В последние годы именно успешное применение ингибиторов контрольных точек иммунитета действительно вывело иммунотерапию на сцену лечения онкологии.
Что такое ингибиторы иммунных контрольных точек?
Контрольные точки — это ряд молекул, экспрессируемых на иммунных клетках, которые регулируют степень иммунной активации и играют важную роль в предотвращении возникновения аутоиммунитета (аномальной иммунной функции, атакующей нормальные клетки). Однако опухолевые клетки используют этот механизм для «эксплуатации» и подавления иммунных клеток, позволяя этим «полицейским тела» бездействовать, чтобы они могли избежать наблюдения и выжить.
Наиболее часто используемыми иммунными контрольными точками являются CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4), PD-1 (запрограммированная смерть-1) и так далее. Все они являются белками (рецепторами) на поверхности Т-лимфоцитов.
Опухолевые клетки экспрессируют вещества, которые активируют иммунные контрольные точки. После активации последний действует как «тормоз», препятствуя презентации антигенов Т-клеткам, блокируя процесс презентации антигенов в иммунной петле опухоли и тем самым подавляя иммунную функцию Т-клеток.
Ингибиторы иммунных контрольных точек — это ингибирующие препараты, разработанные для воздействия на иммунные контрольные точки, что позволяет иммунным клеткам воспрянуть духом и снова уничтожить раковые клетки. Они были представлены на внутреннем и международном рынках.
Какова роль ингибиторов контрольных точек иммунитета?
Ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют связывание ингибирующих иммунных контрольных точек, таких как PD-1 и CTLA-4, с соответствующими лигандами, тем самым «разблокируя» функции Т-клеток и «пробуждая» их способность распознавать и убивать опухолевые клетки.
Рассмотрим ингибиторы PD-1/PD-L1 в качестве примера: PD-1 — это белок, который распределяется на поверхности лимфоцитов и подавляет действие иммунных клеток. Предполагается, что это «внутренняя защита», не позволяющая иммунной системе убивать собственные клетки, но опухолевые клетки могут экспрессировать вещество PD-L1, которое, соединяясь с PD-1, запускает процесс «инактивации» лимфоцитов, чтобы избежать иммунной системы. «Ингибиторы PD-1/PD-L1 могут прервать эту цепочку.
Насколько эффективны ингибиторы контрольных точек иммунитета?
Данные показывают, что пембролизумаб (Pembrolizumab), набулизумаб (Nivolumab) и новые препараты, разработанные в Китае, SHR-1210 и JS001, имеют эффективность при раке пищевода 17%, 28%, 46,7% и 23,5% соответственно. Из них пациенты, которые отвечают на лечение, как ожидается, выживут в течение длительного времени, но все еще существует значительная часть населения, которая не получает пользы.
В клинических испытаниях I/II фазы исследователи использовали наболутумаб, отдельно или в комбинации с эпиримумабом, для лечения пациентов с распространенным раком желудка, пищевода и пищеводно-желудочного перехода, которые не прошли предыдущую химиотерапию. Результаты показали, что в группе монотерапии набритумомабом частота ремиссии составила 14%, а 1-летняя выживаемость — 35%.
Другое клиническое исследование, KETNOTE-012, в котором участвовали PD-L1-положительные пациенты, не прошедшие множественное лечение и получавшие монотерапию паболизумабом, показало частоту ремиссий 22%, медиану выживаемости 11 месяцев и переносимые побочные эффекты.
В 2016 году на ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO) были представлены результаты клинического исследования I фазы под названием KETNOTE-028, которое показало 30-процентную частоту ремиссии при применении пембролизумаба в отношении PD-L1-экспрессивно-положительных, неоднократно терпевших неудачу в лечении больных раком пищевода. Показатели ремиссии для сквамозной и аденокарциномы составили 29% и 40% соответственно.
Могу ли я использовать ингибитор иммунных контрольных точек?
В настоящее время ингибиторы иммунных контрольных точек не одобрены для лечения рака пищевода. Чтобы получить лечение ингибитором иммунных контрольных точек, вам необходимо принять участие в соответствующем клиническом исследовании.
В целом, к людям, которые не могут участвовать в клинических исследованиях, относятся
Люди с аутоиммунными заболеваниями.
Пациенты, инфицированные гепатитом В, С или ВИЧ.
Пациенты с интерстициальной пневмонией.
Пациенты с историей других опухолей.
Беременные и кормящие женщины и т.д.
Кроме того, врач оценит состояние вашего здоровья, и вы сможете принять участие в клинических испытаниях.
Одним словом, для того, чтобы вы могли использовать иммунотерапию, вам потребуются рекомендации и советы вашего врача.
Если я смогу принять участие в клиническом исследовании, сколько времени займет лечение?
Продолжительность иммунотерапии определяется рядом факторов.
В Китае проводится более десятка клинических испытаний анти-PD-1/PD-L1, связанных с раком пищевода. Продолжительность дозирования необходимо назначать в соответствии с различными типами ингибиторов, правилами различных клинических испытаний и временем до появления иммунного ответа.
Время ответа на лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета медленное, ответ может наступить как минимум через два месяца лечения. При отсутствии значительных побочных эффектов препарат необходимо вводить постоянно.
Если у вас возникла побочная реакция, ваш врач примет меры по ее устранению; серьезные побочные реакции могут быть остановлены.
Дорого ли стоит иммунотерапия?
Если вы можете принять участие в клиническом исследовании, покупка препарата не требует затрат. Более десятка ингибиторов PD-1/PD-L1, разработанных местными фармацевтическими компаниями, уже проходят клинические исследования и станут более доступными, если их утвердят для продажи.
На что мне следует обратить внимание во время лечения?
Если вам доступна иммунотерапия, вам необходимо сотрудничать с вашим врачом и не принимать препараты, не одобренные вашим врачом, так как это может помешать эффективности лечения и суждению вашего врача. Вам также необходимо следить за своим здоровьем и немедленно сообщать о любом дискомфорте своему лечащему врачу.
В соавторстве с
Д-р Цзяо Си, отделение онкологии желудочно-кишечного тракта, онкологическая больница Пекинского университета