1. 1 Добавки с предшественниками дофамина
L-допа — это наиболее часто используемая в клинической практике добавка-предшественник дофамина, а также наиболее распространенный и эффективный способ пополнения запасов дофамина в мозге. Применение предшественников дофамина леводопа может проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и декарбоксилироваться дофа-декарбоксилазой в дофамин, тем самым пополняя запасы дофамина в мозге. Сам по себе он неактивен и при поступлении в мозг декарбоксилируется в дофамин (ДА) под действием аминокислотной декарбоксилазы.
Препараты леводопы оказывают терапевтический эффект за счет восполнения ДА в организме, улучшения мышечного тонуса и дискинезии, и более эффективны при миотонии и брадикинезии, чем при треморе. Некоторые исследования in vitro предполагают, что леводопа может оказывать токсическое действие, но это остается спорным. Частота возникновения двигательных осложнений составляет около 10,0% в год у пациентов старше 60 лет, но у более молодых пациентов они возникают быстрее, причем у 70,0% двигательные осложнения развиваются через 3 года после постановки диагноза. Однако леводопа остается наиболее часто используемым препаратом для лечения БП и эффективна для улучшения брадикинезии и ригидности. На практике леводопа может использоваться в качестве золотого стандарта, по которому оцениваются другие препараты.
1,2 Антихолинергические препараты
Эти препараты подавляют активность ацетилхолина, соответственно усиливая действие дофамина в мозге и регулируя баланс передатчиков в стриатуме. Они показаны для лечения пациентов с ранней стадией заболевания в легкой форме и в качестве дополнения к леводопе. Снижение активности дофамина в центральной нервной системе может привести к усилению холинергических эффектов. До появления леводопы антихолинергические препараты были единственными лекарствами, используемыми для лечения БП, и до сих пор особенно показаны пациентам с БП, страдающим тремором и слюнотечением. Основными препаратами этого класса являются бензгексол (Антан), который показан пациентам с легкими симптомами и ранним началом тремора. Применение этих препаратов может быть ограничено, особенно у пожилых людей, из-за их способности подавлять ацетилхолин в центральной нервной системе, что приводит к снижению когнитивных функций. Недавние исследования показали, что этот класс препаратов может вызывать нарушение когнитивных функций, повреждая медиальную височную долю, включая гиппокамп.
1,3 Про-дофамин-релизинг агенты
Амантадин является представителем этого класса препаратов. Он усиливает функцию ДА несколькими путями, повышает пресинаптический синтез и высвобождение дофамина, снижает реабсорбцию дофамина и обеспечивает сильное облегчение мышечного тонуса, тремора и дискинезии у пациентов с БП, лучше, чем антихолинергические препараты, но слабее, чем аналоги леводопы. Он также обладает антихолинергическим действием. Может использоваться в сочетании с антихолинергическими препаратами или леводопой. Побочные эффекты включают тошноту, бессонницу, головную боль, спутанность сознания и т.д. Он противопоказан пациентам с эпилепсией.
1.4 Агонисты дофаминовых рецепторов (DARA)
Эти препараты действуют непосредственно на дофаминовые рецепторы в стриатуме и эффективны для контроля дофаминергических симптомов в течение короткого периода времени, но неизбежно должны использоваться в сочетании с леводопой на протяжении всего течения заболевания, либо могут использоваться в сочетании с леводопой или когда леводопа не помогает. Они также могут предотвратить или отсрочить возникновение двигательных осложнений. Для деградации ДА необходимы два фермента, а именно моноаминоксидаза (МАО) и катехол-монооксиглюкоза-метилтрансфераза.
1. ингибиторы 6COMT
Катехол-оксиглюкоза-монометилтрансфераза (КОМТ) разрушает L-D до 3-монометилдопы, токсичного неактивного вещества, которое может быть связано с моторными колебаниями и развитием аллодинии. Ингибиторы КОМТ продлевают и увеличивают биодоступность L-D, обеспечивают более стабильный ДАергический стимул и усиливают Эффективность L-D, а также задерживает развитие осложнений со стороны двигательных нейронов, если применяется в раннем возрасте. [7] Поэтому он может использоваться в клинической практике в качестве важного вспомогательного средства в случаях распада препарата и переключения после длительной терапии L и D при тяжелой БП, и для достижения эффективности его необходимо сочетать с L-D.
К новым препаратам этой категории относятся толкапон и энтакапон. Толкапон используется не самостоятельно, а в комбинации с препаратами леводопы для контроля дискинезии у пациентов с БП, а также для лечения двигательных осложнений у пациентов с БП, улучшения феномена окончания дозы, увеличения периода «включения» и уменьшения периода «выключения». Энтакапон также может использоваться в комбинации с препаратами леводопы для более эффективного контроля дискинезии при БП, он безопасен и хорошо переносится, не вызывает серьезных повреждений печени. Энтакапон также предотвращает вызванное леводопой повышение уровня гомоцистеина в крови, тем самым снижая риск развития деменции и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с БП.
2. Нейропротекторное лечение
Нейропротективная терапия направлена на прерывание цикла повреждения нейронов на ранней стадии, чтобы предотвратить дегенерацию и апоптоз нейронов, замедлить развитие БП и улучшить симптомы пациента. Основными препаратами, которые в настоящее время используются в клинической практике и оказывают нейропротекторное терапевтическое действие, являются ингибиторы МАОБ и агонисты ДА, в то время как клинические испытания высоких доз коэнзима Q10 также предполагают возможное нейропротекторное действие, но требуется дальнейшее подтверждение. Силегилин (мидобик) может защищать ДАергические нейроны от токсичности MPP, предотвращая превращение MPTP в MPP посредством антиоксидантного действия; антиапоптотический эффект ресагилина связан с фосфорилированием протеинкиназы PKC и семейства Bcl I-2. И селлегран, и ресагилин улучшают двигательную функцию на ранних и прогрессирующих стадиях БП. [3]
3. Новые мишени для лекарственной терапии при болезни Паркинсона
Антагонисты рецепторов аденозина A2A.
ингибиторы синаптического нуклеопротеина.
Противовоспалительная терапия.
4. терапевтические перспективы БП
4. 1 Антагонисты адренергических рецепторов
Адренергические a2-рецепторы a-2a и 2ca широко распространены в базальных ганглиях, включая substantia nigra. В моделях приматов, полученных с помощью MPTP, антагонисты a-2 рецепторов уменьшают дискинезию, вызванную леводопой, и увеличивают продолжительность действия леводопы J, антидепрессант, основным действием которого является антагонист a-2 рецепторов, уменьшает дискинезию, вызванную леводопой, у пациентов с БП.
4, 2Ингибитор обратного захвата пентагидрокситриптамина (5, HT)
Базальные ганглии получают выход из ядра шва 5, HT, и многие другие типы 5, HT рецепторов существуют в стриатуме и других областях базальных ганглиев. Флуоксетин, ингибитор обратного захвата 5HT, подавляет дискинезию, вызванную леводопой, у пациентов с БП.
4, 3 Антагонисты аденозиновых A2a рецепторов[8]
Антагонист рецептора A2a KF13837 может облегчить симптомы у обезьян в модели БП, вызванной MPTP. Другие препараты того же типа — SCH-58261 и KW6002, которые в комбинации с леводопой или агонистами дофамина могут улучшить эффект против БП без увеличения уязвимости к дискинезии, и могут стать новым эффективным препаратом против БП.
5. Резюме
Лечение болезни Паркинсона (БП) имеет множество вариантов, причем в клинической практике пропагандируются раннее лечение, постепенное повышение дозы, индивидуальная дозировка и комбинация препаратов. Лечение БП было тяжелой работой как неврологов, нейрохирургов, так и фармацевтов, и достигло блестящих результатов, сделав БП одним из немногих дегенеративных заболеваний нервной системы, для которого существует лекарство.
Кроме того, продолжаются дальнейшие клинические исследования в области лечения этого заболевания как на национальном, так и на международном уровне, что свидетельствует о светлом будущем фармакологического лечения БП. Ключом к будущим исследованиям в области лекарственной терапии БП, вероятно, должен стать поиск новых терапевтических мишеней на основе четкой этиологии и патогенеза, а также разработка новых, высокоселективных препаратов с точными механизмами лекарственного действия и меньшим количеством побочных эффектов на благо пациентов с БП.