Фиброз печени проявляется в виде избыточной пролиферации и аномального отложения внеклеточного матрикса (ВКМ) в тканях печени, что характерно для большинства хронических заболеваний печени, вызванных гепатофильными вирусами, алкоголем, наркотиками, шистосомозом, метаболическими нарушениями и аутоиммунными повреждениями, и является своеобразной репаративной реакцией печени на хронические повреждения, которая может привести к гипоплазии печени и портальной гипертензии, а в конечном итоге сформировать цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному. Поэтому эффективное лечение фиброза печени необходимо для улучшения прогноза хронических заболеваний печени и снижения смертности. Во-первых, при фиброзе хронического гепатита необходимо этиологическое лечение, а также противопеченочное лечение фиброза Воспаление и фиброз — два важных патологических признака различных хронических заболеваний печени, и уже давно ясно, что фиброз и ранний цирроз печени обратимы. Например, Chang et al. использовали ETV для лечения хронического гепатита В в течение 7 лет, в исследование было включено 293 пациента, 57 пациентов выполнили 2 достоверные биопсии печени до и после лечения, что привело к 96% улучшению воспаления печени и 88% улучшению фиброза печени.Marcellin et al. использовали тенофовир для лечения хронического гепатита В в течение 5 лет и показали, что из 585 пациентов, включенных в исследование, 489 прошли 240 недель лечения, 348 выполнили 2 биопсии печени до и после лечения, 176 выполнили 2 биопсии печени до и после лечения, и 589 прошли 2 недели лечения. Из 585 пациентов, включенных в программу, 489 пациентов закончили 240 недель лечения, 348 пациентов выполнили 2 биопсии печени до и после лечения, у 176 (51%) пациентов наблюдалось уменьшение или обратное развитие фиброза печени (по шкале Ishak); из этих 96 пациентов, у которых при поступлении был обнаружен цирроз (по шкале Ishak 5 и выше), у 71 (74%) удалось добиться обратного развития фиброза печени. Приведенные выше исследования позволяют предположить, что эффективное подавление репликации вируса гепатита В может уменьшить или обратить вспять фиброз печени. Однако в этих исследованиях есть некоторые проблемы: (1) исследований, в которых фиброз печени был целью наблюдения на момент поступления, больше, чем тех, в которых целью был цирроз печени. (2) Отсутствие параллельного контроля. (3) Показатели оценки единичны, отсутствуют показатели клинического исхода, такие как частота печеночной декомпенсации. (4) При поступлении в исследование было больше случаев, но количество случаев с повторной биопсией печени было небольшим, и реальная патология тех пациентов, которые не завершили курс, неизвестна. Кроме того, несмотря на хороший вирусологический ответ на анти-HBV или анти-HCV терапию, у некоторых пациентов воспаление и фиброз остаются в ткани печени и могут продолжать активировать печеночные стеллатные клетки (ПСК), способствуя дальнейшему развитию фиброза. Напротив, фиброз печени чаще возникает у пациентов, не отвечающих на противовирусную терапию. В клинической практике мы также все чаще сталкиваемся с тем, что, несмотря на хороший вирусологический и биохимический ответ на противовирусные препараты, у пациентов в конечном итоге развивается фиброз или цирроз печени. В результате хронические вирусные гепатиты демонстрируют «обратный сдвиг», т.е. число пациентов с циррозом увеличивается, а число пациентов с хроническим активным гепатитом уменьшается. Причина в том, что HBV не очищается, а подавляется, и HBVDNA и cccDNA продолжают существовать в ткани печени. Или даже если HCV удается избавиться от вируса, существует множество сложных причин, таких как иммунитет организма, самоактивация ГСК, изменения микроокружения ткани печени и т.д., которые могут способствовать дальнейшему прогрессированию фиброза печени. Поэтому при хронических вирусных гепатитах необходима противовирусная терапия, а также лечение фиброза печени. При хронических заболеваниях печени, не имеющих специфического этиологического лечения, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, еще более важно уделять внимание противофиброзному лечению печени. Во-вторых, прогресс клинического лечения фиброза печени путем сочетания традиционной китайской и западной медицины В 1990-х годах Бреннер и др. предложили идеальный препарат против фиброза печени «три принципа»: специфическое воздействие на печень; специфическая регуляция метаболизма компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген; отсутствие явной токсичности. Однако до сих пор не существует биологических или химических препаратов против фиброза печени, отвечающих этим принципам. Китайская медицина в борьбе с фиброзом печени прошла три этапа: эмпирические находки, экспериментальные исследования и научно обоснованные медицинские исследования. До 1970-х годов был период обобщения опыта, например, профессор Ван Юрун считал, что патогенез цирроза печени заключается в «непроходимости печеночных каналов, застое крови и застое ци», и основным методом лечения является активизация кровообращения и устранение застоя крови, а также движение ци для открытия каналов, а Гуань Юбо считал, что дефицит ци и застой крови являются основой раннего цирроза, и использовал средства, укрепляющие селезенку и улучшающие ци, улучшающие работу почек и смягчающие печень, активизирующие кровь для открытия каналов и т.д. С 1970-х по 1990-е годы был период обобщения опыта. С 1970-х по 1990-е годы — период экспериментальных исследований. Были проведены дополнительные экспериментальные исследования противопеченочных фиброзных средств традиционной китайской медицины, среди которых выделялись «Сильный суп для мягкой и твердой печени», Salvia miltiorrhiza, персиковые косточки и их экстракты, солодка сладкая и т.д. После 1990-х годов были проведены клинические испытания. После 1990-х гг. были проведены клинические испытания и исследования механизма действия, что позволило выявить терапевтические преимущества китайской медицины в борьбе с фиброзом печени, о чем свидетельствуют: (1) Появление новых препаратов или эмпирических формул китайской медицины в борьбе с фиброзом печени. Одним из представителей является капсула (таблетка) «Фучжэн Хуаю», состоящая из мицелия Cordyceps sinensis, Salvia miltiorrhiza, персиковых косточек, pine huang и гибберелловой кислоты, которая представляет собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельно контролируемое лечение больных хроническим гепатитом В в течение 6 месяцев, причем основным показателем оценки эффективности лечения является гистопатология печени.Было проведено 2 биопсии печени 216 пациентов, 93 пациента до и после лечения, 2 биопсии печени до и после лечения (50 в группе «Формула Фучжэн Хуаю», 43 в группе контроля), и результаты показали, что скорость обращения фиброза после лечения достигала Результаты показали, что скорость обратного развития фиброза после лечения формулой «Фучжэн хуаюйцюань» достигла 52%, что значительно лучше, чем в контрольной группе (23%). Недавно было установлено, что капсула «Фучжэн Хуаюйцюань» также оказывает лучшее воздействие на гистологию печени при циррозе гепатита В. А недавно завершившееся в США клиническое исследование II фазы таблеток «Фучжэн Хуайюй» против фиброза печени при хроническом гепатите С подтвердило безопасность, переносимость и хорошую динамику эффекта препарата. Комбинация Compound 861 состоит из 10 традиционных китайских препаратов, таких как Salvia miltiorrhiza, Astragalus membranaceus, Pericarpium Citri Reticulatae, Fragrant Forsythia, Chickweed Vinegar и др. Проведено многоцентровое наблюдение терапевтического эффекта у пациентов с медленным гепатитом В и ранней стадией цирроза печени, 52 случая в группе лечения и 50 случаев в группе плацебо, результаты гистопатологии печени подтвердили эффективность препарата при фиброзе печени медленного гепатита В и ранней стадии цирроза. (2) Формирование консенсуса по показаниям китайской медицины при фиброзе печени. После изучения литературы, консультаций с экспертами и обсуждений Комитет по заболеваниям печени Китайского общества интегративной медицины в 2006 г. разработал «Руководство по диагностике и лечению фиброза печени в интегративной медицине», в котором сделан вывод о том, что в основе патогенеза фиброза печени лежат «дефицит позитива и застой крови», причем дефицит позитива проявляется в основном в виде дефицита ци и инь, а застой крови — в виде застоя крови, обструкции каналов и связок. Разумеется, на разных стадиях фиброза печени и у разных пациентов могут наблюдаться различные симптомы, в основном это сырость и жар в печени и желчном пузыре, депрессия печени и недостаточность селезенки, а также недостаточность инь в печени и почках. Предлагается, что при лечении фиброза печени китайская медицина должна уделять внимание не только базовому лечению, направленному на оздоровление ци и питание инь, активизацию кровообращения и устранение застоя крови, но и использовать астрагал, Atractylodes macrocephala, Radix et rhizoma Shengdi, Radix et Rhizoma Sassanquoi, Maitong, Paeonia lactiflora, Salvia miltiorrhiza, Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori, Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori и т.д. Однако, исходя из этого, в сочетании с основными синдромами пациента, следует также добавлять соответственно Инь Чжэнь полыни Тань (синдром сырости-жара в печени и желчном пузыре), Свободный Сань (синдром депрессии печени и дефицита селезенки) или Последовательный отвар (синдром дефицита инь в печени и почках) и т.д. Приведенный выше консенсус за последние 7 лет эффективно способствовал разработке стандарта ТКМ лечения фиброза печени. (3) Предварительное создание новой стратегии лечения хронического гепатита В с помощью комбинированного применения средств традиционной китайской медицины, направленных против гепатита В и фиброза печени. В последние годы в Китае было проведено большое количество комплексных терапевтических исследований двух ключевых звеньев — репликации HBV и фиброза. Результаты двух систематических оценок показали, что показатели сывороточных маркеров фиброза печени (HA, LN, P-III-P, IV-C) капсулы «Фучжэн Хуаю» в сочетании с нуклеозидными аналогами при лечении фиброза печени гепатита В лучше, чем при использовании одной противовирусной терапии. Другая систематическая оценка показала, что при лечении фиброза печени гепатита В комбинированными таблетками мягкого черепашьего панциря в сочетании с адефовиром наблюдалось лучшее улучшение показателей маркеров фиброза печени в сыворотке крови по сравнению с группой монотерапии адефовиром. Liu Jinxu et al. также наблюдали эффективность IFNa-2b в сочетании с капсулами Fuzheng Huayu при лечении хронического гепатита В. Они обнаружили, что комбинированная схема превосходит по улучшению функции печени и маркеров фиброза только IFNa-2b. Это свидетельствует о том, что сочетание противовирусного и антифиброзного препаратов может повысить клиническую эффективность лечения хронического гепатита В. В-третьих, направление развития исследований китайской медицины против фиброза печени Повышение клинической эффективности является фундаментальной целью терапевтических исследований, в настоящее время исследования китайской медицины против фиброза печени все еще существуют в дизайне дизайн не строгий, показатели оценки не совершенны, механизм действия комбинации китайских и западных лекарств не ясен и так далее, необходимо оптимизировать дизайн программы, улучшить метод оценки, развитие новой китайской медицины и так далее, и так далее, мы должны продолжать прилагать усилия для повышения уровня лечения. (1) Усилить исследования по клинической оценке, усовершенствовать дизайн и оптимизировать план лечения. Хотя фиброз печени является общим патологическим признаком различных хронических заболеваний печени, фиброз печени, вызванный различными этиологическими факторами, все же имеет свои особенности с точки зрения специфических патологических паттернов и патологических механизмов, например, при фиброзе печени, вызванном вирусом гепатита В, доминирует активация сигнального пути TGF-b/Smad2, а при фиброзе, вызванном вирусом гепатита С и шистосомозом, может доминировать сигнальный путь IL-13/Stat/ERK, что проявляется в виде различных типов доказательств в традиционной китайской медицине; кроме того, фиброз печени характеризуется различными типами симптомов. В китайской медицине проявляются различные типы признаков, кроме того, фиброз печени — это динамический процесс развития, который клинически проявляется на разных стадиях заболевания. Поэтому необходимо тщательно подходить к комбинированному применению этиологического лечения и травяного воздействия на фиброз печени. Различная этиология обусловливает различные вмешательства, например, при фиброзе печени гепатита В — аналоги нуклеозидных (кислот) или интерферон, при фиброзе печени гепатита С — интерферон и его прямые противовирусные препараты (телапревир, боцепревир и др.), при аутоиммунном гепатите — иммунодепрессивные препараты. Препараты растительного происхождения против фиброза печени также должны быть различными для разных схем ТКМ. В способе совместного применения должно быть одно и то же, например, вирус гепатита В трудно очистить, для фиброза печени при гепатите В в начале нужно сочетать оба препарата; а вирус гепатита С уже можно очистить, для фиброза печени при гепатите С сначала можно очистить печень от вируса гепатита С, а затем последовательно лечить фиброз печени китайскими препаратами и т.д. (2) Усилить наблюдение за клиническими результатами. В настоящее время общепринятыми методами оценки фиброза печени как патологической формы заболевания являются биопсия печени, биохимия сыворотки крови, твердость ткани печени и т.д., и все они имеют проблемы со специфичностью и чувствительностью. Основным клиническим исходом фиброза печени является декомпенсированный цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома, о которых легко судить. Поэтому увеличение срока наблюдения и использование частоты развития цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы в качестве конечного показателя для оценки эффективности позволяет лучше оценить долгосрочные преимущества противофиброзного лечения пациентов с хроническими заболеваниями печени и разработать научный и надежный план клинического лечения. (3) Усовершенствовать метод оценки фиброза печени. Во-первых, улучшить патологоанатомическую оценку. В настоящее время патологоанатомический анализ отложения коллагена в биопсийной ткани печени имеет такие недостатки, как «ошибка выборки, отражение статических результатов и субъективные различия между патологоанатомами». Для оценки активности фиброза печени можно добавить определение α-гладкомышечного актина (α-SMA) или рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGRF). Кроме того, для оценки степени фиброза в дополнение к классификации по шкале Ishak или Metavir можно использовать сканирование изображения и количественный анализ целого участка ткани, что позволяет преодолеть различия между экспертами и повысить надежность. Во-вторых, необходимо активно проводить измерение градиента печеночного венозного давления (ГПВД) — функционального показателя фиброза печени, который тесно связан с площадью фиброза и количеством узелков в печеночной гистопатологии и не только непосредственно отражает портальное давление, но и служит функциональным показателем фиброза печени. Кроме того, следует обратить внимание на генетический фон и факторы риска развития фиброза печени. В скорости развития фиброза печени, вызванного одной и той же этиологией, часто существуют индивидуальные различия, поэтому при отборе субъектов наблюдения следует учитывать не только этиологическую классификацию и стадию патологии, но и генетический фон и факторы риска, такие как однонуклеотидные полиморфизмы, чтобы сделать исходный уровень более сбалансированным и последовательным. (4) Исследование и разработка инновационных китайских препаратов на основе клинического опыта и ключевых патологических аспектов фиброза печени в ТКМ. За последние полвека китайская медицина накопила богатый клинический опыт борьбы с фиброзом печени. Важным направлением исследований китайской медицины в области лекарственных средств против фиброза печени в будущем станет использование преимуществ источника этого опыта, а также учет ключевых патологических аспектов фиброза печени, сочетание медицинской химии и фармакологии, скрининг и открытие эффективных компонентов, исследование и разработка нового поколения китайских лекарственных ингредиентов с превосходной эффективностью, надежным контролем качества и четкими механизмами действия. Направление исследований будет иметь важное значение для будущих исследований препаратов китайской медицины против фиброза печени. Китайская медицина считает, что «рецепт и доказательство соответствуют друг другу», прежде всего, мы можем сравнить эффективность аналогичных по эффективности рецептов в эмпирических прописях для выявления эффективных соединений китайской медицины для конкретных симптомов или патологических моделей. Углубленные исследования и разработка эффективных рецептур могут осуществляться путем оптимизации формул, подбора эффективных компонентов/ингредиентов в напитках с одним вкусом, оценки эффективности, контроля качества и т.д. Совершенствование и применение таких технологий, как современная химическая экстракция и разделение, высокопроизводительное и высококоннотативное определение биоактивности, позволило обнаружить сложные активные ингредиенты и особенности их действия в рецептурах традиционной китайской медицины. Однако оптимизация сочетания активных ингредиентов, происходящих из разных китайских лекарств с различными характеристиками, для достижения большего эффекта является важной научной проблемой, требующей изучения. Мы провели предварительное исследование эффекторных компонентов и их комбинаций препарата «Фучжэн хуаюцюань». Сначала мы химически охарактеризовали компоненты препарата, всасывающиеся в сыворотке крови после перорального приема, и уточнили фармакокинетическую картину на животной модели фиброза печени, а затем, взяв в качестве мишени ключевые сигнальные молекулы фиброза печени, провели компьютерный виртуальный скрининг активных компонентов и комбинированную оценку на нескольких клеточных и общих моделях, и обнаружили, что целый ряд активных компонентов направлен против гепатоцеллюлярного повреждения, Наконец, активные ингредиенты были рекомбинированы с помощью технологии количественного соединения компонентов традиционной китайской медицины, а затем оценены с помощью клеточных экспериментов in vitro, и несколько ингредиентов-кандидатов были первоначально признаны сочетаемыми, что заложило основу для последующих исследований. В настоящее время появилось больше сообщений об экспериментальных исследованиях препаратов против фиброза печени, но новых клинических препаратов создано мало. Одна из основных причин заключается в том, что существует большая разница между животными моделями и патогенезом фиброза печени человека, что делает разрыв между экспериментами на животных и клинической эффективностью, поэтому особенно важно усилить и улучшить оценку эффективности доклинической оценки, в дополнение к оценке нескольких моделей, и наблюдение временного окна должно быть разнообразным, не только наблюдение эффективности препарата в период моделирования, но и наблюдение создания модели и оценка эффективности препарата. При оценке нескольких моделей временное окно наблюдения должно быть диверсифицировано: не только наблюдение за эффектом препарата в период моделирования, но и наблюдение за эффектом препарата после создания модели и прекращения приема лекарственного красителя. Помимо патологической морфологии отложения коллагена в ткани печени и количественного определения биохимии коллагена, для комплексной оценки необходимо также объединить показатели активации ГСК, неоваскуляризации и другие показатели, связанные с профиброзом. Ожидается, что благодаря этим усилиям будет создано новое поколение растительных препаратов традиционной китайской медицины для борьбы с фиброзом печени, эффективность и качество которых будет выше, чем у традиционных препаратов.