, по определению, возникает в пределах терапевтической дозы, но только у восприимчивых людей. Восприимчивость к атопическому поражению печени зависит от генетических и экологических факторов риска, которые определяют распределение и метаболизм препарата in vivo, а также восприимчивость и адаптацию тканей к токсичности. Факторы риска фармакологического поражения печени В настоящее время существует ограниченное количество прогностических факторов риска поражения печени, среди которых можно выделить следующие: возраст, пол, генетическая и семейная предрасположенность, взаимодействие лекарственных средств, перекрестная реактивность, злоупотребление алкоголем, состояние питания, сопутствующие заболевания печени и другие нарушения. Возрастные 20% гепатитов у пожилых людей вызваны наркотиками. Данные свидетельствуют о том, что 30% взрослых в возрасте 19-64 лет используют рецептурные препараты, в то время как среди взрослых старше 65 лет этот показатель составляет 74%. В результате побочные реакции у пожилых людей усиливаются в несколько раз. 19% людей в возрасте 19-64 лет используют два и более лекарств, по сравнению с 51% людей в возрасте 65-74 лет, из которых 12% используют пять и более рецептурных препаратов. При полифармации возрастает риск лекарственных взаимодействий. Увеличение или повторное воздействие лекарственного препарата с возрастом также может вызвать иммуноспецифический ответ. Нарушение распределения и метаболизма лекарственных средств также связано с возрастом. С возрастом происходит постепенное снижение функции печени и почек, что приводит к увеличению накопления лекарственных средств в организме. У пожилых людей снижается печеночный кровоток, а основными белками-переносчиками лекарств в крови являются сывороточный альбумин и α1-кислый гликопротеин, содержание которых также снижается. В исследовании, включавшем 1000 пациентов, было показано, что при лечении изониазидом частота повышения трансаминаз у пожилых людей более чем в пять раз выше, чем в обычной возрастной группе, а в другом исследовании было установлено, что возрастной фактор ассоциируется с поражением печени пиразинамидом. Пол В двух крупномасштабных исследованиях от 61 до 66% случаев лекарственного поражения печени приходилось на женщин, что примерно в 1,5 раза больше, чем у мужчин. По данным исследования Health and Nutrition Examination Survey, гендерные различия в использовании рецептурных препаратов, вызывающих лекарственные повреждения печени, проявляются в возрасте после 20 лет. Лекарственное хроническое поражение печени чаще встречается у женщин и представляет собой особый тип повреждения печени. Этот тип поражения печени имеет ряд признаков аутоиммунного поражения печени, таких как наличие аутоантител (антинуклеарных, антигладкомышечных), гиперглобулинемия, реакция на стероиды. Лекарственное взаимодействие Лекарственный препарат усиливает гепатотоксичность другого препарата, вызывая образование токсичных метаболитов и подавляя или конкурируя с ним в процессе детоксикации. Комбинация рифампицина и изониазида вызывает более раннюю токсичность и более высокий уровень аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, чем только изониазид. Среднее время до начала поражения печени составило 1 месяц при использовании изониазида по сравнению с 15 днями при использовании комбинации рифампицина. В одном клиническом исследовании частота поражения печени составила 1,6% при использовании только изониазида, 1,1% при использовании только рифампицина и 2,6% при использовании обоих препаратов. Реактивные токсичные метаболиты образуются под действием микросомальных ферментов CYP. Перекрестная реактивность Для некоторых структурно сходных препаратов наличие в анамнезе лекарственного поражения печени должно рассматриваться как важный фактор риска. Такие реакции называются перекрестной реактивностью, перекрестной сенсибилизацией или перекрестной гепатотоксичностью. Перекрестная реактивность может быть обусловлена структурным сходством, вызывающим иммуномутагенные реакции, или общими генетическими полиморфизмами в метаболизме. Перекрестная реактивность отмечена между ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ); между солями эритромицина, ампициллином и цефуроксимом; между фуранами фуротоксином и фуразолидоном; между галоалкановыми анестетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), такими как напроксен и фенуглифлоксацин; между трициклическими антидепрессантами аминоглиптином и кломипрамином, а также между тримипрамином, дексипрамином и фенотиазином цианометазином. Сообщалось о реакциях. Алкоголизм Алкоголизм снижает порог токсичности ацетаминофена, индуцируя CYP2E1, токсичные метаболиты которого снижают детоксикацию глутатиона. Алкоголизм Алкоголизм индуцирует CYP2E1 к выработке большего количества N-ацетил-п-бензохинон-имина (NAPQI), и эта индукция постепенно исчезает после воздержания от алкоголя. Этанол препятствует митохондриальному поглощению глутатиона из цитозоля, что приводит к селективному митохондриальному истощению глутатиона. Селективное митохондриальное истощение детоксицирующего действия глутатиона и последующая митохондриальная токсичность являются основными причинами токсичности ацетаминофена. Пищевой статус Препараты, поступающие в эпителий тонкого кишечника, частично метаболизируются CYP3A — так называемый «каскад лекарственного метаболизма», который является определяющим для эффекта первого прохождения в тонком кишечнике. Грейпфрут, гранат, семена мака и грейпфрутовый сок могут ингибировать CYP3A. Грейпфрутовый сок в наибольшей степени ингибирует метаболизм CYP3A, а также может увеличивать абсорбцию некоторых пероральных препаратов, ингибировать транспорт некоторых гликопротеин-связанных препаратов, усиливать действие на CYP3A. Сообщалось о холестазе, вызванном циклоспорином А, у одного пациента, который использовал циклоспорин А и принял достаточное количество грейпфрутового сока, пытаясь увеличить его всасывание. Пост снижает порог токсичности ацетаминофена у экспериментальных животных и человека. Пост приводит к истощению большого количества печеночного гликогена, что приводит к потере глюкозы с мочой в виде нуклеозиддифосфата (UDPG), а также к истощению глутатиона. Основные заболевания печени Фармакологическое поражение печени может привести к декомпенсации у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Было показано, что при применении статинов у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени повышается риск нарушения функции печени. Исследования противотуберкулезной терапии показали, что вирусные гепатиты и аномальные исходные показатели печеночных тестов считаются факторами риска. ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Таблетки сульфаметоксазола вызывают поражение печени примерно у 20% пациентов со СПИДом. Существует гипотеза, что в таких группах наблюдается дефицит глутатиона, который предотвращает окисление гидроксиламина до более токсичных метаболитов нитрозосульфаметоксазола. Предполагается также связь с аллергией, вызванной изменением системной иммунной функции. В настоящее время более установленные факторы риска лекарственно-индуцированного поражения печени еще недостаточно определены, и оценка факторов риска лекарственно-индуцированного поражения печени по-прежнему сопряжена со значительными трудностями. Генетическая предрасположенность к лекарственному поражению печени Генетические и семейно-наследственные факторы риска являются наиболее сложными задачами в области изучения лекарственного поражения печени, конечная цель которых — обосновать применение лекарственных средств у большинства пациентов, не подверженных риску поражения печени, и выявить меньшинство пациентов, подверженных риску поражения печени. Наиболее перспективным является развитие фармакогеномики и метаболомики. Одним из критериев определения наличия генетической предрасположенности к тому или иному заболеванию является сравнение частоты встречаемости определенных генетических вариантов в группах больных и контроля. В настоящее время методы выявления генетических полиморфизмов в исследованиях генетических ассоциаций лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛПП) вполне осуществимы, главное — иметь достаточное количество окончательно диагностированных случаев ЛПП и соответствующих контрольных групп. Существующие в настоящее время генетические исследования ДИЛИ также имеют свои ограничения. В большинстве исследований лекарственных препаратов прекращение терапии обычно требуется, когда уровень АЛТ в сыворотке крови в 3-5 раз превышает верхнюю границу нормы (ULN). Однако это не обязательно означает, что при продолжении лечения препаратом у этих испытуемых разовьется тяжелая диализная болезнь, и в некоторых случаях при продолжении лечения препаратом может даже произойти обратное изменение уровня АЛТ, что называется «адаптацией». Например, до 15% пациентов, получающих изониазид, имеют уровень АЛТ, превышающий в три раза ULN, и большинство из них продолжают лечение изониазидом, а менее 1% вынуждены прекратить прием препарата из-за развития симптоматического гепатита. Безусловно, возникновение печеночной недостаточности является четким критерием для выявления прогрессирующего DILI (прогрессирующего поражения печени лекарственным препаратом). Однако в некоторых исследованиях его не удается наблюдать из-за слишком малой выборки пациентов, и даже в клинических исследованиях с относительно большим объемом выборки лекарственная терапия часто прекращается до развития желтухи у таких пациентов. Таким образом, ценность использования проспективных клинических исследований представляется ограниченной. В настоящее время диагноз ДИЛИ обычно ставится методом исключения, что затрудняет постановку окончательного диагноза, поэтому постановка окончательного диагноза ДИЛИ также представляет собой неотъемлемую трудность при проведении исследований в реальных условиях. Существует клиническая неопределенность в отношении классификации ДИЛИ, что может снизить достоверность результатов генетических ассоциаций. Кроме того, при гепатоцеллюлярной и холестатической ДИЛИ различаются механизмы повреждения печени, что также будет оказывать влияние на исследования генетических ассоциаций при ДИЛИ. Даже если удается установить точный диагноз, определить, какой препарат является первоначальным виновником ДИЛИ, может быть сложно, например, при использовании комбинированных препаратов или безрецептурных и растительных препаратов трудно выявить основной препарат, вызывающий ДИЛИ, и достоверность исследования будет еще больше подорвана, если другие препараты будут ошибочно приняты за препарат, вызывающий ДИЛИ. Большинство генетических исследований ДИЛИ основано на гипотезе «активного метаболита». Общепринято, что большинство ДИЛИ связано с накоплением в гепатоцитах активных метаболитов исходного препарата, и когда их накопление превышает критический «порог», запускается каскад событий, приводящих к апоптозу (см. рисунок). ферментно-генетические признаки. Рис. Активные метаболиты могут вызывать стресс гепатоцитов. Дефекты активности лекарственных ферментов или функции транспортеров, приводящие к переключению лекарств на пути биоактивации, повышают восприимчивость к DILI. NAT: N-ацетилтрансфераза; UGT: глюкуронозилтрансфераза нуклеозиддифосфата в моче; HLA: антиген лейкоцитов человека; IL: интерлейкин; CYP: цитохром Р450 При изучении генетической ассоциации ДИЛИ необходимо использовать относительно большие выборки. Об однонуклеотидном полиморфизме (SNP) говорят, когда частота фенотипа, определяемого парой аллелей, превышает 1% в популяции с заболеванием и в совокупном числе людей с заболеванием, тогда как обычно число пациентов с идиосинкразическим ДИЛИ не так велико, и поэтому генетическая предрасположенность к ДИЛИ может быть обусловлена не только полиморфизмами одного гена. Лишь у небольшой части пациентов с прогрессирующим ДИЛИ предрасположенность связана с SNPs. В некоторых случаях могут иметь значение и негенетические факторы. Существует два варианта генетической предрасположенности к ДИЛИ, один из которых предполагает наличие единственного генного варианта, частота встречаемости которого в популяции составляет менее 1%, а другой связан с множественными генными полиморфизмами, когда высокая предрасположенность может быть обусловлена изменением функции нескольких различных генов с полиморфизмами. Например, у пациентов с ДИЛИ, вызванной внесенным в список инсулиночувствительным препаратом троглитазоном, был выявлен 46%-ный аллельный вариант фермента CYP2C19*2, метаболизирующего препарат I фазы, а позднее было установлено, что у этих пациентов также имеются генетические полиморфизмы фермента глутатион S-трансферазы (GST), метаболизирующего препарат II фазы, и что дефекты в генах GSTT1 и GSTM1 тесно связаны с повышением уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ( образование активного промежуточного хинонового эпоксида). В двух независимых исследованиях была продемонстрирована корреляция между генотипом HLA II типа и чувствительностью к поражению печени амоксициллином/клавуланатом. В обоих исследованиях обнаружена ассоциация с аллелем HLADRB1*1501. Следует также обратить внимание на полиморфизмы белков-транспортеров лекарственных средств. Некоторые лекарственные препараты и их метаболиты поступают в гепатоциты и выводятся из них через специфические транспортеры. К типичным синусоидальным транспортерам относятся семейства транспортеров органических анионов (OAT) и органических анион-транспортирующих полипептидов (OATP); к транспортерам, отводимым в желчь, относятся транспортер мультирезистентный ассоциированный белок 2 (MRP2), белок антимаммарной карциномы и мультирезистентный гликопротеин 1 (MDR-1), а также насос оттока желчных солей (BSEP). Выявлено несколько полиморфизмов белков-транспортеров лекарств. Генетические факторы влияют на способность к формированию иммунного ответа на новый антиген. Гены HLA представляют собой высокополиморфные генные кластеры, и было проведено множество исследований, в которых предпринимались попытки применить ДНК-методы для HLA-типирования. При изучении генетической предрасположенности к ИБС обязательным является применение методов выявления полиморфизмов генов, а наиболее проблематичным является скрининг достаточного количества предрасположенных пациентов и соответствующих контролей. Исследования DILIN (Drug-Induced Liver Disease Network) позволили представителям различных дисциплин получить подробные клинические и экспериментальные данные о случаях заболевания с помощью строгой аргументации причинности, при этом генетическая ДНК, сыворотка и иммортализованные лимфоциты пациента были переданы в реестр для контролируемого сохранения в течение 20 лет. Создание DILIN также позволило провести ряд вспомогательных исследований, включая определение генотипов, анализ родословных и определение фенотипов. . Выбор независимой лаборатории для генотипирования всех испытуемых и последующего секвенирования генов облегчает контроль качества и обеспечивает внутреннюю согласованность эксперимента и целостность образцов ДНК и профилей доноров. Принципы лечения лекарственно-индуцированных заболеваний печени Основу лечения составляет немедленное прекращение приема данного препарата и препарата, вызывающего подозрение, поддерживающая терапия и мониторинг для предотвращения развития печеночной недостаточности. В большинстве случаев легкие лекарственные заболевания печени восстанавливаются в течение короткого времени. Что касается тех, у кого наблюдается серьезное нарушение функции печени или печеночная недостаточность, то их следует активно лечить в соответствии с особенностями печеночной недостаточности. В качестве неспецифического детоксикатора можно использовать N-ацетилцистеин, с осторожностью применять глюкокортикоиды при аллергическом и внутрипеченочном холестазе, урсодезоксихолевую кислоту — при холестазе, а антиоксиданты и мембранопротекторы, такие как полиенофосфатидилхолин, — при особенностях метаболизма. При развитии печеночной энцефалопатии и коагуляционных нарушений следует рассмотреть вопрос о трансплантации печени.