Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Лиглиптин таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: таблетки линаглиптина
Английское название: Linagliptin Tablets
Ханьюй пиньинь: Лигелитинг пиан
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является лиглиптин.
Chemical Name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl-1)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C25H28N8O2
Молекулярная масса: 472,54
Свойства].
Данный продукт должен представлять собой белые или белоснежные круглые таблетки с логотипом «S75» на одной стороне и без логотипа на другой стороне, после удаления покрытия они должны выглядеть белыми или белоснежными.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения сахарного диабета 2 типа.
Монотерапия
Этот препарат используется в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа.
Комбинация с гидрохлоридом метформина
Когда метформина гидрохлорид сам по себе не эффективен для контроля уровня глюкозы в крови, этот препарат можно использовать в комбинации с метформина гидрохлоридом для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа на основе диеты и физических упражнений.
Комбинация с гидрохлоридом метформина и сульфонилмочевиной
Данный препарат может использоваться в комбинации с метформина гидрохлоридом и сульфонилмочевиной для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, когда комбинация метформина гидрохлорида и сульфонилмочевины не эффективна для контроля уровня глюкозы в крови на основе диеты и физических упражнений.
Спецификация
5 мг
Дозировка]
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в день. Этот продукт можно принимать в любое время дня, во время или без еды.
Особые группы населения.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Пропущенные дозы
В случае пропуска приема препарата пациентам рекомендуется не принимать двойную дозу при следующем приеме.
Побочные реакции】По данным зарубежной литературы
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку условия проведения клинических испытаний значительно различаются, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сопоставима с частотой случаев в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту случаев, наблюдаемых в клинической практике.
Исследования на основе четырнадцати плацебо-контролируемых исследований, одного активного лекарственного контролируемого исследования и одного исследования, проведенного у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, оценивали безопасность лиглиптина 5 мг один раз в день у пациентов с диабетом 2 типа.
Было проведено три плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 18 и 24 недели и пять дополнительных плацебо-контролируемых исследований продолжительностью менее 18 недель, в которых лиглиптин 5 мг один раз в день изучался в качестве монотерапии. Комбинация лиглиптина с другими гипогликемическими средствами была изучена в шести плацебо-контролируемых исследованиях: два с метформином (продолжительность лечения 12 и 24 недели); одно с сульфонилмочевиной (продолжительность лечения 18 недель); одно с метформином и сульфонилмочевиной (продолжительность лечения 24 недели); одно с пиоглитазоном (продолжительность лечения 24 недели); и одно с лиглиптином. инсулин в комбинации (первичная конечная точка на 24 неделе).
В объединенном наборе данных 14 плацебо-контролируемых клинических исследований нежелательные явления возникали у ≥2% пациентов, получавших лиглитазепам (n = 3625), и встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n = 2176), показаны в таблице 1. Общая частота нежелательных явлений при приеме лиглитазепама была сходна с таковой при приеме плацебо.
Таблица 1 Нежелательные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие лиглиптин в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии лиглиптином или его комбинации, с частотой встречаемости ≥ 2% и выше, чем у плацебо
Количество пациентов с побочными реакциями (%) Лиглиптин 5 мг
n=3625 Плацебо
n=2176 назофарингит 254 (7,0) 132 (6,1) диарея 119 (3,3) 65 (3,0) кашель 76 (2,1) 30 (1,4) Когда лиглиптин сочетался со специфическими гипогликемическими средствами, частота других побочных реакций на лиглиптин 5 мг по сравнению с плацебо была следующей: инфекция мочевыводящих путей (3,1% против 0%) и гипертриглицеридемия, когда лиглиптин сочетался с сульфонилмочевиной. (2,4% против 0%); гиперлипидемия (2,7% против 0,8%) и увеличение веса (2,3% против 0,8%) при комбинации лиглиптина и пиоглитазона; и запоры (2,1% против 1%) при комбинации лиглиптина и базальной инсулинотерапии.
В контролируемом исследовании по сравнению лиглиптина с глимепиридом, в котором все пациенты получали сопутствующий метформин, после 104 недель лечения нежелательные явления, зарегистрированные с частотой ≥5% у пациентов, получавших лиглиптин (n = 776) и выше, чем у пациентов, получавших сульфонилмочевину (n = 775), были боль в спине (9,1% против 8,4%), артралгия (8,1% против 6,1%). инфекция верхних дыхательных путей (8,0% против 7,6%), головная боль (6,4% против 5,2%), кашель (6,1% против 4,9%) и боль в конечностях (5,3% против 3,9%).
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении лиглиптином, были реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, местное шелушение кожи или реакции гиперчувствительности бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний было зарегистрировано 15,2 случая панкреатита на 10 000 пациенто-лет воздействия у пациентов, получавших лиглиптин, по сравнению с 3,7 случаями на 10 000 пациенто-лет воздействия у пациентов, получавших контрольную терапию (плацебо и активный контрольный препарат сульфонилмочевины). Еще три случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы лиглиптина.
Гипогликемия
В плацебо-контролируемом исследовании гипогликемия была зарегистрирована у 199 (6,6%) из 2994 пациентов, получавших лигаглиптин 5 мг, по сравнению с 56 (3,6%) из 1546 пациентов, получавших плацебо. Частота гипогликемии была сходна с плацебо при приеме лиглиптина в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или пиоглитазоном. При приеме лиглиптина в сочетании с метформином и сульфонилмочевиной гипогликемия была зарегистрирована у 181 (22,9%) из 792 пациентов по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов, получавших плацебо в сочетании с метформином и сульфонилмочевиной. Суммарные побочные реакции гипогликемии основаны на всех зарегистрированных случаях гипогликемии и не требуют одновременного измерения уровня глюкозы в крови или, наоборот, возможно, что у некоторых пациентов показатели глюкозы в крови были нормальными. Поэтому нельзя утверждать, что все эти сообщения отражают истинные гипогликемические события.
В исследовании лиглиптина в сочетании со стабильными дозами инсулина в течение 52 недель (n=1261) не было выявлено существенной разницы между группой лиглиптина (31,4%) и группой плацебо (32,9%) с точки зрения зарегистрированных исследователями гипогликемических событий (определяемых как все события с симптоматическим или бессимптомным самоизмерением глюкозы крови ≤70 мг/дл). За тот же период тяжелые гипогликемические явления (определяемые как требующие помощи со стороны и использования углеводов, глюкагона или других реанимационных мер) были зарегистрированы у 11 (1,7%) пациентов, получавших лиглиптин, и у 7 (1,1%) пациентов, получавших плацебо. Угрожающие жизни или требующие госпитализации события были зарегистрированы у 3 (0,5%) пациентов, получавших лиглиптин, и у 1 (0,2%) пациента, получавшего плацебо.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (оцениваемая скорость гломерулярной фильтрации (СКФ) <30 мл/мин) сравнивалось добавление лиглиптина или плацебо к предшествующей противодиабетической терапии в течение 52 недель. В течение начального 12-недельного периода исследования исходная противодиабетическая фоновая терапия должна была оставаться стабильной и включала инсулин, сульфонилмочевину, глиниды и пиоглитазон. В течение оставшегося периода исследования разрешалось корректировать дозу фонового антидиабетического лечения.
В целом, частота нежелательных явлений, включая тяжелую гипогликемию, была аналогична той, о которой сообщалось в других исследованиях лиглитазепама. Более высокая частота наблюдаемой гипогликемии (63% для лиглиптина по сравнению с 49% для плацебо) была обусловлена повышенной частотой бессимптомных гипогликемических событий в течение первых 12 недель, когда фоновая гипогликемическая терапия оставалась стабильной. 10 пациентов, получавших лиглиптин (15%), и 11 пациентов, получавших плацебо (17%), сообщили по крайней мере об одном подтвержденном симптоматическом гипогликемическом эпизоде (с пальцевым методом). значение глюкозы в крови ≤54 мг/дл). За тот же период о тяжелых гипогликемических явлениях (определяемых как требующие помощи со стороны окружающих и использования углеводов, глюкагона или других реанимационных мер) сообщили 3 (4,4%) пациента, получавших лиглиптин, и 3 (4,6%) пациента, получавших плацебо. Угрожающие жизни или требующие госпитализации события были зарегистрированы у 2 (2,9%) пациентов, получавших лиглиптин, и у 1 (1,5%) пациента, получавшего плацебо.
Функция почек, определяемая по среднему уровню ЭГФР и клиренсу креатинина, не изменилась в течение 52-недельного периода лечения по сравнению с группой плацебо.
Лабораторные исследования
Лабораторные показатели у пациентов, получавших лиглиптин 5 мг, были аналогичны показателям у пациентов, получавших плацебо.
Повышенный уровень мочевой кислоты: чаще встречался в группе лиглиптина и составлял более ≥1% от изменений лабораторных показателей в группе плацебо с повышенным уровнем мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо и 2,7% в группе лиглиптина).
Повышенный уровень липазы: В плацебо-контролируемом клиническом исследовании лиглиптина у пациентов с диабетом 2 типа при наличии микроальбуминурии или макроальбуминурии концентрация липазы увеличилась в среднем на 30% от исходного уровня до 24 недель в группе лиглиптина по сравнению со средним снижением на 2% в группе плацебо. Доля пациентов с уровнем липазы выше верхней границы нормы в 3 раза составила 8,2% и 1,7% в группах лиглиптина и плацебо соответственно.
Жизненные показатели
У пациентов, получавших лиглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненных показателей.
Постмаркетинговый опыт
В ходе применения таблеток лиглиптина после утверждения были выявлены и другие побочные реакции. Поскольку эти побочные реакции были спонтанно зарегистрированы в популяции неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить их причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Острый панкреатит, включая панкреатит со смертельным исходом
Реакции гиперчувствительности, включая тахифилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативный дерматит
герпетиформный аспергиллез
кожные высыпания
Язвы во рту, стоматит
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с историей повышенной чувствительности к лиглиптину, такой как тахифилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, крапивница или бронхиальные реакции гиперчувствительности.
Внимание】
Общая информация
Данный препарат не следует использовать для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Панкреатит
Информируйте пациентов о том, что после начала маркетинга таблеток лиглиптина были получены постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите, включая панкреатит со смертельным исходом. Посоветуйте пациентам внимательно следить за возможными признаками и симптомами панкреатита, такими как появление постоянной сильной боли в животе, иногда отдающей в спину, с рвотой или без нее, которая является отличительным симптомом острого панкреатита. При подозрении на панкреатит немедленно прекратите прием таблеток лиглиптина и обратитесь к своему врачу для принятия соответствующих мер. Когда таблетки лиглиптина принимают пациенты с историей панкреатита, нет уверенности в том, что существует повышенный риск развития панкреатита.
Сердечная недостаточность
Связь между терапией ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов для двух других классов препаратов ингибиторов ДПП-4, в которых оценивались пациенты с диабетом 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Рассмотрите риски и преимущества таблеток лиглиптина перед началом лечения пациентов с риском сердечной недостаточности (например, тех, у кого в прошлом была сердечная недостаточность и почечная недостаточность) и наблюдайте этих пациентов на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения. Информировать пациентов о характерных симптомах сердечной недостаточности и сообщать об этих симптомах сразу же после их появления. Если сердечная недостаточность прогрессирует, оценивайте и лечите ее в соответствии с действующими стандартами лечения и рассмотрите возможность прекращения приема таблеток лиглиптина.
Сочетание с препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию
Известно, что проинсулиновые секретагоги и инсулин могут вызывать гипогликемию. В клиническом исследовании частота гипогликемии, вызванной комбинацией лиглиптина с инсулинпродуцирующими препаратами (например, сульфонилмочевиной), была выше, чем при приеме плацебо. Комбинация лиглиптина и инсулина вызывала более высокую частоту гипогликемии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому для снижения риска гипогликемии в комбинации с лигаглиптином требуются более низкие дозы инсулинпродуцирующих препаратов или инсулина.
Реакции гиперчувствительности
С момента появления препарата лиглиптин у пациентов, принимающих его, были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности. К ним относятся тахифилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативный дерматит. Реакции гиперчувствительности обычно возникают в течение первых 3 месяцев после начала лечения лиглиптином, в некоторых случаях — после приема первой дозы. При подозрении на тяжелую реакцию гиперчувствительности прекратите терапию лиглиптином, оцените другие возможные причины этого события и выберите альтернативный вариант лечения диабета.
Сообщалось о случаях ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение другими ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Пациентам с историей ангионевротического отека, связанного с лечением другими ингибиторами ДПП-4, следует применять лиглиптин с осторожностью, поскольку неизвестно, подвержена ли эта группа пациентов ангионевротическому отеку при приеме лиглиптина.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время между началом лечения и появлением симптомов варьировалось от одного дня до нескольких лет. После прекращения приема препарата пациенты испытывают облегчение симптомов. Рецидив симптомов произошел в подгруппе пациентов при возобновлении приема того же препарата или другого ингибитора ДПП-4. Рассматривайте ингибиторы ДПП-4 как возможную причину сильной боли в суставах и при необходимости отмените препарат.
Пемфигоидный аспергиллез
Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетиформного аспергиллеза, связанного с приемом ингибитора ДПП-4 и потребовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно выздоравливали после проведения местной или системной иммуносупрессивной терапии и прекращения приема ингибиторов ДПП-4. Пациентам рекомендуется сообщать о появлении волдырей или пузырьков во время лечения лиглиптином. При подозрении на герпетиформный аспергиллез следует прекратить прием лиглиптина и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако пациентов следует предупредить о риске гипогликемии, особенно при использовании в комбинации с сульфонилмочевиной.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Этот продукт не следует использовать во время беременности, если в этом нет особой необходимости.
Лактация
Имеющиеся данные о животных свидетельствуют о том, что лиглиптин может выделяться в грудное молоко при соотношении молоко/плазма 4:1. Неясно, выделяется ли препарат в человеческое молоко. Поскольку многие препараты выделяются в человеческое молоко, необходимо соблюдать особую осторожность при назначении лиглиптина кормящей женщине.
Применение у детей
Данные о безопасности и эффективности данного препарата у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Гериатрическое использование
Корректировка дозы для пожилых пациентов не требуется.
В 15 клинических исследованиях лиглиптина лиглиптин 5 мг принимали в общей сложности 4040 пациентов с диабетом 2 типа: 1085 пациентов (27%) были в возрасте 65 лет и старше, а 131 пациент (3%) — в возрасте 75 лет и старше, как сообщается в зарубежной литературе. Из них 2566 пациентов были включены в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований: 591 (23%) были в возрасте 65 лет и старше, а 82 (3%) — в возрасте 75 лет и старше. Различий в общей безопасности и эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами выявлено не было. Поэтому рекомендаций по корректировке дозы для пожилых людей не было. Хотя в клинических исследованиях лиглиптина не было выявлено различий между пожилыми и молодыми пациентами, нельзя исключать возможность того, что некоторые пожилые люди будут более чувствительны.
[Лекарственное взаимодействие].
Фармакокинетические взаимодействия.
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Лиглиптин является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP и не является индуктором изоферментов CYP, включая CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 4A11.
Лиглиптин является субстратом P-гликопротеина (P-gp), который в высоких концентрациях ингибирует P-гликопротеин-опосредованный транспорт дигоксина. На основании этих результатов и исследований лекарственного взаимодействия in vivo считается маловероятным, что лиглиптин взаимодействует с другими субстратами P-gp в терапевтических концентрациях.
Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo
Согласно сообщениям в зарубежной литературе, индукторы CYP3A4 или P-gp (например, рифампицин) снижают уровень воздействия лигаглиптина до субтерапевтических уровней, возможно, до неэффективных концентраций. Замена лиглиптина настоятельно рекомендуется пациентам, нуждающимся в таких препаратах. Исследования in vivo показали низкую склонность к лекарственным взаимодействиям с CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, субстратами P-гликопротеина и транспортерами органических катионов (OCT). На основании результатов описанных фармакокинетических исследований не рекомендуется корректировать дозу лиглиптина.
Таблица 2 Влияние комбинированного дозирования на системную экспозицию лиглиптина
Комбинированная дозировка Комбинированная дозировка * доза лиглитазепама * среднее геометрическое отношение
(соотношение комбинированного употребления/неупотребления наркотиков)
Отсутствие эффекта = 1,0 AUC + Cmax Не требуется корректировка дозы при совместном применении лигаглиптина с: метформином 850 мг TID10 мг QD1.201.03 глибенкламидом 1,75 мг #5 мг QD1.021.01 пиоглитазоном 45 мг QD10 мг QD1.131.07 ритонавиром 200 мг BID5 мг # 2.012.96 Эффективность лиглиптина может снижаться при сочетании с сильными индукторами CYP3A4 или P-gp (например, рифампицином). Настоятельно рекомендуется применение других альтернативных препаратов (см. раздел «Лекарственное взаимодействие») Рифампицин 600 мг QD5 мг QD0.600.56* Если не указано иное, многократное дозирование (устойчивое состояние)
# Разовая дозировка
+ для однократной дозы AUC = AUC (0-24 часа); для многократных доз AUC = AUC (TAU)
QD = один раз в день
BID=два раза в день
ТИД=три раза в день
Таблица 3 Влияние лиглиптина на системную экспозицию препаратов, применяемых в комбинации
Комбинированный прием препарата Комбинированная доза препарата * доза лиглитазепама * среднее геометрическое отношение
(соотношение комбинированного употребления/неупотребления наркотиков)
Нет эффекта = 1,0 AUC+Cmax Не требуется корректировка дозы для следующих комбинированных препаратов: метформин 850 мг TID10 мг QD метформин 1,010,89 глибенкламид 1,75 мг #5 мг QD глибенкламид 0,860,86 пиоглитазон 45 мг QD10 мг QD пиоглитазон
Метаболит M-III
Метаболит M-IV 0,94
0.98
1.040.86
0.96
1,05 Дигоксин 0,25 мг QD5 мг QD Дигоксин 1,020,94 Симвастатин 40 мг QD10 мг QD Симвастатин
Симвастатиновая кислота 1,34
1.331.10
1.21 Варфарин 10мг №5мг QDR-Варфарин
S-варфарин
INR
PT0.99
1.03
0.93**
1.03**1.00
1.01
1.04**
1,15** Этинилэстрадиол и левоноргестрел Этинилэстрадиол 0,03 мг и левоноргестрел 0,150 мг QD5 мг QD Этинилэстрадиол
Левоноргестрел 1.01
1.091.08
1,13*, если не указано иное, многократное дозирование (устойчивое состояние)
#Однократное дозирование
+ для однократного дозирования AUC=AUC(INF); для многократного дозирования AUC=AUC(TAU)
**AUC=AUC(0-168) для фармакокинетической конечной точки Cmax=Emax
МНП=Международная нормализованная ставка
ПТ = протромбиновое время
QD = один раз в день
ТИД=три раза в день
[Передозировка наркотиков].
В случае передозировки лиглиптином немедленно обратитесь за медицинской помощью. Общие поддерживающие меры (например, удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг и поддерживающая терапия) также должны приниматься в зависимости от клинического состояния пациента. Маловероятно, что лиглиптин может быть очищен гемодиализом или перитонеальным диализом.
По данным зарубежной литературы, в контролируемых исследованиях, проведенных на здоровых людях, не было выявлено дозозависимых клинических побочных реакций на разовые дозы лиглиптина до 600 мг (в 120 раз больше рекомендуемой суточной дозы). Опыт применения доз свыше 600 мг у людей отсутствует.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Лиглиптин является ингибитором дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которая разрушает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Лиглиптин повышает концентрацию активного гормона глюкагона, стимулирует высвобождение инсулина глюкозозависимым образом и снижает циркулирующий уровень глюкагона. Оба энтероинсулиновых гормона участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Секреция энтероинсулина поддерживается на низком базальном уровне в течение дня и повышается сразу после приема пищи. В условиях нормального или повышенного уровня глюкозы GLP-1 и GIP увеличивают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, а печеночная экскреция глюкозы уменьшается.
Фармакодинамика
Лиглиптин обратимо связывается с ДПП-4, тем самым повышая концентрацию проинсулинового гормона в кишечнике. Лиглиптин способствует глюкозозависимой секреции инсулина и снижает секрецию глюкагона, тем самым лучше регулируя гомеостаз глюкозы в организме. In vitro лиглиптин селективно связывается с ДПП-4 на уровнях, близких к терапевтическим, и селективно ингибирует ДПП-4, но не ингибирует активность ДПП-8 или ДПП-9.
Электрофизиология сердца
В рандомизированном, плацебо-контролируемом, положительно-контролируемом, перекрестном исследовании на 4 группы лечения 36 здоровых людей получали лиглиптин 5 мг, лиглиптин 100 мг (в 20 раз больше рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не наблюдалось увеличения QTc ни при рекомендуемой дозе 5 мг, ни при дозе 100 мг. При дозе 100 мг пиковая концентрация лиглиптина в плазме крови была примерно в 38 раз выше, чем пиковая концентрация после приема дозы 5 мг.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Результаты теста Эймса, теста на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и микроядерного теста in vivo для лигаглиптина были отрицательными.
Репродуктивная токсичность
В токсикологическом анализе на фертильность и раннее эмбриональное развитие крыс в дозах 10, 30 и 240 мг/кг (воздействие, приблизительно в 943 раза превышающее клиническую дозу 5 мг/день) не было отмечено никаких негативных последствий для раннего эмбрионального развития, спаривания, фертильности или зачатия.
Канцерогенность
В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах в дозах 6, 18 и 60 мг/кг (высокая доза, примерно в 418 раз превышающая клиническую) не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах при дозах до 80 мг/кг или 25 мг/кг (примерно в 35 и 270 раз больше клинической дозы, соответственно) не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей у самцов и самок, но увеличение частоты возникновения лимфомы наблюдалось у самок при дозе 80 мг/кг (примерно в 215 раз больше клинической дозы). При дозе 80 мг/кг (примерно в 215 раз больше клинической дозы) у самок мышей наблюдалось увеличение частоты возникновения лимфомы.
Фармакокинетика] По данным зарубежной литературы
Фармакокинетический профиль лиглиптина был изучен у здоровых людей и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приема внутрь дозы 5 мг здоровыми людьми пик концентрации в плазме наступил примерно через 1,5 часа после приема (Tmax); средняя площадь под кривой (AUC) в плазме составила 139 нмоль-ч/л, а максимальная концентрация в плазме (Cmax) — 8,9 нмоль/л.
Плазменные концентрации лигаглиптина выводились, по крайней мере, двухфазным способом с длительным конечным периодом полувыведения (> 100 ч), что связано с насыщенным связыванием лигаглиптина с ДПП-4. Длительный период полувыведения не приводит к накоплению препарата. После многократного приема внутрь 5 мг лиглиптина было установлено, что эффективный период полураспада накопления лиглиптина составляет приблизительно 12 часов. После приема 1 суточной дозы 5 мг лиглиптина устойчивые концентрации в крови достигались после приема 3-й дозы, при этом Cmax и AUC в устойчивом состоянии увеличивались в 1,3 раза по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации для само- и межсубъектной вариабельности для AUC лигаглиптина были небольшими (12,6% и 28,5%, соответственно). AUC лиглиптина в плазме крови увеличивалась менее чем пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 10 мг. Фармакокинетика лиглиптина у здоровых людей в целом сходна с таковой у пациентов с диабетом 2 типа.
Поглощение
Абсолютная биодоступность лиглиптина составляет приблизительно 30%. Прием пищи с высоким содержанием жира снижает Cmax на 15% и увеличивает AUC на 4%; этот эффект не является клинически значимым. Лиглиптин можно принимать в условиях кормления или голодания.
Распространение
Средний кажущийся объем распределения в стабильном состоянии у здоровых людей после однократного внутривенного приема 5 мг лиглиптина составил приблизительно 1110 литров, что указывает на широкое распределение лиглиптина в тканях. Связывание лигаглиптина с белками плазмы зависело от концентрации, причем связывание с белками плазмы снижалось примерно с 99% при 1 нмоль/л до 75%-89% при ≥30 нмоль/л, что указывает на то, что насыщение связанного ДПП-4 увеличивалось с ростом концентрации лигаглиптина. При высоких концентрациях полностью насыщенного DPP-4 от 70% до 80% лиглиптина все еще связано с белками плазмы, так что от 30% до 20% лиглиптина в плазме находится в несвязанном состоянии. Связывание в плазме не влияет на пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
После перорального приема большая часть (около 90%) лиглиптина выводится в виде прототипа, что указывает на то, что метаболизм является вторичным путем элиминации. Небольшая часть абсорбированного лиглиптина метаболизируется до метаболитов, не обладающих фармакологической активностью, при уровне устойчивой экспозиции 13,3% лиглиптина.
Выделение
После перорального приема [14C] лиглиптина здоровыми людьми примерно 85% радиоактивности выводится через энтерогепатическую систему (80%) или мочу (5%) в течение 4-дневного периода дозирования. Почечный клиренс в стабильном состоянии составляет приблизительно 70 мл/мин.
Фармакокинетика в особых группах населения
Почечная недостаточность
Для оценки фармакокинетики дозы лиглиптина 5 мг у пациентов мужского и женского пола с различной степенью хронической почечной недостаточности было проведено открытое фармакокинетическое исследование. В исследование были включены 6 здоровых испытуемых с нормальной функцией почек (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 80 мл/мин), 6 пациентов с легкой почечной недостаточностью при диабете 2 типа (CrCl: от 50 до <80 мл/мин), 6 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до <50 мл/мин), 10 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (<30 мл/ мин) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 11 пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс креатинина определялся путем измерения 24-часового клиренса креатинина в моче или оценивался по креатинину сыворотки крови в соответствии с формулой Кокрофта-Голта.
В стабильном состоянии уровень воздействия лиглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью был сопоставим с таковым у здоровых людей.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью экспозиция лиглиптина в устойчивом состоянии была выше, чем у здоровых людей (71% увеличение AUCτ,ss и 46% увеличение Cmax). Повышение уровня воздействия не сопровождалось увеличением периода полураспада накопления, терминального периода полураспада или увеличением коэффициента накопления. Почечная экскреция лиглиптина составляла менее 5% от принятой дозы и не зависела от снижения функции почек.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с тяжелой почечной недостаточностью примерно на 40% увеличился уровень экспозиции в стационарном состоянии (на 42% увеличилась AUCτ,ss и на 35% увеличилась Cmax) по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. В обеих группах диабетиков 2 типа почечная экскреция была ниже 7% от принятой дозы.
Эти выводы были дополнительно подтверждены результатами популяционного фармакокинетического анализа.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (классификация А по Чайлд-Пью) уровень устойчивой экспозиции (AUCτ,ss) лиглиптина был примерно на 25% ниже, а Cmax — примерно на 36% ниже, чем у здоровых людей. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью B) AUCτ,ss лигаглиптина была приблизительно на 14% ниже, а Cmax приблизительно на 8% ниже, чем у здоровых людей. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классификация С по Чайлд-Пью) AUC0-24 лигаглиптина была сопоставима с таковой у здоровых людей, а Cmax была примерно на 23% ниже. У пациентов с печеночной недостаточностью снижение фармакокинетических параметров не привело к снижению ингибирования ДПП-4.
Индекс массы тела (ИМТ)/масса тела
Корректировка дозы в зависимости от ИМТ/массы тела не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, ИМТ/вес не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику лиглиптина.
Пол
Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лиглиптина.
Пожилые люди
По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лиглиптина.
Дети
Фармакокинетический профиль лиглиптина у педиатрических пациентов не изучался.
Гонка
Корректировка дозы в зависимости от расы не требуется. Исходя из имеющихся фармакокинетических данных, клинически значимого влияния расовой принадлежности на фармакокинетику лиглиптина не выявлено, что касается белых, испаноязычных, чернокожих и азиатских пациентов.
[Хранение].
Хранить герметично, при температуре не выше 25°C.
Упаковка
Двойная алюминиевая упаковка
7 таблеток/коробка (1 пластина х 7 таблеток/планшет), 14 таблеток/коробка (2 пластины х 7 таблеток/планшет), 21 таблетка/коробка (3 пластины х 7 таблеток/планшет), 28 таблеток/коробка (4 пластины х 7 таблеток/планшет), 10 таблеток/коробка (1 пластина х 10 таблеток/планшет), 30 таблеток/коробка (3 пластины х 10 таблеток/планшет), 60 таблеток/коробка (6 пластин х 10 таблеток/планшет).
бутылка из ПНД
30 таблеток/коробка (1 флакон x 30 таблеток/бутылка).
[Срок действия] 36 месяцев.
【 Стандарт исполнения
【Номер разрешения】
[Держатель разрешения на маркетинг лекарственных средств
Название держателя: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Адрес владельца: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Соншань, город Дунгуань, провинция Гуандун
Почтовый индекс: 523808
Номер телефона отдела продаж：0769-85370280 Номер факса：0769-85370206
Телефон медицинской консультации: 4006707855
Веб-сайт: http://pharm.hec.cn/
【Производственное предприятие】.
Название компании: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Сонгшан, город Дунгуань, провинция Гуандун
Почтовый индекс：523808
Веб-сайт: http://pharm.hec.cn/