Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Леветирацетам таблетки расширенного высвобождения Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Леветирацетам таблетки с длительным высвобождением
Английское название: Levetiracetam Sustained-release Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзуойилакситан хуаншипянь
Ингредиенты
Ингредиенты
Активным ингредиентом этого препарата является леветирацетам.
Химическое название: (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C8H14N2O2
Молекулярная масса: 170,21
Свойства
Внешний вид
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Приложение
Показания к применению
Показания】Для лечения парциальных припадков у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Спецификация
Спецификация】0.5 г
Дозировка
Рекомендуемая дозировка
Принимать перорально, один раз в день. Его следует проглатывать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая.
Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг один раз в день. Суточную дозу следует увеличивать на 1000 мг каждые две недели до достижения максимальной рекомендуемой дозы 3000 мг/день.
Корректировка дозы для взрослых пациентов с почечной недостаточностью
Доза должна быть скорректирована в соответствии с состоянием функции почек пациента, рекомендуемая корректировка дозы приведена в таблице ниже. Чтобы рассчитать рекомендуемую дозу для пациентов с почечной недостаточностью, сначала рассчитайте клиренс креатинина (CLCR) мл/мин по следующей формуле.
[140 — возраст (годы)] x масса тела (кг)
72 x значение креатинина сыворотки (мг/дл)
Затем клиренс креатинина корректировался в соответствии с площадью поверхности тела (BSA) следующим образом.
CLcr (мл/мин)
BSA субъекта (м2)
Группа Клиренс креатинина (мл/мин/1,73м2) Доза (мг) Интервал дозирования Нормальный >801000-3000 раз в день Легкий 50-801000-2000 раз в день Умеренный 30-50500-1500 раз в день Тяжелый <30500-1000 раз в день
[Неблагоприятные реакции].
Следующие побочные реакции подробно рассматриваются в других разделах инструкции.
Аномальное поведение и психотические симптомы, суицидальное поведение и представления, сонливость и недомогание, повышенная чувствительность и ангионевротический отек, тяжелые кожные реакции, нарушение координации, гематологические отклонения [см. раздел "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ"].
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частоту возникновения побочных реакций на лекарственные препараты нельзя напрямую сравнивать между клиническими испытаниями, а частота возникновения побочных реакций в клинических испытаниях может не отражать частоту возникновения побочных реакций при применении препарата.
Леветирацетам таблетки с пролонгированным высвобождением
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными припадками наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) и с большей частотой, чем в группе плацебо, были раздражительность и сонливость.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании побочные реакции, которые возникали с частотой более 5% в группе леветирацетама пролонгированного высвобождения, чем в группе плацебо, перечислены в таблице ниже. В этом исследовании пациенты обеих групп получали таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением или плацебо в дополнение к существующему лечению АЭП.
Леветирацетам таблетки с пролонгированным высвобождением
(N=77) % Плацебо
(N=79) % грипп 84 сонливость 83 раздражительность 70 назофарингит 75 головокружение 53 тошнота 53
Прекращение или снижение дозы в контролируемых клинических исследованиях с использованием таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением
В контролируемых клинических исследованиях 5% пациентов в группе лечения таблетками леветирацетама пролонгированного высвобождения и 3% пациентов в группе лечения плацебо прекратили прием препарата из-за побочных реакций. Побочные реакции, которые чаще возникали в группе леветирацетама пролонгированного высвобождения, чем в группе плацебо, включали недомогание, судороги, язвы во рту, кожную сыпь и остановку дыхания. Все эти побочные реакции привели к прекращению приема препарата в группе леветирацетама пролонгированного высвобождения, но не в группе плацебо.
Таблетки леветирацетама
В следующей таблице перечислены побочные реакции, которые возникали у взрослых пациентов с парциальными припадками, получавших таблетки леветирацетама в контролируемых клинических исследованиях. Хотя типы побочных реакций в исследовании таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением, по-видимому, отличаются от таковых в исследовании таблеток леветирацетама, это может быть связано с тем, что количество пациентов в исследовании таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением было гораздо меньше, чем в исследовании таблеток леветирацетама. Ожидается, что побочные реакции на таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением будут аналогичны реакциям на таблетки леветирацетама.
Взрослые
В клинических контролируемых исследованиях, проводившихся с участием взрослых пациентов с парциальными припадками, наиболее распространенными и более частыми побочными реакциями на таблетки леветирацетама в качестве дополнения к другим АЭП, чем в группе плацебо, были сонливость, недомогание, инфекция и головокружение.
В плацебо-контролируемом лечении взрослых пациентов с эпилепсией побочные реакции, которые возникали с частотой более 1% в группе таблеток леветирацетама и были выше, чем в группе плацебо, представлены в таблице ниже. В этих исследованиях пациенты обеих групп получали таблетки леветирацетама или плацебо в дополнение к существующей терапии АЭП.
Леветирацетам
(N=769)
% Плацебо
(N=439)
% слабость 159 сонливость 158 головная боль 1413 инфекция 138 головокружение 94 боль 76 фарингит 64 депрессия 42 нервозность 42 ринит 43 анорексия 32 атаксия 31 вертиго 31 амнезия 21 тревога 21 усиление кашля 21 диплопия 21 эмоциональная нестабильность 20 враждебные тенденции 21 сенсорные аномалии 21 синусит 21
Педиатрические пациенты в возрасте от 4 лет до <16 лет
В объединенном анализе двух клинически контролируемых исследований у педиатрических пациентов в возрасте 4-16 лет с парциальными припадками, побочные реакции, о которых сообщалось чаще всего и которые возникали чаще в группе таблеток леветирацетама в комбинации с другими АЭП, чем в группе плацебо, включали недомогание, агрессивность, заложенность носа, потерю аппетита и раздражительность.
В таблице ниже перечислены побочные реакции, которые возникали с частотой более 2% у педиатрических пациентов, получавших таблетки леветирацетама, и были выше, чем в контрольной группе плацебо. В этих исследованиях пациенты получали таблетки леветирацетама или плацебо в дополнение к существующему лечению АЭП, и степень возникавших побочных реакций обычно была от легкой до тяжелой.
Леветирацетам
(N=165)
% Плацебо (N=131)
% головная боль 1915 назофарингит 1512 рвота 1512 сонливость 139 слабость 115 агрессивность 105 боли в эпигастральной области 98 кашель 95 заложенность носа 92 потеря аппетита 82 аномальное поведение 74 головокружение 75 раздражительность 71 боль в горле 74 диарея 62 сонливость 65 бессонница 53 возбуждение 41 анорексия 43 травма головы 40 запор 31 ушиб 31 депрессия 31 падения 32 грипп 31 изменения настроения 31 Эмоциональная нестабильность21 беспокойство21 артралгия20 состояние растерянности20 конъюнктивит20 ушная боль21 гастроэнтерит20 растяжение суставов21 перепады настроения21 боль в шее21 ринит20 седативный эффект21
В контролируемом клиническом исследовании у педиатрических пациентов в возрасте 4-16 лет 7% пациентов в группе лечения таблетками леветирацетама и 9% пациентов в группе плацебо прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.
Кроме того, в других контролируемых исследованиях таблеток леветирацетама наблюдались следующие побочные реакции: нарушение равновесия, невнимательность, экзема, гипермобильность, нарушение памяти, миалгия, расстройство личности, зуд и нечеткость зрения.
Нет достаточных данных, подтверждающих распределение побочных реакций таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения по полу, возрасту и расе.
Постмаркетинговый опыт
Ниже перечислены побочные реакции, возникшие во время постмаркетингового клинического применения таблеток леветирацетама. Поскольку эти побочные реакции были получены спонтанно из популяций неизвестного размера, часто невозможно достоверно оценить частоту побочных реакций или определить их корреляцию с воздействием препарата.
События включают: нарушение функции печени, хорею, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), дискинезию, многоформную эритему, печеночную недостаточность, гепатит, гипонатриемию, миастению гравис, панкреатит, поджелудочную железу, панцитопению (и в некоторых случаях подавление костного мозга), панические атаки, тромбоцитопению и потерю веса. Также сообщалось о выпадении волос при приеме таблеток леветирацетама, которое в большинстве случаев восстанавливалось после прекращения приема препарата.
Противопоказания
Противопоказания
Леветирацетам противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к леветирацетаму, производным пирролидона или любым другим компонентам. Аллергические реакции на леветирацетам включают анафилаксию и ангионевротический отек [см. раздел "Меры предосторожности"].
Меры предосторожности].
Таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения могут вызывать поведенческие отклонения и психотические симптомы, поэтому во время лечения таблетками леветирацетама пролонгированного высвобождения пациенты должны находиться под наблюдением на предмет психиатрических признаков и симптомов.
Поведенческие аномалии и психотические симптомы
Таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением могут вызывать аномальное поведение и психотические симптомы. При лечении таблетками леветирацетама с пролонгированным высвобождением пациенты должны находиться под наблюдением на предмет психотических признаков и симптомов.
Поведенческие аномалии
Леветирацетам таблетки с продленным высвобождением
Непсихотические поведенческие расстройства (по сообщениям, раздражительность и агрессия) наблюдались в общей сложности у 7% пациентов, получавших таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением, по сравнению с 0% пациентов в группе, получавшей плацебо. В группе лечения таблетками леветирацетама с пролонгированным высвобождением о раздражительности сообщили 7% пациентов, а об агрессивности - 1% пациентов.
Ни один пациент не прекратил лечение и не снизил дозу из-за этих побочных реакций.
В контролируемых исследованиях число пациентов, принимавших таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения, было значительно меньше, чем число пациентов, принимавших таблетки леветирацетама; поэтому побочные реакции, возникшие в контролируемых исследованиях с таблетками леветирацетама, могут возникнуть и у пациентов, получавших таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения.
Таблетки леветирацетама
В общей сложности 13% взрослых пациентов и 38% педиатрических пациентов (в возрасте 4-16 лет), получавших таблетки леветирацетама, испытывали непсихотические поведенческие симптомы (включая агрессию, возбуждение, гнев, тревогу, аффективное безразличие, депрессию, эмоциональную нестабильность, враждебность, двигательную гиперфункцию, раздражительность, нервозность, неврозы и расстройства личности), по сравнению с 6% взрослых в группе плацебо. пациентов и 19% педиатрических пациентов. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании оценивалось влияние вспомогательной терапии таблетками леветирацетама на нейрокогницию и поведение у педиатрических пациентов (в возрасте 4-16 лет), и результаты разведывательного анализа показали, что агрессивное поведение усилилось после лечения таблетками леветирацетама.
В общей сложности 1,7% взрослых пациентов, получавших таблетки леветирацетама, прекратили лечение из-за аномальных поведенческих побочных эффектов по сравнению с 0,2% пациентов в группе лечения плацебо; 0,8% взрослых пациентов в группе лечения таблетками леветирацетама снизили дозу лечения по сравнению с 0,5% взрослых пациентов в группе лечения плацебо. В целом, 11% педиатрических пациентов, получавших таблетки леветирацетама, прекратили прием препарата или снизили его дозу из-за поведенческих симптомов, по сравнению с 6,2% в группе плацебо.
Психотические симптомы наблюдались у 1% взрослых пациентов и 2% педиатрических пациентов (в возрасте 4-16 лет) в группе, получавшей таблетки леветирацетама, по сравнению с 0,2% взрослых и 2% детей в группе, получавшей плацебо. В контролируемом исследовании по оценке нейрокогнитивных и поведенческих эффектов леветирацетама у педиатрических пациентов в возрасте 4-16 лет бредовые расстройства наблюдались у 1,6% пациентов в группе, получавшей лечение леветирацетамом, в то время как в контрольной группе таких пациентов не было. В группе лечения таблетками леветирацетама у 3,1% пациентов наблюдалось помутнение сознания, по сравнению с отсутствием пациентов в группе лечения плацебо.
Психотические симптомы
Таблетки леветирацетама
Психотические симптомы возникали у 1% и 0,2% взрослых пациентов в группах лечения леветирацетамом и плацебо соответственно.
Два (0,3%) взрослых пациента в группе, получавшей лечение леветирацетамом, были госпитализированы по поводу психоза и прекратили лечение. Оба события были зарегистрированы как психоз, причем заболевание возникло в течение первой недели лечения и разрешилось в течение 1-2 недель после прекращения лечения. Среди педиатрических пациентов, получавших медикаментозное лечение и плацебо, между двумя группами не было существенной разницы в частоте прекращения лечения из-за психотических и непсихотических побочных эффектов.
Суицидальное поведение и мысли
При лечении пациентов АЭП (включая таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения), препарат повышает риск возникновения суицидальных мыслей или поведения у пациентов, поэтому пациентов следует наблюдать на предмет возникновения и ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых аномальных изменений настроения или поведения, независимо от того, какой препарат АЭП используется для лечения.
Объединенный анализ 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (монотерапия и дополнительная терапия) с 11 различными АЭП показал, что у пациентов, рандомизированных на один АЭП, риск развития суицидальных мыслей или поведения был примерно в два раза выше, чем у пациентов, рандомизированных на плацебо (скорректированный относительный риск
1,8, 95% CI: 1,2, 2,7). В этих исследованиях средняя продолжительность лечения составляла 12 недель. Частота возникновения суицидального поведения или мыслей о самоубийстве составила приблизительно 0,43% среди 27 863 пациентов, получавших лечение АЭП, по сравнению с приблизительно 0,24% среди 16 029 пациентов в группе, получавшей плацебо, что означает, что на каждые 530 пациентов, получавших лечение АЭП, количество пациентов, у которых развились суицидальные мысли или поведение, увеличилось приблизительно на одного. В ходе испытания четыре пациента из группы, получавшей лекарственную терапию, совершили самоубийство, в то время как ни один пациент из группы, получавшей плацебо, не совершил самоубийства, но количество случаев было слишком мало, чтобы делать выводы о влиянии лекарств на суицидальное поведение.
Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения, связанный с АЭП, наблюдался через 1 неделю после начала лечения АЭП и мог сохраняться в течение оценки лечения, а поскольку большинство исследований, включенных в анализ, не продолжались более 24 недель, оценить риск суицидальных мыслей или поведения после 24 недель не представлялось возможным.
Риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения в целом был одинаковым для всех препаратов в проанализированных данных, при этом АЭП с различными механизмами действия и рядом показаний приводили к повышенному риску, что позволяет предположить, что риск относится ко всем препаратам АЭП, применяемым по каждому показанию, и что в проанализированных клинических исследованиях не наблюдалось больших различий в риске среди пациентов всех возрастов (5-100 лет). В таблице ниже представлены абсолютные и относительные риски для всех оцененных АЭП по показаниям.
Показание Пациенты группы плацебо с инцидентами на 1000 пациентов Пациенты группы лекарств с инцидентами на 1000 пациентов Относительный риск: инцидент среди пациентов группы лекарств/инцидент среди пациентов группы плацебо Разница в риске: инцидент среди пациентов других групп лекарств на 1000 пациентов Эпилепсия 1.03.43.52.4 Психоз 5.78.51.52.9 Другое 1.01.81.90.9 Итого 2.44.31.81.9
Относительный риск суицидальных мыслей или риск был выше в клинических испытаниях при эпилепсии по сравнению с клиническими испытаниями при психозах или других расстройствах, в то время как разница в абсолютном риске была сходной при лечении эпилепсии и психиатрической терапии.
Риск суицидальных мыслей/поведения должен быть сопоставлен с риском нелеченного заболевания при рассмотрении вопроса о назначении пациентам таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения или других АЭП. Повышенная заболеваемость, смертность и риск суицидальных мыслей и поведения связаны с лечением АЭП при эпилепсии и многих других расстройствах, и если во время лечения у пациентов возникают суицидальные мысли или поведение, врачи должны рассмотреть, могут ли эти симптомы, возникающие у пациентов, принимающих лекарство, быть связаны с лечением расстройства.
Пациенты, лица, осуществляющие уход, и члены семьи должны быть проинформированы о том, что АЭП повышают риск суицидальных мыслей и поведения и что они должны быть бдительными в отношении появления или ухудшения признаков и симптомов депрессии, аномального настроения или поведения, суицидальных мыслей, поведения или осознания самоповреждения у пациентов и немедленно сообщать медицинским работникам при появлении соответствующего поведения.
Сонливость и усталость
Таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением могут вызывать сонливость и усталость, поэтому пациентов следует наблюдать на предмет появления этих признаков и симптомов.
и рекомендовать пациентам не водить машину и не работать с механизмами, пока они не получат достаточный опыт применения таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения и не смогут самостоятельно оценить, могут ли эти реакции негативно повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Сонливость
Леветирацетам таблетки с продленным высвобождением
В двойном слепом контролируемом исследовании у пациентов с парциальными припадками сонливость возникла у 8% пациентов в группе лечения таблетками леветирацетама с пролонгированным высвобождением по сравнению с 3% пациентов в группе лечения плацебо.
Ни один пациент в исследовании не прекратил лечение или не снизил дозу препарата из-за этих побочных эффектов.
В контролируемом исследовании количество пациентов, принимавших таблетки леветирацетама, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших таблетки леветирацетама; поэтому побочные реакции, возникшие в контролируемом исследовании таблеток леветирацетама, могли наблюдаться у пациентов, получавших таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения.
Таблетки леветирацетама
В контролируемых исследованиях среди взрослых пациентов с парциальными припадками 15% пациентов в группе, получавшей леветирацетам, отмечали сонливость по сравнению с 8% пациентов в группе, получавшей плацебо. При достижении дозы 3000 мг/сутки значительной реакции на дозу не наблюдалось. В исследовании без титрования дозы сонливость отмечалась у 45% пациентов, принимавших 4000 мг/день. Сильная сонливость возникла у 0,3% пациентов в группе, получавшей леветирацетам, в то время как в группе плацебо сильная сонливость не наблюдалась ни у одного пациента. Примерно 3% пациентов в группе, получавшей леветирацетам, прекратили лечение из-за сонливости по сравнению с 0,7% пациентов в группе, получавшей плацебо, которые прекратили лечение из-за сонливости. Снижение дозы из-за сонливости произошло у 1,4% пациентов в группе лечения леветирацетамом и у 0,9% пациентов в группе лечения плацебо, а 0,3% пациентов в обеих группах были госпитализированы из-за сонливости.
Летаргия
Таблетки леветирацетама
В контролируемом исследовании, проведенном среди взрослых пациентов с парциальными припадками, 15% пациентов в группе, получавшей леветирацетам, сообщили о недомогании по сравнению с 9% в группе, получавшей плацебо. Лечение леветирацетамом было прекращено из-за недомогания у 0,8% пациентов в группе лечения леветирацетамом по сравнению с 0,5% в группе лечения плацебо. Доза была снижена из-за слабости у 0,5% пациентов в группе, получавшей леветирацетам, и у 0,2% пациентов в группе, получавшей плацебо.
Наиболее частыми побочными реакциями в течение первых 4 недель лечения были сонливость и недомогание.
Аллергия и ангионевротический отек
Таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением могут вызвать гиперчувствительность и ангионевротический отек в любое время после приема первой дозы или во время дозирования. Признаки и симптомы у пациентов, получавших леветирацетам, включали гипотензию, крапивницу, сыпь, одышку и отеки лица, губ, рта, глаз, языка, горла и ног, согласно постмаркетинговым отчетам о препарате. По некоторым данным, некоторые реакции были опасны для жизни и требовали срочного лечения. При появлении признаков или симптомов аллергической реакции или ангионевротического отека пациенту следует прекратить прием таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения и срочно обратиться за медицинской помощью. Если пациенту не удается выявить другую причину реакции, прием таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения следует прекратить навсегда.
Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о серьезных кожных реакциях у пациентов, получавших леветирацетам, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический буллезный эпидермолиз. Среднее время до начала этих расстройств составляло 14-17 дней, но эти случаи были зарегистрированы как минимум через 4 месяца после начала лечения. Также были сообщения о рецидивах тяжелых кожных реакций после приема второй дозы леветирацетама. Пациенты должны прекратить прием таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения при первом появлении симптомов сыпи, если только эпизод сыпи явно не связан с приемом препарата, и не возобновлять прием препарата, если признаки или симптомы указывают на наличие SJS/TEN и необходимо рассмотреть альтернативные методы лечения.
Трудности координации
В контролируемых клинических исследованиях таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у пациентов не наблюдалось трудностей с координацией. В контролируемых исследованиях количество пациентов, принимавших таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения, было гораздо меньше, чем пациентов, принимавших таблетки леветирацетама; поэтому побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях таблеток леветирацетама, могут возникать и у пациентов, получавших таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения.
Таблетки леветирацетама
Трудности с координацией (включая атаксию, аномальную походку или несогласованность) возникли в общей сложности у 3,4% взрослых пациентов, получавших таблетки леветирацетама, по сравнению с 1,6% пациентов в группе плацебо. В контролируемом исследовании в общей сложности 0,4% пациентов в группе таблеток леветирацетама прекратили лечение из-за атаксии, в то время как в группе плацебо этого не произошло. 0,7% пациентов в группе таблеток леветирацетама и 0,2% пациентов в группе плацебо снизили дозу из-за трудностей с координацией, а один пациент в группе таблеток леветирацетама был госпитализирован из-за ухудшения уже существующей атаксии. Частота этих событий была самой высокой в первые 4 недели периода лечения.
Пациентов следует наблюдать за появлением этих признаков и симптомов и рекомендовать им не водить машину и не работать с механизмами, пока они не приобретут достаточный опыт применения таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения и не смогут самостоятельно оценить, окажут ли эти реакции негативное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Припадки после прекращения приема препарата
Чтобы минимизировать возможность увеличения частоты припадков, лечение противоэпилептическими препаратами (включая таблетки леветирацетам пролонгированного высвобождения) следует прекращать постепенно.
Гематологические аномалии
Таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения могут вызывать гематологические нарушения. В клинических исследованиях наблюдались гематологические нарушения, включая снижение количества эритроцитов (RBC), гемоглобина и гематокрита, повышение количества эозинофилов; в клинических исследованиях также наблюдалось снижение количества лейкоцитов (WBC) и нейтрофилов. Также сообщалось о случаях дефицита гранулоцитов после введения препарата.
В клинических исследованиях таблеток леветирацетама у пациентов с парциальными припадками у пациентов в группе, получавшей леветирацетам, наблюдалось небольшое, но статистически значимое снижение среднего общего количества RBC (0,03 x 106/мм3), среднего гемоглобина (0,09 г/дл) и среднего гематокрита (0,38%) по сравнению с пациентами в группе плацебо.
В группах лечения таблетками леветирацетама и плацебо у 3,2% и 1,8% пациентов, соответственно, наблюдалось потенциально значительное снижение по крайней мере одного показателя WBC (≤2,8 x 109/L), а у 2,4% и 1,4% пациентов - значительное (≤1,0 x 109/L) снижение по крайней мере одного показателя количества нейтрофилов, причем у пациентов в группе лечения таблетками леветирацетама наблюдались более низкие значения количества нейтрофилов, но после продолжения лечения они были снижены. После окончания лечения у всех пациентов, кроме одного, наблюдалась тенденция к повышению или снижению исходного уровня нейтрофилов, и ни один пациент в исследовании не прекратил прием препарата из-за снижения уровня нейтрофилов.
У педиатрических пациентов (4 - <16 лет) количество лейкоцитов и нейтрофилов было статистически значимо ниже в группе, получавшей лечение леветирацетамом, по сравнению с группой плацебо, со снижением -0,4 × 109/л и -0,3 × 109/л в группе, получавшей лечение леветирацетамом, по сравнению со средним исходным уровнем и небольшим увеличением обоих показателей в группе плацебо, с небольшим увеличением обоих показателей в группе, получавшей лечение леветирацетамом. В группе, получавшей лечение леветирацетамом, у 1,7% пациентов наблюдалось значительное увеличение среднего относительного количества лимфоцитов, в то время как у 4% пациентов в группе плацебо количество лимфоцитов уменьшилось.
В педиатрическом контролируемом исследовании потенциально клинически значимое аномальное снижение показателей WBC произошло у 3% пациентов в группе лечения леветирацетамом, по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо, однако значительной разницы в количестве нейтрофилов между двумя группами лечения не было, и ни один пациент в исследовании не прекратил прием препарата из-за снижения количества WBC или нейтрофилов.
В контролируемом исследовании когнитивной и нейропсихологической безопасности у детей у двух субъектов в группе плацебо (6,1%) и у пяти субъектов в группе лечения таблетками леветирацетама (8,6%) наблюдалось повышенное и, возможно, клинически значимое количество эозинофилов (≥10% или
≥0,7 x 109 /L).
Контроль эпилепсии во время беременности
Физиологические изменения в организме пациентки на протяжении беременности могут привести к постепенному снижению уровня леветирацетама в крови, причем это снижение будет более выраженным на поздних сроках беременности, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациенткой во время беременности и следует продолжать тщательное наблюдение в послеродовом периоде, особенно если доза препарата изменяется во время беременности.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Во время беременности концентрация леветирацетама в таблетках с пролонгированным высвобождением может снижаться.
Адекватных, хорошо контролируемых клинических исследований у беременных женщин нет.
В исследованиях на животных леветирацетам в дозах, аналогичных или превышающих терапевтические дозы для человека, может вызывать токсичность в развитии, включая тератогенный эффект, поэтому его следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от применения таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения перевешивает потенциальный риск для плода.
После перорального введения леветирацетама самкам крыс в течение беременности и лактации препарат может вызвать повышенную частоту незначительных аномалий скелета плода и задержку пренатального и/или постнатального развития потомства при введении в дозах ≥350 мг/кг/день (рассчитанных на основе мг/м2 при дозе, эквивалентной максимальной рекомендуемой дозе для человека 3000 мг [MRHD]) и при введении в дозах Частота смертности детенышей и изменения поведения потомства увеличивалась при дозах 1800 мг/кг/день (в 6 раз выше MRHD по мг/м2). Неэффективная доза для развития потомства составила 70 мг/кг/день (в 0,2 раза больше MRHD на мг/м2), и не было обнаружено значительной материнской токсичности при дозе, использованной в данном исследовании.
После перорального введения леветирацетама беременным кроликам в период органогенеза частота эмбрионально-плодовой смертности и незначительных аномалий скелета плода увеличивалась при дозах ≥600 мг/кг/сут (в 4 раза превышает МРЗС по мг/м2), а при дозах 1800 мг/кг/сут (в 12 раз превышает МРЗС по мг/м2) частота потери веса плода и пороки развития плода Препарат не влияет на развитие потомства при дозе 200 мг/кг/сутки (эквивалент MRHD по мг/м2), а материнская токсичность проявляется при дозе 1800 мг/кг/сутки.
При пероральном введении леветирацетама беременным крысам на стадии органогенеза в дозе 3600 мг/кг/сутки (в 12 раз превышающей МРЗС) наблюдалась потеря веса плода и увеличение частоты скелетных аномалий плода, а доза 1200 мг/кг/сутки (в 4 раза превышающая МРЗС) не оказала никакого эффекта на развитие потомства.
При пероральном введении леветирацетама крысам в конце беременности и в течение всего периода гестации препарат не оказывал вредного воздействия на развитие потомства и матери в дозах до 1800 мг/кг/день (в 6 раз выше MRHD по мг/м2).
Доставка
Влияние таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения на течение родов неизвестно.
Кормящие женщины
Леветирацетам выделяется в человеческое молоко. Поскольку таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения могут вызывать серьезные побочные эффекты у кормящих младенцев, при назначении препарата кормящим женщинам следует учитывать важность препарата для матери, чтобы принять решение о прекращении кормления или отмене препарата.
Применение у детей
Безопасность и эффективность леветирацетама у педиатрических пациентов 12 лет и старше были определены на основании фармакокинетических результатов применения таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у взрослых и подростков и результатов эффективности и безопасности контролируемого исследования таблеток леветирацетама у детей [см. раздел "Нежелательные реакции и клинические исследования"].
В 3-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние дополнительного лечения таблетками леветирацетама на нейрокогницию и поведение у детей у 98 педиатрических пациентов в возрасте 4-16 лет с плохо контролируемыми парциальными припадками (таблетки леветирацетама N=64; плацебо
Тест Leiter-R Attention and Memory (AM) оценивает различные аспекты памяти и внимания у детей. В этом исследовании использовался тест на внимание и память (AM) Leiter-R для определения влияния препарата на нейрокогнитивные функции. Шкала детского поведения Ахенбаха (CBCL/6-18) - это стандартизированный инструмент, утвержденный для оценки способностей и поведенческих/эмоциональных проблем детей. Эта шкала использовалась для оценки в данном исследовании, и анализ CBCL/6-18 показал, что у детей в группе, получавшей лечение леветирацетамом, агрессивное поведение усугублялось по 8 пунктам синдрома.
В исследованиях по применению леветирацетама у ювенильных крыс (вводили с 4 по 52 день жизни) и собак (вводили с 3 по 7 неделю жизни) в дозах до 1800 мг/кг/день (примерно в 7 и 24 раза выше максимальной рекомендуемой дозы 60 мг/кг/день для детей, соответственно, рассчитанной на основе мг/м2) не было выявлено потенциальной возрастной токсичности препарата.
[Гериатрическое использование].
В контролируемых исследованиях у пациентов с эпилепсией количество пожилых людей было недостаточным для адекватной оценки эффективности таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у этих пациентов. Ожидается, что профиль безопасности таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше будет сопоставим с результатами безопасности в клинических исследованиях таблеток леветирацетама.
В клиническом исследовании таблеток леветирацетама с участием 347 субъектов в возрасте 65 лет и старше результаты исследования не показали существенной разницы в профиле безопасности таблеток леветирацетама у более молодых субъектов и субъектов. В контролируемых исследованиях у пациентов с эпилепсией количество пожилых испытуемых было недостаточным для адекватной оценки эффективности таблеток леветирацетама у этих пациентов.
Известно, что леветирацетам в значительной степени выводится почками, поэтому риск побочных эффектов этого препарата может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. При подборе дозы следует соблюдать осторожность, поскольку у пожилых пациентов чаще снижена функция почек, поэтому может быть полезен контроль функции почек.
[Лекарственное взаимодействие].
Данные о метаболическом взаимодействии in vitro позволяют предположить, что леветирацетам вряд ли будет подвержен фармакокинетическому взаимодействию "лекарство - лекарство".
В терапевтическом диапазоне доз леветирацетам и его основные метаболиты (в концентрациях выше Cmax) не являются ингибиторами печеночного цитохрома P450, эпоксид-гидролазы или UDP-глюкозидазы человека, а также не являются высокоаффинными субстратами. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.
Потенциальные фармакокинетические взаимодействия леветирацетама оценивались в клинических фармакокинетических исследованиях (фенитоин, вальпроат натрия, варфарин, дигоксин, пероральные контрацептивы, пробенецид) и плацебо-контролируемых клинических исследованиях таблеток леветирацетама у пациентов с эпилепсией, и ожидалось, что потенциал лекарственных взаимодействий с таблетками леветирацетама пролонгированного высвобождения будет практически таким же, как и с таблетками леветирацетама.
Фенитоин
Таблетки леветирацетама (3000 мг/сут) не влияли на фармакокинетические свойства фенитоина у пациентов с рефрактерной эпилепсией, а фенитоин не влиял на фармакокинетику леветирацетама.
Вальпроат натрия
Таблетки леветирацетама (1500 мг два раза в день) не изменяли фармакокинетические свойства вальпроата натрия у здоровых людей, а также скорость или степень всасывания, плазменный клиренс или выведение с мочой леветирацетама у людей, получавших 500 мг вальпроата натрия два раза в день, и не оказывали никакого влияния на уровень экспозиции или выведение основного метаболита ucb L057.
Другие противоэпилептические препараты
Плацебо-контролируемые клинические исследования оценивали потенциальные лекарственные взаимодействия между таблетками леветирацетама и другими АЭП (карбамазепин, габапентин, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, парацетамол и вальпроат натрия) путем оценки сывороточных концентраций леветирацетама и других АЭП и показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в крови других АЭП и что эти АЭП не оказывают влияния на фармакокинетику леветирацетама. На фармакокинетику леветирацетама это также не повлияло.
Оральные контрацептивы
Таблетки леветирацетама (500 мг дважды в день) не влияли на фармакокинетические свойства или уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона оральных контрацептивов, содержащих 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, что указывает на то, что леветирацетам не влияет на эффективность контрацептивов. Также не было выявлено влияния на фармакокинетику леветирацетама при совместном приеме с этими пероральными контрацептивами.
Дигоксин
Прием таблеток леветирацетама (1000 мг дважды в день) не влиял на фармакокинетические и фармакодинамические (ЭКГ) свойства дигоксина в суточной дозе 0,25 мг. При совместном приеме с дигоксином фармакокинетика леветирацетама не изменялась.
Варфарин
Прием таблеток леветирацетама (1000 мг два раза в день) не влияет на фармакокинетические свойства варфарина R и S, а леветирацетам не влияет на протромбиновое время. При совместном приеме с варфарином фармакокинетика леветирацетама не изменяется.
Пробенецид
Пропофол является блокатором почечной канальцевой секреции. 500 мг пропофола, принимаемые четыре раза в день, не изменяют фармакокинетику 1000 мг леветирацетама, принимаемого дважды в день. пропофол приблизительно удваивает Css_max метаболита ucb L057, но выведение леветирацетама с мочой не изменяется. почечный клиренс ucb L057 снижается на 60% в присутствии пропофола, что может привести к снижению почечного клиренса. Это может быть связано с конкурентным ингибированием почечной канальцевой секреции ucb L057. Влияние таблеток леветирацетама на пробенецид не изучалось.
Передозировка наркотиков]
Признаки, симптомы и результаты лабораторных исследований при острой передозировке наркотиков у людей
Признаки и симптомы передозировки таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения ожидаются такими же, как и при передозировке таблеток леветирацетама.
Максимальная известная доза таблеток леветирацетама в программе клинической разработки составляла 6000 мг/сут. В нескольких известных случаях передозировки в клинических испытаниях не наблюдалось никаких побочных эффектов, кроме сонливости, а сонливость, возбуждение, агрессивное поведение, депрессия, угнетение дыхания и кома также наблюдались у пациентов в результате передозировки при постмаркетинговом применении таблеток леветирацетама.
Лечение передозировки
В зависимости от состояния пациента следует попытаться удалить невсосавшийся препарат с помощью рвоты или промывания желудка, а также принять общие меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Общая поддерживающая терапия у соответствующих пациентов включает мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием. При лечении передозировки таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения следует обратиться в сертифицированный центр контроля отравлений для получения последней информации о лечении.
Гемодиализ
Стандартный гемодиализ приводит к значительному клиренсу леветирацетама (приблизительно 50% клиренс в течение 4 часов) и должен рассматриваться в случае передозировки препарата. Хотя гемодиализ не проводился в нескольких известных случаях передозировки препарата, он может быть использован в зависимости от клинического состояния пациента или у пациентов со значительно нарушенной функцией почек.
[Клинические исследования].
Эффективность таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения в качестве вспомогательной терапии у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией была основана на результатах многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования, включавшего пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией (с вторичными генерализованными припадками или без них). Данные трех многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности таблеток леветирацетама в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией и исследования относительной биодоступности таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения в сравнении с таблетками леветирацетама подтверждают эффективность таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения при парциальной эпилепсии. Результаты фармакокинетического исследования показали, что относительная биодоступность таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения была сопоставима у взрослых и подростков, что подтверждает эффективность таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения в качестве дополнительной терапии у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с парциальными припадками.
Терапевтический эффект таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением у взрослых пациентов
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование подтвердило эффективность дополнительного лечения (добавление к другим противоэпилептическим препаратам) таблетками леветирацетама пролонгированного высвобождения у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией (с вторичными генерализованными припадками или без них) в семи странах (Исследование 1).
Исследование 1
В исследование 1 были включены пациенты, у которых было не менее 8 парциальных припадков с вторичными генерализованными припадками или без них в течение 8-недельного базового периода и не менее 2 парциальных припадков каждые 4 недели в течение базового периода. Пациенты получали как минимум одну стабильную дозу АЭП и до 3 АЭП. 158 пациентов были рандомизированы после 8-недельного ожидаемого базового периода в группу плацебо (N=79) или таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением.
1000 мг (таблетки 500 мг x 2) (N=79), пациенты принимали препарат один раз в день в течение 12-недельного периода лечения.
Первичной конечной точкой эффективности исследования было процентное снижение частоты парциальных припадков в неделю у пациентов по сравнению с группой плацебо. В период лечения таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением
У пациентов в группе лечения 1000 мг (N=74) среднее снижение частоты еженедельных парциальных припадков составило 46,1% от исходных значений по сравнению с 33,4% в группе плацебо (N=78), а процентное снижение частоты еженедельных парциальных припадков было на 14,4% выше у пациентов в группе лечения по сравнению с группой плацебо в течение периода лечения (статистически значимая разница).
Связь между эффективностью двух методов лечения, когда пациенты получали одинаковую суточную пероральную дозу таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения и таблеток леветирацетама, неясна и не изучалась.
Терапевтический эффект таблеток леветирацетама у взрослых пациентов
Эффективность таблеток леветирацетама в качестве дополнительного лечения пациентов с рефрактерными парциальными припадками была основана на результатах трех (исследования 2, 3 и 4) многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с рефрактерными парциальными припадками (с вторичными генерализованными припадками или без них). В эти три исследования были включены 904 пациента, которые были рандомизированы в группу плацебо, группу леветирацетама 1000 мг/день, группу леветирацетама 2000 мг/день или группу леветирацетама 3000 мг/день. Пациенты, включенные в исследования 2 и 3, страдали рефрактерной парциальной эпилепсией не менее 2 лет и получали лечение двумя или более АЭП. В исследование 4 были включены пациенты, страдающие рефрактерной парциальной эпилепсией в течение не менее 1 года и получающие лечение одним из видов АЭП. В период исследования пациенты получали лечение 1 стабильной дозой АЭП, но не более 2 АЭП. на исходном уровне у пациентов было не менее 2 парциальных припадков каждые 4 недели.
Исследование 2
Исследование 2 представляло собой двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное исследование, проведенное в 41 исследовательском центре в США, в котором пациенты были рандомизированы в группу таблеток леветирацетама 1000 мг/день (N=97), группу таблеток леветирацетама 3000 мг/день (N=101) и группу плацебо (N=95) дважды в день после 12 недель базового лечения. После 12-недельного базового периода пациенты в исследовании 2 были рандомизированы в вышеуказанные три группы лечения. 18 недель лечения состояли из 6-недельного периода титрования дозы и 12-недельного периода оценки фиксированной дозы, при этом схема совместного приема АЭП оставалась неизменной в течение всего исследования. Первичным показателем эффективности в исследовании 2 было процентное снижение еженедельной частоты парциальных припадков по сравнению с группой плацебо в течение рандомизированного периода лечения (период титрования дозы + период оценки), а вторичным показателем эффективности была эффективная частота ответа (частота пациентов с ≥50% снижением частоты парциальных припадков по сравнению с исходными значениями). Результаты исследования 2 представлены в таблице ниже.
Плацебо
(n = 95) 1000 мг/день
(N = 97) Леветирацетам таблетки 3000 мг/день
(N = 101) Процентное снижение частоты парциальных припадков по сравнению с группой плацебо -26,1%*30,1%*
*Статистически значимо по сравнению с группой плацебо
В исследовании 2 процент пациентов в каждой из 3 групп лечения (ось x), у которых наблюдалось ≥50% снижение частоты еженедельных парциальных припадков по сравнению с исходными значениями (ось y) в течение рандомизированного периода лечения (период титрования + период оценки), показан на рисунке 1.
*Статистически значимо по сравнению с группой плацебо
Рисунок 1 Эффективная частота ответов (снижение на ≥50% по сравнению с исходными значениями) в исследовании 2
Исследование 3
Исследование 3 представляло собой двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование, проведенное в 62 исследовательских центрах в Европе и сравнивающее эффективность и безопасность различных терапевтических доз таблеток леветирацетама [1000 мг/день (N=106), таблетки леветирацетама 2000 мг/день (N=105)] по сравнению с плацебо (N=111). Фаза 1 исследования (Фаза А) представляла собой параллельное исследование с базовым периодом лечения 12 недель. После исходного уровня пациенты в исследовании 3 были рандомизированы в три группы лечения, описанные выше. 16 недель лечения состояли из 4-недельного периода титрования дозы и 12-недельного периода оценки фиксированной дозы, при этом сопутствующий режим приема АЭП оставался неизменным в течение всего исследования. Первичным показателем эффективности исследования 3 было межгрупповое сравнение процентного снижения еженедельной частоты парциальных приступов в течение периода исследования (включая период титрования дозы и период лечения фиксированной дозой) по сравнению с группой плацебо, а вторичные показатели эффективности включали эффективную частоту ответа (частота пациентов с ≥50% снижением частоты парциальных приступов). Результаты анализа для цикла А показаны в табл. 3.
Плацебо (n = 111) Таблетки леветирацетама
1000 мг/сут (n = 106) Таблетки леветирацетама 2000 мг/сут (n = 105) Процентное снижение частоты парциальных припадков по сравнению с группой плацебо -17,1% *21,4%*
*статистически значимо по сравнению с группой плацебо
В исследовании 3 процент пациентов в каждой из трех групп лечения (ось x), у которых наблюдалось ≥50% снижение частоты еженедельных парциальных припадков по сравнению с исходными значениями (ось y) в течение рандомизированного периода лечения (период титрования + период оценки), показан на рисунке 2.
*Статистически значимо по сравнению с группой плацебо
Рисунок 2 Эффективная частота ответов (снижение на ≥50% от исходных значений) для цикла А исследования 3
В данном исследовании разница в эффективной частоте ответа между группой таблеток леветирацетама 2000 мг/день и группой таблеток леветирацетама 1000 мг/день была статистически значимой (p=0,02), и аналогичные результаты были получены, когда исследование анализировалось как перекрестное.
Исследование 4
Исследование 4 - двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное исследование, проведенное в 47 исследовательских центрах в Европе, оценивающее эффективность и безопасность пероральных таблеток леветирацетама 3000 мг/день (N=180) для лечения рефрактерных парциальных припадков при эпилепсии с вторичными генерализованными припадками или без них, где пациенты получали лечение одним другим противоэпилептическим препаратом в комбинации, и после 12-недельного базового периода пациенты были рандомизированы к одному из вышеуказанных 2 препаратов. После 12-недельного базового периода пациенты были рандомизированы в одну из 2 вышеупомянутых групп лечения и принимали препарат непрерывно в течение 16 недель (включая 4-недельный период титрования дозы и 12-недельный период лечения фиксированной дозой). Первичным показателем эффективности было межгрупповое сравнение процентного снижения еженедельной частоты парциальных припадков в течение периода исследования (включая период титрования дозы и период лечения фиксированной дозой) по сравнению с группой плацебо, а вторичные показатели эффективности включали эффективную частоту ответа (частота пациентов с ≥50% снижением частоты парциальных припадков). Результаты исследования 4 представлены в таблице ниже.
Плацебо (n = 104) Таблетки леветирацетама 3000 мг/день (N = 180) против группы плацебо Процентное снижение частоты парциальных припадков - 23,0%*
* статистически значимо по сравнению с группой плацебо
Процент пациентов в двух группах лечения (ось x) с ≥50% снижением еженедельной частоты парциальных припадков по сравнению с исходными значениями (ось y) в течение рандомизированного периода лечения (период титрования + период оценки) в исследовании 4 представлен на рисунке 3.
* Статистически значимо по сравнению с группой плацебо
Рисунок 3 Эффективная частота ответов (снижение на ≥50% по сравнению с исходными значениями) в исследовании 4
Таблетки леветирацетама у педиатрических пациентов в возрасте 4-16 лет
Таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения разрешены к применению у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше на основании данных клинических исследований таблеток леветирацетама (исследование 5). Таблетки леветирацетама с пролонгированным высвобождением не показаны для применения у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет.
Исследование
5
Исследование 5 - это многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 60 исследовательских центрах Северной Америки. В исследование 5 были включены педиатрические пациенты в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами, которые не контролировались стандартными противоэпилептическими препаратами, и результаты исследования подтвердили эффективность дополнительного лечения таблетками леветирацетама у педиатрических пациентов. Включенные в исследование пациенты получали 1-2 стабильные дозы АЭП, имели не менее 4 парциальных припадков за 4 недели до скрининга и не менее 4 парциальных припадков в каждый 4-недельный базовый период (всего 2). Пациенты были рандомизированы для получения лечения либо в группе таблеток леветирацетама, либо в группе плацебо. В исследование было включено 198 педиатрических пациентов с рефрактерными парциальными припадками с вторичными генерализованными припадками или без них (группа леветирацетама
N=101, группа плацебо
N=97). Исследование 5 состояло из 8-недельного базового периода, 4-недельного периода титрования дозы и последующего 10-недельного периода оценки, в котором пациенты получали начальную дозу 20 мг/кг/день в разделенных на две части дозах, а таблетки леветирацетама корректировались с шагом 20 мг/кг/день в течение периода лечения, что позволяло увеличить дозу до целевой дозы 60 мг/кг/день в течение 2-недельного периода. Первичным показателем эффективности в исследовании 5 было межгрупповое сравнение процентного снижения еженедельной частоты парциальных припадков у пациентов по сравнению с группой плацебо в течение 14-недельного рандомизированного периода лечения (период титрования + период оценки), а вторичные показатели эффективности включали эффективную частоту ответа (частота пациентов с ≥50% снижением еженедельной частоты парциальных припадков по сравнению с исходными значениями). Результаты этого исследования представлены в таблице 9.
Таблица 9 Среднее снижение еженедельной частоты парциальных припадков у пациентов по сравнению с группой плацебо в исследовании 5
Плацебо (N = 97) Таблетки леветирацетама (N = 101) Процентное снижение частоты парциальных припадков по сравнению с группой плацебо - 26,8%*.
* статистически значимо по сравнению с группой плацебо
Процент пациентов в двух группах лечения (ось x), у которых еженедельная частота парциальных припадков снизилась на ≥50% по сравнению с исходными значениями (ось y) в течение рандомизированного периода лечения (период титрования + период оценки) в исследовании 5, представлен на рисунке 4.
* Статистически значимо по сравнению с группой плацебо
Рисунок 4 Эффективная частота ответов (снижение на ≥50% по сравнению с исходными значениями) в исследовании 5
[Фармакологическая токсикология].
Фармакологические эффекты
Леветирацетам является производным пирролидона. Точный механизм противоэпилептического действия леветирацетама неизвестен. Противоэпилептический эффект леветирацетама был оценен на различных животных моделях эпилепсии. Леветирацетам не подавлял простые припадки, вызванные максимальной стимуляцией электрическим током или множественными конвульсантами, и проявлял лишь слабую активность в субмаксимальной стимуляции и пороговых тестах. Однако наблюдался защитный эффект против генерализованных припадков, вторичных по отношению к фокальным припадкам, вызванным трагакантином и эритропоэтином, двумя химическими конвульсантами, которые имитируют характеристики сложных парциальных припадков у некоторых людей с вторичными генерализованными припадками. Леветирацетам ингибировал как процесс зажигания, так и состояние зажигания в модели сложных парциальных припадков у крыс. Прогностическая ценность этих животных моделей для конкретных типов эпилепсии у людей неясна.
Тесты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам подавлял эпилептиформные разряды в гиппокампе без какого-либо влияния на нормальную возбудимость нейронов, предполагая, что леветирацетам может избирательно подавлять гиперсинхронизацию эпилептиформных разрядов и распространение судорог.
В концентрациях до 10 мкМ леветирацетам не имеет сродства к целому ряду известных рецепторов (например, бензодиазепиновых, ГАМК, глициновых, NMDA), мест повторного захвата и систем второго мессенджера. Испытания in vitro показали, что леветирацетам не влияет на нейрональные вольтаж-гированные натриевые каналы или кальциевые токи Т-типа и не облегчает напрямую ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, но исследования in vitro показали, что леветирацетам противодействует активности негативных регуляторов ГАМК-активированных токов и глицин-гированных токов и частично ингибирует кальциевые токи N-типа в нейрональных клетках.
В ткани мозга крысы был выявлен насыщенный и стереоселективный участок связывания леветирацетама с нейронами, а анализы показали, что специфическим участком связывания является белок синаптических пузырьков SV2A, который, как считается, участвует в оттоке передатчика из пузырьков (экзоцитоз). Хотя молекулярное значение связывания леветирацетама с SV2A неясно, в мышиной модели слуховой эпилепсии леветирацетам и его родственные аналоги имеют сильный и слабый порядок сродства к SV2A, и эта сила сродства коррелирует с противосудорожной активностью. Это позволяет предположить, что взаимодействие леветирацетама с белком SV2A может быть связано с механизмом его противоэпилептического действия.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Леветирацетам тест Эймса, тест на мутацию in vitro CHO/HGPRT в клетках млекопитающих, тест на хромосомные аберрации in vitro в клетках CHO и микроядерный тест in vivo на мышах были отрицательными. Гидролизат леветирацетама и основной метаболит человека (ucb L057) были отрицательными в тесте Эймса и тесте на лимфому мыши in vitro.
Репродуктивная токсичность
При дозах до 1800 мг/кг/день [в 6 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) 3000 мг/день в мг/м2 или экспозиции (AUC)] у самцов и самок крыс не наблюдалось никаких негативных эффектов на фертильность или репродуктивное поведение.
В исследованиях на животных леветирацетам может вызывать токсичность в развитии, включая тератогенный эффект, в дозах, аналогичных или превышающих терапевтическую дозу для человека. У беременных крыс пероральное введение леветирацетама в дозе 3600 мг/кг/день (в 12 раз превышающей MRHD в мг/м2 ) на этапе органогенеза ассоциировалось со снижением веса помета и увеличением частоты скелетных отклонений плода, при этом доза 1200 мг/кг/день не оказывала никакого эффекта на токсичность развития, а материнская токсичность в этом испытании не наблюдалась. У беременных кроликов, получавших в период органогенеза в дозах ≥600 мг/кг/сутки (в 4 раза больше MRHD в мг/м2), наблюдалась повышенная эмбрионально-плодовая смертность и повышенная частота незначительных пороков развития скелета плода; при дозе 1800 мг/кг/сутки (в 12 раз больше MRHD в мг/м2) наблюдалось снижение массы тела плода и повышенная частота пороков развития плода. В отношении токсичности для развития наблюдалась доза отсутствия эффекта в 200 мг/кг/день.
Пероральное введение леветирацетама самкам крыс во время беременности и лактации в дозах ≥350 мг/кг/день (эквивалентно MRHD в мг/м2) привело к увеличению частоты мелких пороков развития скелета, пренатальной и/или постнатальной задержке роста у плодов; при дозе 1800 мг/кг/день (эквивалентно 6-кратному MRHD в мг/м2) наблюдалась повышенная смертность детенышей и аномальное поведение потомства. Повышенная смертность детенышей и аномальное поведение потомства наблюдались при дозе 1800 мг/кг/день (0,2 раза MRHD при мг/м2); при дозе 70 мг/кг/день (0,2 раза MRHD при мг/м2) для токсичности развития в этом испытании материнская токсичность не проявлялась. У крыс, получавших леветирацетам в дозах до 1800 мг/кг/день (эквивалентно 6-кратному МРЗС в мг/м2 ) в течение третьего триместра и в период лактации, не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития и материнства.
Канцерогенность
Канцерогенность не наблюдалась у крыс, получавших леветирацетам путем подмешивания в течение 104 недель в дозах 50, 300 и 1800 мг/кг/день [высокая доза, эквивалентная 6-кратному превышению MRHD в мг/м2 или экспозиции (AUC)]. Леветирацетам давали мышам в течение 80 недель в дозах 60, 240 и 960 мг/кг/день (высокая доза, эквивалентная 2-кратному превышению MRHD в мг/м2 или экспозиции) и мышам, получавшим леветирацетам перорально в течение 2 лет в дозах 1000, 2000 и 4000 мг/кг/день (сниженная до 3000 мг/кг/день через 45 недель из-за непереносимости, которая доза эквивалентна 5-кратному MRHD в мг/м2), канцерогенность не наблюдалась.
Фармакокинетика
Обзор
Биодоступность таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением аналогична биодоступности таблеток леветирацетама. Фармакокинетика (AUC и Cmax) таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения после однократного приема 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг была пропорциональна дозе.
Леветирацетам практически полностью всасывается после перорального приема. Фармакокинетика леветирацетама линейна и не изменяется со временем, с незначительными меж- и внутрииндивидуальными колебаниями. Леветирацетам незначительно связывается с белками плазмы (<10% связывания), а его объем распределения близок к объему внутриклеточной и внеклеточной воды. 66% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным путем метаболизма леветирацетама (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидного соединения, который не зависит от печеночного цитохрома P450, а метаболит не обладает известной фармакологической активностью и выводится почечно. В различных исследованиях период полувыведения леветирацетама из плазмы крови составлял приблизительно 6-8 часов, с удлинением периода полувыведения препарата у пожилых пациентов (в основном из-за нарушения почечного клиренса) и у лиц с почечной недостаточностью.
Поглощение и распределение
После перорального приема таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением концентрация в крови достигает пика примерно через 4 часа, а время достижения пика для таблеток с пролонгированным высвобождением примерно на 3 часа больше, чем для обычных таблеток.
В условиях голодания Cmax и площадь под кривой (AUC) после однократного приема двух таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения 500 мг один раз в день были сопоставимы с Cmax и AUC одной таблетки леветирацетама 500 мг, принимаемой перорально два раза в день. Уровень воздействия препарата (AUC0-24h) после многократного приема таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением был аналогичен таковому после многократного приема таблеток, а Cmax и Cmin препарата снижались на 17% и 26%, соответственно, после многократного приема таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением по сравнению с многократным приемом таблеток. Прием таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением после завтрака с высоким содержанием жиров и калорий приводил к повышению пиковых концентраций препарата, увеличению среднего времени достижения пика и увеличению среднего времени достижения пика (Tmax) на 2 часа при приеме препарата после еды.
Две таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения по 750 мг биоэквивалентны одной дозе трех таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения по 500 мг.
Метаболизм
Леветирацетам не подвергается экстенсивному метаболизму у человека, и основным путем метаболизма является ферментативный гидролиз ацетамидного соединения до метаболита карбоновой кислоты ucb L057 (24% дозы), который не зависит от печеночных ферментов цитохрома P450. Основной метаболит леветирацетама неэффективен в моделях судорог у животных, а два минорных метаболита - продукт гидроксилирования 2-оксо-пирролидинового кольца (2% от дозы) и продукт кольцевого раскрытия 5-положения 2-оксо-пирролидинового кольца (1% от дозы). Ни леветирацетам, ни его основной метаболит не подвергаются энантиомерному взаимопревращению.
Ликвидация
У взрослых людей период полувыведения леветирацетама из плазмы составляет 7±1 час и не зависит от дозы или повторного приема. Почечное выведение леветирацетама из организма в виде пролекарства составило 66% от принятой дозы, при этом общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг, а почечный клиренс - 0,6 мл/мин/кг; механизмом выведения препарата является гломерулярная фильтрация и последующая частичная почечная канальцевая реабсорбция. Метаболит ucb L057 выводится путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 4 мл/мин/кг. Выведение леветирацетама связано с клиренсом креатинина, который снижается у пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика в особых группах населения
Гериатрические пациенты
Нет достаточных данных для выяснения фармакокинетического профиля таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у пожилых людей.
Фармакокинетика таблеток леветирацетама была оценена у 16 пожилых людей (61-88 лет) с клиренсом креатинина 30-74 мл/мин. У пожилых людей наблюдалось снижение клиренса на 38% после двухразового приема леветирацетама в течение 10 дней и увеличение периода полувыведения на 2,5 часа по сравнению со здоровыми взрослыми людьми, что, скорее всего, связано со снижением функции почек у этих людей.
Педиатрические пациенты
В открытом многоцентровом клиническом исследовании с двумя параллельными группами оценивалась фармакокинетика таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением у педиатрических (13-16 лет) и взрослых (18-55 лет) пациентов с эпилепсией. В исследовании 12 педиатрических и 13 взрослых пациентов принимали один раз в день пероральные таблетки леветирацетама пролонгированного высвобождения (1000 мг-3000 мг) в течение минимум 3 дней и максимум 7 дней, и результаты показали, что параметры воздействия (Cmax и AUC) в устойчивом состоянии были сопоставимы у педиатрических и взрослых пациентов после коррекции дозы.
Беременность
Во время беременности концентрация леветирацетама в таблетках с пролонгированным высвобождением может снижаться.
Пол
Cmax и AUC были на 21-30% и 8-18% выше у женщин (N=12), чем у мужчин (N=12) после приема таблеток леветирацетама с пролонгированным высвобождением, но клиренс был сопоставим у мужчин и женщин после поправки на массу тела.
Гонка
Официальных расовых фармакокинетических исследований таблеток и таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения не проводилось; однако перекрестные исследования, в которых сравнивались кавказцы (N=12) и азиаты (N=12), показали, что фармакокинетика таблеток леветирацетама была сопоставима между двумя этническими группами. Поскольку леветирацетам выводится преимущественно почками, а существенных этнических различий в клиренсе креатинина нет, ожидается, что расовая принадлежность не вызовет фармакокинетических различий в отношении леветирацетама.
Почечная недостаточность
Эффективность таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась в клинических исследованиях; однако ожидается, что терапевтический эффект таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у пациентов будет аналогичен тому, который наблюдался в клинических исследованиях таблеток леветирацетама. Таблетки леветирацетама рекомендуются вместо таблеток леветирацетама пролонгированного высвобождения у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на диализе.
В ходе исследований изучался метаболизм таблеток леветирацетама у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Общий клиренс леветирацетама был снижен на 40% у пациентов с легкой почечной недостаточностью (CLcr = 50-80 мл/мин), на 50% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr = 30-50 мл/мин) и на 60% в группе с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл/мин), при этом леветирацетам клиренс коррелировал с клиренсом креатинина.
У пациентов с анурией (конечная стадия болезни почек) общий клиренс леветирацетама в организме был на 70% ниже, чем у нормальных людей (CLcr >80 мл/мин), и приблизительно 50% леветирацетама выводилось из организма в течение 4-часового стандартного сеанса гемодиализа [см. ПОРЯДОК ВЫПУСКА И ПРИМЕНЕНИЯ (2.2)].
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика леветирацетама не изменяется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) общий клиренс леветирацетама составляет приблизительно 50% от клиренса нормальных людей, но большая часть этого снижения обусловлена снижением почечного клиренса. При назначении леветирацетама пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Хранение
Хранение
Хранить в герметичной упаковке при температуре не выше 30°C, защищенной от света.
Пакет
Упаковка
Пероральный твердый препарат во флаконе из ПЭНД, 60 таблеток/флакон, 1 флакон/коробка.
Срок годности】 24 месяца.
Стандарт
Номер официального утверждения】
【Производственная компания】.
Название компании: Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 1, дорога планирования 5, улица Лонгтиан, район Пингшань, Шэньчжэнь
Почтовый индекс: 518118
Номер телефона: (0755) 83867888
Номер факса: (0755) 83867338
Веб-сайт:
www.salubris.cn