Капсулы дабигатранат инструкция по применению

[Дата утверждения

 
 Капсулы дабигатранат инструкция по применению
Внимательно прочитайте инструкцию и используйте по указанию врача

 Предупреждение: (A) Раннее прекращение приема дабигатраната повышает риск тромботических событий
(B) Спинальная/эпидуральная гематома
(A) Повышенный риск тромботических событий при раннем прекращении приема дабигатраната: Раннее прекращение приема любого перорального антикоагулянта, включая дабигатранат, повышает риск тромботических событий. Для снижения этого риска следует рассмотреть возможность применения другого антикоагулянта, если прием дабигатраната прекращен по причинам, не связанным с патологическим кровотечением или завершением курса лечения.
(B) Спинальные/эпидуральные гематомы: у пациентов, получающих лечение дабигатранатом и подвергающихся интратекальной анестезии или спинномозговой пункции, могут развиться эпидуральные или спинальные гематомы. Такие гематомы могут привести к длительному или постоянному параличу. Пациентов следует часто наблюдать для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений и при их появлении немедленно оказать медицинскую помощь. Для пациентов, получающих или требующих антикоагулянтной терапии, перед внутрипузырным вмешательством следует рассмотреть преимущества и риски.

 Название препарата].
Общее название: капсулы дабигатраната
Английское название: Dabigatran Etexilate Capsules
Ханьюй пиньинь: Дабицзякунчжи Цзяонанг
【Состав】 Активным ингредиентом данного продукта является дабигатран этексилат мезилат.
Химическое название: β-Аланин, N-[[2-[[[4-[[[[(Гексилокси)карбонил]амино]иминометил]фенил]амино]метил]-1-метил-1H-бензимидазол-5-ил]карбонил]-N-2-пиримидин-, этиловый эфир, метансульфонат.
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C34H41N7O5-CH4O3S

Молекулярная масса: 723,86 (метансульфонат)
         627.75 (Бесплатно)
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой капсулу с содержимым от белых до желтых гранул.

 Показания]
Профилактика инсульта и эмболии кровообращения (ЭКО) у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) при наличии одного или нескольких из следующих факторов риска.
предшествующий инсульт, транзиторная ишемическая атака или эмболия кровообращения тела
Фракция выброса левого желудочка<40%
Симптоматическая сердечная недостаточность с классом сердечной функции Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) ≥ 2
Возраст ≥ 75 лет
Возраст ≥ 65 лет с любым из следующих состояний: диабет, ишемическая болезнь сердца или гипертония
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и предотвращение связанных с этим смертей.
Профилактика повторного тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и связанных с ними смертей.

 Спецификация
(1) 75 мг (в виде дабигатраната); (2) 110 мг (в виде дабигатраната).

 Дозировка и применение
Принимать через рот, проглатывая целиком с водой, во время или после еды. При появлении желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать этот препарат во время еды и/или с ингибитором протонной помпы, например, пантопразолом. Не открывайте капсулу.

 Профилактика инсульта и СОЭ (SPAF) у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) при наличии одного или нескольких факторов риска.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 300 мг внутрь дважды в день, т.е. 150 мг на прием (2 капсулы по 75 мг). Необходимо поддерживать длительное лечение.

 Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и предотвращение сопутствующей смертности.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 300 мг внутрь дважды в день, т.е. 150 мг на прием (2 капсулы по 75 мг). Его следует начинать после как минимум 5 дней парентеральной антикоагулянтной терапии.

 Профилактика повторного тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и связанных с ними смертей.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 300 мг внутрь дважды в день, т.е. 150 мг на прием (2 капсулы по 75 мг).
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика сопутствующих смертей, профилактика повторного ТГВ и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и сопутствующих смертей: Продолжительность лечения должна определяться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения. Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно проводиться с учетом преходящих факторов риска (например, недавняя операция, травма, торможение), а долгосрочное — с учетом постоянных факторов риска или идиопатического ТГВ или ПЭ.
SPAF, Корректировка дозы для пациентов с ТГВ/ПЭ.
Рекомендуемая доза этого продукта составляет 220 мг перорально два раза в день в одной капсуле 110 мг для следующих пациентов.
Пациенты в возрасте 80 лет и старше
Пациенты, получающие сопутствующее лечение верапамилом
Для следующих групп пациентов дозу 300 мг или 220 мг данного препарата в сутки следует подбирать на основании индивидуальной оценки риска тромбоэмболии и риска кровотечения у пациента.
Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет
Пациенты с умеренно нарушенной функцией почек
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастро-эзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения
Для лечения ТГВ/ПЭ рекомендуемая доза составляет 220 мг перорально в день, т.е. по одной капсуле 110 мг дважды в день, на основании фармакокинетического и фармакодинамического анализа, который не изучался в клинических условиях.
Подробности см. ниже.
Пожилые люди (SPAF, DVT/PE)
Для пациентов в возрасте от 75 до 80 лет следует использовать суточную дозу 300 мг, т.е. по 150 мг на прием (2 капсулы по 75 мг) дважды в день. Если риск тромбоэмболии низкий, а риск кровотечения высокий, по усмотрению врача может быть рассмотрена доза 220 мг в день, т.е. одна капсула 110 мг дважды в день.
Для пациентов в возрасте 80 лет и старше следует использовать дозу 220 мг в день, т.е. по одной капсуле 110 мг дважды в день, в связи с повышенным риском кровотечения.
Поскольку нарушение функции почек чаще встречается у пожилых людей (>75 лет), перед началом лечения данным препаратом следует оценить функцию почек путем расчета клиренса креатинина (CrCL) и исключить пациентов с тяжелым нарушением функции почек (например, CrCL<30 мл/мин). У пациентов, получающих лечение данным препаратом, функцию почек следует оценивать не реже одного раза в год в течение курса лечения, когда имеются клинические состояния, при которых функция почек может снижаться или ухудшаться (например, гиповолемия, обезвоживание, а также при некоторых специфических комбинациях лекарственных средств).
Пациенты с риском кровотечения (SPAF, DVT/PE)
Пациенты с повышенным риском кровотечения должны находиться под тщательным клиническим наблюдением (на предмет признаков кровотечения или анемии). Корректировка дозы может производиться по усмотрению врача после оценки потенциальной пользы и риска для конкретного пациента. Тест на свертываемость крови может быть полезен для определения того, является ли повышенный риск кровотечения у пациента результатом чрезмерного воздействия дабигатрана. При выявлении передозировки дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется доза 220 мг в сутки, т.е. одна капсула 110 мг два раза в день. Лечение следует прервать при возникновении клинически значимого кровотечения.
Для пациентов с гастритом, эзофагитом или желудочно-пищеводным рефлюксом следует рассмотреть возможность применения дозы 220 мг в день, т.е. по одной капсуле 110 мг дважды в день, в связи с повышенным риском серьезных желудочно-кишечных кровотечений.

 Нарушение функции почек (SPAF, DVT/PE)
Перед началом лечения данным препаратом следует оценить функцию почек, рассчитав клиренс креатинина, и исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т.е. CrCL < 30 мл/мин). Нет данных, подтверждающих применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 30 мл/мин); применение препарата у таких пациентов не рекомендуется (см. [Противопоказания]).
Функцию почек следует оценивать во время лечения, когда существуют клинические условия, при которых функция почек может снижаться или ухудшаться (например, гиповолемия, обезвоживание, а также при некоторых специфических комбинациях лекарств).
Дабигатран может быть очищен с помощью диализа; опыт клинического применения этого метода в клинических испытаниях ограничен.

 У пациентов с легким нарушением функции почек (CrCL 50-≤80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (CrCL 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза данного препарата составляет 300 мг, т.е. 150 мг на прием (2 капсулы по 75 мг), два раза в день. Однако для пациентов с высоким риском кровотечения следует рассмотреть возможность снижения дозы до 220 мг, т.е. по одной капсуле 110 мг два раза в день. Для пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется тщательный клинический контроль.
Масса тела (SPAF, DVT/PE)
Исходя из имеющихся клинических и кинетических данных, корректировка дозы не требуется, но рекомендуется тщательный клинический контроль для пациентов с массой тела <50 кг.
Пол (SPAF, DVT/PE)
Исходя из имеющихся клинических и кинетических данных, корректировка дозы не требуется.
Переход от терапии другими препаратами
Переход с данного препарата на парентеральную антикоагуляцию
Переход с данного препарата на парентеральную антикоагуляционную терапию должен осуществляться через 12 часов после приема последней дозы данного препарата.
Переход от парентеральной антикоагуляции к данному лечению
Этот препарат следует вводить в течение 2 часов до следующего времени лечения или, если пациент получает поддерживающую терапию (например, обычный гепарин, вводимый внутривенно), в момент прекращения лечения.
Переход от антагониста витамина К к данному лечению
Антагонисты витамина К должны быть отменены. Этот препарат можно вводить немедленно, когда INR (международное нормализованное отношение протромбина)< 2,0.
Переход с данного препарата на терапию антагонистами витамина К
Решение о том, когда начинать терапию антагонистами витамина К (VKA), должно основываться на клиренсе креатинина пациента.
Если ККЛ ≥ 50 мл/мин, начните лечение VKA за 3 дня до прекращения приема данного препарата.
Если 30 мл/мин ≤ CrCL < 50 мл/мин, терапия VKA проводится за 2 дня до прекращения приема данного препарата.  Другое Кардиоверсия Лечение этим препаратом можно продолжать во время кардиоверсии. Катетерная абляция для лечения фибрилляции предсердий Катетерная абляция может быть проведена у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих 150 мг этого препарата дважды в день (2 капсулы по 75 мг). Нет необходимости приостанавливать лечение этим препаратом. Пропущенные дозы Если до приема следующей дозы прошло более 6 часов, пропущенную дозу препарата все равно можно принять. Если до следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу следует игнорировать. Не следует вводить двойные дозы для восполнения пропущенных доз. Инструкции по применению/эксплуатации После вскрытия бутылки влагопоглотитель следует оставить в оригинальной бутылке и не выбрасывать.    [Неблагоприятные реакции]. Резюме по безопасности Общая безопасность капсул дабигатраната была оценена в 11 клинических исследованиях с участием в общей сложности 38 141 пациента; 23 393 из этих пациентов, принимавших капсулы дабигатраната, были исследованы. В центральном исследовании, изучавшем эффективность капсул дабигатраната в предотвращении инсульта и СОЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий, капсулы дабигатраната принимали в общей сложности 12 042 пациента. Из них 6 059 пациентов получали капсулы дабигатраната по 150 мг дважды в день, а 5 983 пациента - капсулы дабигатраната по 110 мг дважды в день. В анализ безопасности капсул дабигатраната в исследованиях по лечению острого тромбоза глубоких вен/эмболии легочной артерии (RE-COVER, RE-COVER II) были включены 2 553 пациента. Все пациенты принимали капсулы дабигатраната по 150 мг дважды в день. В испытаниях по профилактике повторного тромбоза глубоких вен/эмболии легочной артерии (RE-MEDY, RE-SONATE) капсулы дабигатраната принимали в общей сложности 2114 пациентов; 552 из них были переведены из испытания RE-COVER (лечение острого тромбоза глубоких вен/эмболии легочной артерии) в испытание RE-MEDY и включены в общее число пациентов с острыми и повторными заболеваниями. Все пациенты получали капсулы дабигатраната по 150 мг дважды в день. В общей сложности 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих профилактику инсульта или СОЭ (максимальная продолжительность лечения 3 года); 14% пациентов, получающих лечение по поводу острой ТГВ/эмболии легочной артерии (максимальная продолжительность лечения 6 месяцев); и 15% пациентов, получающих профилактику рецидивирующей ТГВ/эмболии легочной артерии (максимальная продолжительность лечения 36 месяцев), столкнулись с побочными реакциями. Наиболее часто регистрируемой побочной реакцией было кровотечение, которое в той или иной степени возникло примерно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших профилактику инсульта и СОЭ, и у 14,4% пациентов, получавших профилактику острого ТГВ/эмболии легочной артерии. В испытаниях RE-MEDY и RE-SONATE, посвященных рецидивирующему ТГВ/эмболии легочной артерии, кровотечение было выявлено у 19,4% и 10,5% пациентов соответственно. Хотя частота возникновения в клинических испытаниях была низкой, крупное или тяжелое кровотечение все же может произойти, а кровотечение на любом участке может привести к инвалидности, угрозе жизни или летальному исходу. Неблагоприятные эффекты Таблица 1 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по профилактике тромбоэмболического инсульта и СОЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий и при лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ)/эмболии легочной артерии (ТЭ) и профилактике повторного ТГВ/ТЭ, перечисленные в соответствии с Системной классификацией органов (СОК) и классифицированные с использованием следующих общепринятых определений частоты: очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100,< 1/10); изредка (≥1/1,000,<1/100); редко (≥1/10,000,<1/1,000); очень редко (<1/10,000); неясно (невозможно оценить по имеющимся данным).  Таблица 1 Неблагоприятные эффекты, наблюдаемые в исследованиях по профилактике тромбоэмболического инсульта и СОЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий и при лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ)-формации/эмболии легочной артерии (ТЭ) и профилактике повторного ТГВ/ТЭ  Инсульт и профилактика СОЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение ТГВ/ТЭ и профилактика ТГВ/ТЭ Терминология SOC/ предпочитаемая терминология Частота встречаемости Частота встречаемости Аномалии со стороны крови и лимфатической системы Анемия обычная нечастая Гемоглобинопения нечастая неизвестная Тромбоцитопения нечастая редкая Снижение давления эритроцитов редкое неуточненное Аномалии иммунной системы Аллергия на лекарства нечастая нечастая Сыпь нечастая нечастая прурит нечастая нечастая быстрое начало Аллергические реакции редко редко редко ангионевротический отек редко редко крапивница редко бронхоспазм неизвестно неуточненные неврологические отклонения внутричерепное кровоизлияние нечасто нечасто сосудистые отклонения гематома нечасто нечасто кровотечение нечасто нечасто респираторные, торакальные и медиастинальные отклонения носовое кровотечение часто часто кровохарканье нечасто нечасто желудочно-кишечные отклонения желудочно-кишечное кровотечение часто боль в животе часто часто диарея часто часто диспепсия тошнота общая нечастая ректальное кровотечение нечастая геморроидальное кровотечение нечастая нечастая язвы желудочно-кишечного тракта, включая язвы пищевода нечастая нечастая гастроэзофагит нечастая нечастая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь нечастая нечастая рвота нечастая нечастая дисфагия нечастая редкие аномалии гепатобилиарной системы аномальная функция печени/аномальные тесты функции печени нечастая нечастая повышенная аланин-аминотрансфераза нечастая нечасто Повышение аспартатаминотрансферазы нечасто нечасто повышение печеночных ферментов редко нечасто гипербилирубинемия редко не уточнено Аномалии кожи и подкожной клетчатки Кровотечение из кожи часто часто часто аномалии костно-мышечной и соединительной ткани Скопление крови в суставах редко нечасто Аномалии почек и мочевыделительной системы Кровотечение из мочеполовой системы, включая гематурию часто часто часто общие аномалии системы и места введения лекарств Кровотечение в месте инъекции редко редко редко кровотечение в месте катетера редко редко редко Травмы, отравления и хирургические осложнения Травматическое кровотечение редкое нечастое Кровотечение в месте разреза редкое нечастое  Кровоизлияние В таблице 2 перечислены кровотечения, классифицированные как крупные кровотечения и любые кровотечения в основных исследованиях профилактики тромбоэмболического инсульта и СОЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий.  Таблица 2 Количество событий кровотечения и годовая частота событий (%) в исследовании RE-LY  Дабигатранат 110 мг дважды в день Дабигатранат 150 мг дважды в день Варфарин Количество рандомизированных субъектов 6,0156,0766,022 Крупное кровотечение 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Внутричерепное кровотечение 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) Желудочно-кишечное кровотечение 134 ( 1,13%)192 (1,60%)128 (1,09%)Смертельное кровотечение26 (0,22%)30 (0,25%)42 (0,36%)Незначительное кровотечение1,566 (13,16%)1,787 (14,85%)1,931 (16,37%)Любое кровотечение1,759 (14,78%)1,997 (16,60%) ) 2,169 (18.39%)  Для квалификации кровотечения необходимо соблюдение одного или нескольких из следующих критериев. Кровотечение, сопровождающееся падением уровня гемоглобина не менее чем на 20 г/л или приводящее к необходимости переливания крови, или кровотечение не менее чем из 2 единиц клеток крови Симптоматическое кровоизлияние в критическом месте или органе: внутриглазное, внутричерепное, внутриспинальное или внутримышечное кровоизлияние с синдромом остеофасциального отсека, забрюшинное кровоизлияние, внутрисуставное кровоизлияние или кровоизлияние в перикард. Кровоизлияние считается угрожающим жизни, если оно соответствует одному или нескольким из следующих критериев. Смертельное кровотечение, симптоматическое внутричерепное кровотечение; кровотечение, сопровождающееся падением гемоглобина не менее чем на 50 г/л; кровотечение, требующее переливания крови или клеток крови не менее 4 единиц; кровотечение, сопровождающееся гипотонией, требующей внутривенного введения антигипертензивных препаратов; кровотечение, которое необходимо лечить хирургическим путем. У пациентов, рандомизированных для приема капсул дабигатраната 110 мг дважды в день и 150 мг дважды в день, значительно снизился риск общего кровотечения, угрожающего жизни кровотечения и внутричерепного кровоизлияния по сравнению с пациентами, получавшими варфарин (p<0,05). У пациентов, рандомизированных для приема капсул дабигатраната по 110 мг дважды в день, риск крупных кровотечений был значительно ниже по сравнению с варфарином (отношение рисков 0,81, [p=0,0027]). У пациентов, рандомизированных для приема капсул дабигатраната по 150 мг дважды в день, значительно повысился риск крупных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином (коэффициент опасности 1,47, [p=0,0008]), что наблюдалось преимущественно у пациентов в возрасте ≥75 лет. Во всех подгруппах (например, почечная недостаточность, возраст, сочетание антитромбоцитарных средств или ингибиторов P-gp) было продемонстрировано преимущество дабигатрана по сравнению с варфарином в профилактике инсульта и СОЭ, а также снижение риска внутричерепного кровоизлияния (ВЧК). В конкретной подгруппе пациентов с повышенным риском больших кровотечений при лечении антикоагулянтами повышенный риск кровотечений при приеме дабигатрана был связан с желудочно-кишечными кровотечениями и обычно возникал в первые 3-6 месяцев после начала приема капсул дабигатраната. Определение крупного кровотечения (MBE) соответствует рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза. Кровотечение классифицируется как MBE, если оно соответствует одному или нескольким из следующих критериев. Смертельное кровотечение Симптоматическое кровотечение в критическом месте или органе: внутричерепное, внутриспинальное, внутриглазное, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное или мышечное (с синдромом остеофасциального отсека) кровотечение. Чтобы классифицировать МЛЭ, кровотечение из критического участка или органа должно иметь симптоматическую клиническую картину. Кровотечение, которое привело к падению уровня гемоглобина более чем на 20 г/л (1,24 ммоль/л) или к переливанию 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов.  Инфаркт миокарда В исследовании RE-LY годовая частота событий инфаркта миокарда составила 0,82% (капсулы дабигатраната 110 мг дважды в день) и 0,81% (капсулы дабигатраната 150 мг дважды в день) в группе капсул дабигатраната и 0,64% в группе варфарина.  [Противопоказания]. Известная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ данного препарата. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл/мин) (см. [Дозировка и применение]). Клинически значимое активное кровотечение. Заболевания или состояния со значительным риском большого кровотечения, например, текущие или недавно перенесенные пептические язвы, злокачественные буллы с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавняя операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известные или предполагаемые варикозно расширенные вены пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или крупные внутриспинальные или внутримозговые сосудистые аномалии. Сочетать с любыми другими антикоагулянтами, такими как обычный гепарин (UFH), низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс натрия и др.), пероральные антикоагулянты (варфаринукс, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с такой терапии на данный препарат или наоборот (см. [ДОЗАЖ]) и в дозах, необходимых для поддержания проходимости центральных венозных или артериальных магистралей с помощью UFH (см. [ДОЗАЖ]). См. раздел [Лекарственное взаимодействие]) в таких случаях. Печеночная недостаточность или заболевание печени, которое, как ожидается, повлияет на время выживания. Сочетайте циклоспорин, системный кетоконазол, итраконазол и дронедарон (см. [Лекарственное взаимодействие]). Протезированные клапаны сердца, требующие антикоагуляционной терапии (см. [Меры предосторожности]).  [Меры предосторожности]. Печеночная недостаточность Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов >2 ULN (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований по профилактике инсульта и СОЭ, связанных с фибрилляцией предсердий. Опыт лечения этой подгруппы пациентов отсутствует, поэтому данный препарат не рекомендуется для этой группы населения. Риск кровотечения Как и все другие антикоагулянты, этот препарат следует использовать с осторожностью, если существует повышенный риск кровотечения. Кровотечение может возникнуть на любом участке во время лечения этим препаратом. Если наблюдается необъяснимое падение гемоглобина и/или эритроцитов или артериального давления, следует позаботиться о поиске места кровотечения. Если возникает угрожающее жизни или неконтролируемое кровотечение, при необходимости быстрой отмены антикоагулянтного эффекта дабигатрана можно использовать специфический препарат обратного действия (etanercept Injection) (см. раздел "Хирургия и операции", "Перед операцией" и [Передозировка лекарств]). Следующие факторы связаны с повышением уровня дабигатрана в крови: снижение функции почек (CrCL 30-50 мл/мин), возраст ≥ 75 лет, низкая масса тела <50 кг или совместный прием мощных ингибиторов P-gp (например, амиодарона, хинидина или верапамила) (см. [Дозировка], [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]). Совместный прием тегретола приводит к увеличению воздействия дабигатрана и может проявляться фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к увеличению риска кровотечения (см. [Лекарственное взаимодействие]). В исследовании по профилактике инсульта и СОЭ у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран ассоциировался с более высокой частотой желудочно-кишечных (ЖКТ) крупных кровотечений, причем статистически значимое увеличение частоты крупных кровотечений наблюдалось после приема 150 мг препарата дважды в день, и этот повышенный риск наблюдался у пожилых пациентов (≥75 лет). Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогреля или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие пищевода, гастрита или желудочно-пищеводного рефлюкса, требующего лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) или гистаминовыми 2 (H2)-блокаторами, повышает риск желудочно-кишечного кровотечения. Для таких пациентов с фибрилляцией предсердий следует рассмотреть возможность применения дозы 220 мг в день, т.е. одной капсулы 110 мг, принимаемой дважды в день (см. [Дозировка]). Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений может быть рассмотрен вопрос о приеме ИПП. Риск кровотечения может быть повышен у пациентов, принимающих комбинированные селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs) или селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина норадреналина (SNRIs) (см. [Лекарственное взаимодействие]). Рекомендуется тщательный клинический контроль (наблюдение за признаками кровотечения или анемии) на протяжении всего периода лечения, особенно при наличии комбинированных факторов риска (см. [Фармакологическая токсикология]). В таблице 3 приведены факторы, которые могут увеличить риск кровоизлияния. Смотрите также противопоказания в разделе [Противопоказания].  Таблица 3 Факторы, которые могут увеличить риск кровоизлияния Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥ 75 лет Факторами, повышающими уровень дабигатрана в крови, в основном являются. Умеренная почечная недостаточность (30-50 мл/мин CrCL) Совместное применение ингибиторов P-gp (некоторые ингибиторы P-gp противопоказаны, см. раздел [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]) Вторичный. Низкая масса тела (<50 кг) Фармакодинамические взаимодействия ASA НПВС Клопидогрел SSRIs или SNRIs Другие препараты, которые могут снижать гемостаз Заболевания с особым риском кровотечения/операции Врожденные или приобретенные аномалии коагуляции Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов Недавняя биопсия или серьезная травма Бактериальный эндокардит Эзофагит, гастрит или желудочно-пищеводный рефлюкс При наличии повреждений, состояний, операций и/или лекарственного лечения, значительно повышающих риск кровотечения (например, НПВС, антитромбоцитарные средства, SSRIs и SNRIs, см. раздел [Лекарственное взаимодействие]), требуется тщательная оценка риска и пользы. Этот препарат следует использовать только в тех случаях, когда польза от его применения перевешивает риск кровотечения. Рутинный мониторинг антикоагуляции для данного препарата не требуется. Однако тестирование на антикоагуляцию, связанное с дабигатраном, может быть полезным, чтобы избежать передозировки дабигатрана при наличии других факторов риска. Анализ МНО у пациентов, принимающих этот препарат, ненадежен, и могут возникать ложноположительные сообщения о повышении МНО. Поэтому анализ INR не следует проводить. Разбавленное протромбиновое время (dTT), серрапептиновое время свертывания (ECT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) могут дать достоверную информацию, но эти тесты не стандартизированы, и при интерпретации результатов следует соблюдать осторожность (см. [Фармакология и токсикология]). Антикоагулянтный эффект, связанный с дабигатраном, может быть оценен с помощью ЭСТ или ТТ. Если невозможно проверить ЭСТ или ТТ, антикоагулянтную активность препарата можно широко оценить с помощью аПТТ. В таблице 4 приведены нижние пределы анализов на антикоагуляцию, которые могут указывать на повышенный риск кровотечения.  Таблица 4 Нижние пределы анализов на антикоагуляцию, которые могут указывать на повышенный риск кровотечения Анализ (нижнее предельное значение) dTT [нг/мл]>200ECT [в x раз выше верхней границы нормы]>3aPTT [в x раз выше верхней границы нормы]>2INR проводить не следует (см. [Фармакология и токсикология]). Препарат следует отменить пациентам, у которых наблюдалась острая почечная недостаточность (см. [Противопоказания]). Ограниченные данные у пациентов с весом <50 кг (см. [Фармакокинетика]) При возникновении сильного кровотечения лечение следует прекратить и выяснить источник кровотечения (см. [Передозировка лекарств]). Препараты, которые могут вызвать повышенный риск кровотечения, не следует принимать в сочетании с данным препаратом или следует принимать с осторожностью (см. [Лекарственное взаимодействие]). Использование тромболитических препаратов в лечении острого ишемического инсульта Тромболитические препараты могут рассматриваться при лечении острого ишемического инсульта, если у пациента dTT, ECT или aPTT не превышают верхнюю границу нормы для местных референсных значений. Взаимодействие с индукторами P-gp Ожидается, что сочетание данного препарата с индукторами P-gp (например, рифампицином, канбацилом (золотарник), карбамазепином или фенитоином) приведет к снижению уровня дабигатрана в крови, поэтому его следует избегать (см. [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]). Хирургия и манипуляции Хирургия или инвазивные процедуры могут увеличить риск кровотечения у пациентов, использующих этот препарат. Поэтому при проведении хирургических операций может потребоваться временное прекращение приема препарата. Пациенты могут продолжать принимать этот препарат во время кардиоверсии. Его можно поддерживать у пациентов, проходящих катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий (150 мг два раза в день) (см. [ДОЗАГРУЗКА]). В случае экстренного хирургического вмешательства или срочных операций, когда требуется быстрая реверсия антикоагулянтного эффекта, вместе с капсулами дабигатраната может использоваться специфический реверсивный препарат (инъекция этанерцепта). Обратное действие лечения дабигатраном может подвергнуть пациента риску тромбоза из-за основного заболевания. Если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз, терапия капсулами дабигатраната может быть возобновлена через 24 часа после введения инъекции эдасализумаба. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения данным препаратом в связи с манипуляциями и проводить мониторинг антикоагуляции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может быть более длительным (см. [Фармакокинетика]). Это необходимо учитывать до начала любых манипуляций. В таких случаях могут быть полезны тесты на свертываемость крови (см. [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]), чтобы определить, нарушен ли еще гемостаз.  До операции В таблице 5 приведены критерии прекращения приема лекарств перед инвазивными или хирургическими процедурами.  Таблица 5 Критерии прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами Функция почек (ККЛ, мл/мин) Оценка периода полувыведения (часы) Отмена перед плановой операцией Высокий риск кровотечения или крупной операции Стандартный риск ≥ 80-132 дня до 24 часов до >50 до <80-152-3 дня до 1-2 дней до >30 до <50-184 дня до 2-3 дней до (>48 часов) Экстренная операция/ Операция Экстренная хирургия или срочные операции. Если требуется быстрая отмена антикоагулянтного эффекта, вместе с капсулами дабигатрансимаба можно использовать специфический препарат обратного действия (этанерцепт инъекционный) (см. "Хирургия и операции"). Этот продукт должен быть временно снят с производства. По возможности экстренное хирургическое вмешательство/операцию следует отложить как минимум на 12 часов после приема последней дозы. Если операцию нельзя отложить, может повыситься риск кровотечения (см. раздел [Дозировка] для кардиоверсии).  Эндотрахеальная анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция Эпидуральные или спинальные гематомы могут возникать у пациентов, получающих лечение данным препаратом, при проведении внутрипозвоночной анестезии или спинномозговой пункции. Такие гематомы могут привести к длительному или постоянному параличу. Пациентов следует часто наблюдать для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений и при их появлении немедленно оказать медицинскую помощь. У пациентов, получающих или требующих антикоагулянтной терапии, перед внутрипузырным вмешательством следует рассмотреть преимущества и риски. Оптимальное время введения дабигатраната при внутрикожных манипуляциях неизвестно. Такие операции, как внутрикостная анестезия, могут потребовать полного гемостаза. Травмы или повторные пункции, а также длительное использование эпидурального катетера могут повысить риск возникновения вертебральных или эпидуральных гематом. Первая доза этого препарата должна быть введена не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. У таких пациентов необходимо тщательное наблюдение за неврологическими признаками и симптомами вертебральной или эпидуральной гематомы.  Послеоперационные пациенты с повышенным риском кровотечения Пациентам с риском кровотечения или риском передозировки, особенно пациентам с умеренным нарушением функции почек (CrCL 30-50 мл/мин), следует соблюдать осторожность (см. [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]). Лечение следует возобновить после полного гемостаза.  Пациенты с высоким риском хирургической смерти и с присущими им факторами риска тромбоэмболических событий Данные об эффективности и безопасности дабигатрана у этих пациентов ограничены, поэтому к ним следует относиться с осторожностью.  Инфаркт миокарда В исследовании III фазы RE-LY общая годовая частота событий, связанных с инфарктом миокарда (МИ), составила 0,82%, 0,81% и 0,64% для капсул дабигатраната 110 мг дважды в день, капсул дабигатраната 150 мг дважды в день и варфарина, соответственно. Абсолютный риск развития инфаркта миокарда был самым высоким в следующих подгруппах, независимо от препарата для лечения, а относительный риск был одинаковым во всех подгруппах: пациенты с предыдущим инфарктом миокарда, пациенты в возрасте ≥65 лет с диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и пациенты с умеренным нарушением функции почек. Кроме того, более высокий риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, принимавших комбинацию АСА + клопидогрель или только клопидогрель.  Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами Данный продукт не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.  Для беременных и кормящих женщин] Контрацепция для женщин детородного возраста/мужчин и женщин Женщинам детородного возраста, принимающим этот препарат, следует избегать беременности. Беременность Нет адекватных данных о воздействии данного продукта на беременных женщин. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. токсикологические исследования в разделе [Фармакология и токсикология]). Существование потенциального риска для человека неизвестно. Беременным женщинам не следует применять этот препарат, если в этом нет крайней необходимости. Лактация Клинические данные о влиянии дабигатрана на кормящих младенцев отсутствуют. Во время лечения этим препаратом следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Данные испытаний на людях отсутствуют. В исследованиях на животных влияние на фертильность у самок было продемонстрировано снижением числа родов и увеличением предродовых потерь при концентрации 70 мг/кг (уровень, в 5 раз превышающий воздействие на плазму пациента). Никаких других эффектов на фертильность у самок не наблюдалось. Влияние на фертильность у мужчин не выявлено. При токсичных для матери дозах (уровни в 5-10 раз превышающие уровни воздействия в плазме крови пациентов) у крыс и кроликов наблюдалось снижение веса помета и жизнеспособности плода эмбриона, а также увеличение изменчивости помета. В пренатальных и постнатальных исследованиях повышенная смертность плода наблюдалась при токсичных для матери уровнях дозы (в 4 раза выше, чем уровни воздействия в плазме крови пациентов).  [Педиатрическая дозировка]. Профилактика инсульта и соматической эмболии (СОЭ) у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) при наличии одного или нескольких факторов риска: Капсулы дабигатраната не рекомендованы для применения у пациентов младше 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения капсул дабигатраната у пациентов младше 18 лет. Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и предотвращение связанных с этим смертей, предотвращение рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и связанных с этим смертей: Безопасность и эффективность капсул дабигатраната для применения у детей не установлена, поэтому капсулы дабигатраната не рекомендуются для применения у пациентов младше 18 лет.  [Гериатрическое применение]. Профилактика инсульта и эмболии кровообращения (ЭКО) у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) при наличии одного или нескольких факторов риска. Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и предотвращение связанных с ними смертей, предотвращение рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и связанных с ними смертей. Терапевтическая доза для пациентов в возрасте 80 лет и старше составляет 220 мг в день, т.е. 1 капсула 110 мг два раза в день. См. раздел "Особые группы населения" в разделе "Дозировка и применение".  [Лекарственное взаимодействие]. Антикоагулянты и средства, препятствующие агрегации тромбоцитов Отсутствует или ограничен опыт применения следующих методов лечения, которые могут повысить риск кровотечения при использовании в комбинации с данным препаратом: антикоагулянты, такие как обычный гепарин (UFH), низкомолекулярный гепарин (LMWH), производные гепарина (фондапаринукс натрия, децилудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. [Противопоказания]), и антиагреганты тромбоцитов, такие как GPIIb/ антагонисты рецепторов IIIa, тиклопидин, прасугрел, тегретол, декстран, сульпирид (см. [Меры предосторожности]). Ограниченные данные, полученные в ходе исследования фазы III RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий, показали, что комбинация других пероральных или инъекционных антикоагулянтов, будь то капсулы дабигатраната или варфарин, увеличивала частоту крупных кровотечений примерно в 2,5 раза, в основном при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Можно использовать НФГ в дозе, необходимой для поддержания открытой центральной вены или артериального катетера (см. [Противопоказания]). Данные пациентов с фибрилляцией предсердий, собранные в исследовании фазы III RE-LY, показали, что комбинация антитромбоцитарных средств АСА или клопидогреля с капсулами дабигатраната или варфарином приводила к удвоению частоты крупных кровотечений (см. [Меры предосторожности]). Клопидогрел: в клиническом исследовании I фазы, включавшем здоровых молодых мужчин-добровольцев, комбинация капсул дабигатраната и клопидогреля не привела к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелем. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, маркеры коагуляции, используемые для оценки эффекта дабигатрана, или ингибирование агрегации тромбоцитов как показатель эффекта клопидогреля, оставались практически неизменными при приеме комбинации по сравнению с монотерапией обоими препаратами. Увеличение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана на 30%-40% наблюдалось при использовании нагрузочных доз клопидогреля 300 мг или 600 мг (см. раздел "Меры предосторожности") (см. параграф об АСА ниже). Аспирин (АСА): влияние сочетания капсул дабигатраната с АСА на риск кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий было изучено в клиническом исследовании II фазы, в котором комбинация АСА была рандомизирована. с 12% до 18% и 24% соответственно (см. [Внимание]). Данные, полученные в ходе клинического исследования III фазы RE-LY, показали, что комбинация АСК или клопидогреля с капсулами дабигатраната 110 или 150 мг два раза в день может повысить риск серьезных кровотечений. Однако повышенная частота кровотечений наблюдалась и при сочетании АСА или клопидогреля с варфарином. НПВС: было показано, что НПВС для краткосрочного обезболивания в периоперационном периоде не связаны с повышенным риском кровотечения при совместном приеме с капсулами дабигатраната. В исследовании RE-LY длительное применение НПВС повысило риск кровотечения при приеме капсул дабигатраната и варфарина примерно на 50%. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения из-за риска кровотечения, особенно при использовании НПВС с периодом полувыведения&gt- 12 часов. Имеются ограниченные данные о рутинном применении НПВС (с периодом полувыведения менее 12 часов) во время терапии капсулами дабигатраната, и нет предположений о других рисках кровотечения (см. [Предостережение]). LMWH: Комбинация LMWH (например, эноксапарина) и капсул дабигатраната специально не изучалась. При переходе с однократного ежедневного подкожного введения 40 мг эноксапарина в течение 3 дней на капсулы дабигатраната экспозиция дабигатрана через 24 часа после последнего приема эноксапарина была несколько ниже, чем после приема только капсул дабигатраната (разовая доза 220 мг). Анти-FXa/FIIa активность, наблюдаемая после приема капсул дабигатраната после предварительной обработки эноксапарином, была выше, чем после приема только капсул дабигатраната. Это может быть связано с последствиями лечения эноксапарином и не считается клинически значимым. Предварительное лечение эноксапарином не привело к значительным изменениям в других тестах на антикоагуляцию, связанных с дабигатраном.  Взаимодействие капсул дабигатраната и метаболических свойств дабигатрана Капсулы дабигатраната и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не оказывают in vitro влияния на ферменты цитохрома Р450 человека. Поэтому не ожидается возникновения лекарственных взаимодействий, связанных с дабигатраном.  Взаимодействие белков-транспортеров Ингибиторы P-gp Капсулы дабигатраната являются субстратами эффлюксного транспортера P-gp. Комбинации с мощными ингибиторами P-gp (например, амиодароном, верапамилом, хинидином, кетоконазолом, дронедароном, кларитромицином и тегретолом) приведут к повышению уровня дабигатрана в крови. Если не указано иное, при использовании дабигатрана в комбинации с мощными ингибиторами P-gp требуется тщательный клинический контроль (наблюдение за признаками кровотечения или анемии). Тесты на свертываемость крови могут помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения из-за увеличения воздействия дабигатрана (см. [Дозировка], [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]). Циклоспорин, системный кетоконазол, итраконазол и дронедарон противопоказаны (см. [Противопоказания]). Не рекомендуется в комбинации с такролимусом. Следует соблюдать осторожность при использовании в комбинации с другими мощными ингибиторами P-gp (например, амиодароном, хинидином, верапамилом и тегретолом) (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). Кетоконазол: однократный прием 400 мг кетоконазола увеличивал общую AUC0-∞ и Cmax дабигатрана на 138% и 135%, соответственно, а непрерывный прием кетоконазола 400 мг один раз в день увеличивал общую AUC0-∞ и Cmax дабигатрана на 153% и 149%, соответственно. Кетоконазол не влиял на время достижения пика, конечный период полувыведения и среднее время пребывания в капсулах дабигатраната (см. [Меры предосторожности]). Комбинация капсул дабигатраната с системным кетоконазолом запрещена (см. [Противопоказания]). Дронедарон: При одновременном приеме капсул дабигатраната и дронедарона, дронедарон 400 мг, принимаемый дважды в день, последовательно увеличивал общую AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,4 раза и 2,3 раза (+136 % и 125 %), соответственно, а дронедарон 400 мг, принимаемый в виде разовой дозы, увеличивал общую AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,1 раза и 1,9 раза. (+114 % и 87 %). На конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана дронедарон не повлиял. AUC0-∞ дабигатрана увеличивалась в 1,3 раза и 1,6 раза при приеме дабигатрана в виде однократной дозы и многократной дозы через 2 часа после приема дабигатрана, соответственно. Комбинация капсул дабигатраната с дронедароном противопоказана. Амиодарон: степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита DEA практически не изменились при применении капсул дабигатраната в комбинации с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона. AUC и Cmax дабигатрана, с другой стороны, увеличились приблизительно на 60% и 50%, соответственно. Механизм взаимодействия до конца не выяснен. Учитывая длительный период полураспада амиодарона, существует также вероятность лекарственных взаимодействий через несколько недель после прекращения приема амиодарона (см. [Меры предосторожности]). При использовании капсул дабигатраната в комбинации с амиодароном рекомендуется тщательный клинический контроль, особенно в случае кровотечения, и особенно показан пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Хинидин: хинидин 200 мг каждые два часа до общей дозы 1000 мг, капсулы дабигатраната дважды в день более трех дней подряд, в сочетании с хинидином или без него на третий день. Указанная комбинация хинидина приводила к среднему увеличению AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана на 53% и 56% соответственно (см. [Меры предосторожности]). При использовании капсул дабигатраната в комбинации с хинидином рекомендуется тщательный клинический мониторинг, особенно в случае кровотечения, и особенно необходим пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Верапамил: При использовании капсул дабигатраната (150 мг) в комбинации с пероральным верапамилом Cmax и AUC дабигатрана увеличиваются, но величина изменения зависит от времени приема верапамила и лекарственной формы (см. [Меры предосторожности]). Наибольшее увеличение экспозиции дабигатрана (приблизительно 180% увеличение Cmax и 150% увеличение AUC) произошло, когда первая доза верапамила с немедленным высвобождением была принята перорально за час до приема капсул дабигатрана эстер. Этот эффект последовательно снижается при приеме лекарственной формы с пролонгированным высвобождением (~90% увеличение Cmax и ~70% увеличение AUC) или нескольких доз верапамила (~60% увеличение Cmax и ~50% увеличение AUC). При использовании капсул дабигатраната в комбинации с верапамилом рекомендуется тщательный клинический контроль, особенно в случае кровотечения, и особенно необходим пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек. При приеме верапамила через два часа после приема капсул дабигатраната значимого взаимодействия не наблюдалось (Cmax увеличилась примерно на 10%, а AUC - примерно на 20%). Это можно объяснить тем, что дабигатран полностью всасывался через два часа после приема (см. [Меры предосторожности]). Кларитромицин: Когда кларитромицин 500 мг дважды в день сочетался с капсулами дабигатраната у здоровых добровольцев, наблюдалось увеличение AUC приблизительно на 19% и увеличение Cmax приблизительно на 15% без каких-либо клинических проблем с безопасностью. Однако нельзя исключить клинически значимые взаимодействия при совместном применении дабигатрана с кларитромицином у пациентов, принимающих дабигатран. Поэтому при использовании капсул дабигатраната в комбинации с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг, особенно в случае кровотечения, и это особенно необходимо для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек. Тегретол: При приеме разовой дозы 75 мг капсул дабигатраната одновременно с нагрузочной дозой 180 мг тегретола AUC и Cmax дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раза (+73% и 95%), соответственно. После приема нескольких доз тегретола по 90 мг дважды в день Cmax и AUC дабигатрана увеличились до 1,56 и 1,46 раз (+56% и 46%) соответственно. AUCτ,ss и Cmax дабигатрана увеличились в 1,49 раза и 1,65 раза (+ 49% и 65%) после одновременного приема нагрузочной дозы 180 мг тегретола с 110 мг капсул дабигатраната (устойчивое состояние) по сравнению с приемом только капсул дабигатраната. Увеличение AUCτ,ss и Cmax для дабигатрана было снижено до 1,27 раза и 1,23 раза (+ 27% и 23%) для нагрузочной дозы 180 мг тегретола, принятой через 2 часа после 110 мг капсул дабигатраната (устойчивое состояние) по сравнению с капсулами только дабигатраната. Одновременный прием 90 мг тегретола BID (поддерживающая доза) с 110 мг капсул дабигатраната привел к увеличению AUCτ,ss и Cmax дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза по сравнению с приемом только капсул дабигатраната. Клинические исследования не проводились со следующими мощными ингибиторами P-gp, но на основании результатов исследований in vitro ожидается сходное с кетоконазолом действие. Итраконазол и циклоспорин, одновременное применение этих препаратов с капсулами дабигатраната противопоказано (см. [Противопоказания]). Исследования in vitro показали, что такролимус ингибирует P-gp на уровне, аналогичном итраконазолу и циклоспорину. Комбинация капсул дабигатраната с такролимусом не изучалась в клинической практике. Однако ограниченные клинические данные по другому субстрату P-gp (эверолимус) позволяют предположить, что такролимус оказывает более слабое ингибирующее действие на P-gp, чем мощные ингибиторы P-gp. Исходя из этих данных, одновременное применение такролимуса не рекомендуется. Посаконазол также в некоторой степени ингибирует P-gp, но не изучался в клинике. Следует соблюдать осторожность при сочетании капсул дабигатраната с позаконазолом.  Индукторы P-gp Комбинации с индукторами P-gp (например, рифампицин, гуанфенглиан (золотой ладанник), карбамазепин или фенитоин) снижают уровень дабигатрана в крови и их следует избегать (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]). Рифампицин: Прием индуктора рифампицина 600 мг один раз в день в течение семи дней до приема капсул дабигатраната снижал пиковую экспозицию дабигатрана и общую экспозицию на 65,5% и 67%, соответственно. На седьмой день после отмены рифампицина эффект индукции уменьшился, в результате чего экспозиция дабигатрана приблизилась к контрольному значению. По прошествии еще семи дней дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось.  Другие препараты, влияющие на P-gp Ингибиторы протеазы (включая ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы) влияют на P-gp (как ингибиторы или индукторы). Они не были изучены и поэтому не рекомендуются для использования в комбинации с капсулами дабигатраната.  Субстраты P-gp Дигоксин: В исследовании, включавшем 24 здоровых человека, при совместном применении капсул дабигатраната с дигоксином не наблюдалось никакого влияния на дигоксин, и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана не наблюдалось.  Совместное назначение селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs) или селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина норадреналина (SNRIs) Как SSRIs, так и SNRIs увеличивали риск кровотечения во всех группах лечения RE-LY.  Внутрижелудочный pH. Пантопразол: При использовании капсул дабигатраната в комбинации с пантопразолом ранее наблюдалось снижение площади под кривой времени концентрации дабигатрана в крови приблизительно на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) использовались в комбинации с капсулами дабигатраната в клинических исследованиях, и никакого влияния на эффективность капсул дабигатраната не наблюдалось. Ранитидин: комбинация ранитидина и капсул дабигатраната не оказала клинически значимого влияния на степень абсорбции дабигатрана.  [Передозировка наркотиков]. Превышение рекомендуемой дозы этого препарата может увеличить риск кровотечения у пациентов. В случаях подозрения на передозировку полезно провести коагуляционные тесты для определения риска кровотечения (см. [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]). Калиброванный количественный (dTT) тест или повторный dTT тест может предсказать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. [Фармакологическая токсикология]), даже если были начаты другие меры (например, диализ). Если возникает чрезмерная антикоагуляция, может потребоваться прервать лечение этим препаратом. Специфического антидота для дабигатрана не существует. При возникновении осложнений, связанных с кровотечением, лечение необходимо прекратить и определить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выводится в основном почечным путем, необходимо поддерживать умеренный диурез. Соответствующая поддерживающая терапия, такая как хирургический гемостаз и замещение объема крови, должна проводиться под наблюдением врача. Если требуется быстрая обратная реакция, можно использовать специфический препарат обратного действия (инъекция этанерцепта), который антагонизирует фармакодинамические эффекты капсул дабигатраната. См. также [Меры предосторожности], "Хирургия и манипуляции", "Предоперационная подготовка". Можно рассмотреть возможность применения концентратов активированного протромбинового комплекса (например, FEIBA) или рекомбинантного фактора VIIa, или концентратов факторов свертывания II, IX или X. Существуют некоторые экспериментальные данные, подтверждающие роль этих препаратов в обращении вспять антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данные об их эффективности в клинической практике и потенциальном риске возникновения тромбоэмболического рикошета ограничены. Тесты на антикоагуляцию могут быть ненадежными после приема этих реверсивных препаратов, поэтому при их проведении следует соблюдать осторожность. Введение концентратов тромбоцитов следует рассмотреть в случаях, когда имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные препараты длительного действия. Все симптоматическое лечение должно проводиться по усмотрению врача. Если есть возможность, при возникновении кровотечения следует проконсультироваться со специалистом по антикоагуляции. Из-за низкой степени связывания с белками дабигатран может очищаться при диализе, однако клинический опыт лечения диализом в таких условиях ограничен (см. [Фармакокинетика]).  Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Дабигатран и его ацетилглюкуронидный конъюгат являются конкурентными прямыми ингибиторами тромбина. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) превращает фибриноген в фибрин в реакции коагуляционного каскада, ингибирование тромбина предотвращает тромбоз, а его активная группа также ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с тромбом, и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Токсикологические исследования Генотоксичность. Отрицательные результаты в тесте Эймса, тесте на лимфому мыши, тесте на хромосомную аберрацию лимфоцитов человека и в микроядерном тесте in vivo на крысах. Репродуктивная токсичность. Пероральное введение дабигатраната 15, 70 и 200 мг/кг крысам в течение 29 дней до спаривания и в период спаривания до предписанного времени окончания у самцов и 15 дней введения самкам с периода до спаривания до 6-го дня беременности показало, что в группе 200 мг/кг (или в 9-12 раз превышающей наиболее рекомендуемую дозу для человека MRHD 300 мг/сутки на основе сравнения AUC), не было не оказывает существенного влияния на общую фертильность у самцов и самок крыс. Однако у самок крыс, которым вводили 70 мг/кг (в 3 раза превышающий MRHD уровень воздействия на основе сравнения AUC), наблюдалось снижение числа родов и увеличение предродовых потерь. При дозах токсичности для животных-матерей (в 5-10 раз превышающих уровни воздействия в плазме крови пациентов) у крыс и кроликов наблюдалось снижение веса помета и жизнеспособности эмбрионов и плодов, а также увеличение изменчивости помета. В исследованиях перинатальной репродуктивной токсичности повышенная смертность плода наблюдалась при дозах материнской токсичности (в 4 раза превышающих воздействие на плазму пациента). Канцерогенность. У мышей и крыс, получавших дабигатран перорально в течение 2 лет, значительной канцерогенности не наблюдалось. Максимальная введенная доза 200 мг/кг/день у мышей и крыс приблизительно в 3,6 и 6 раз превышала воздействие 300 мг/день у MRHD, соответственно (на основе AUC). Фармакокинетика] После перорального приема капсулы дабигатраната быстро и полностью превращаются в дабигатран, который является активным компонентом капсул дабигатраната в плазме крови. Образование активного вещества дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза препарата-предшественника дабигатраната капсул является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема капсул с эфиром дабигатрана составляет приблизительно 6,5%. Фармакокинетика дабигатрана в плазме крови после перорального приема капсул эфира дабигатрана у здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в крови, пик концентрации (Cmax) достигается через 0,5-2,0 часа после приема. Поглощение Исследование, оценивающее послеоперационную абсорбцию капсул дабигатраната, показало относительно медленную скорость абсорбции между 1 и 3 часами после операции по сравнению со здоровыми добровольцами, при этом кривая времени концентрации в плазме была плоской, а пиковых концентраций в плазме не наблюдалось. В послеоперационной фазе пиковые концентрации в плазме достигались через 6 часов после дозирования вследствие таких влияний, как анестезия, паралич желудочно-кишечного тракта и хирургические эффекты, не связанные с пероральной формулой препарата. Дальнейшие результаты показывают, что замедленное и отсроченное всасывание обычно происходит только в день операции. После этого времени дабигатран быстро всасывается, достигая пикового уровня в плазме крови через 2 часа после приема. Прием пищи не повлиял на биодоступность капсул дабигатраната, но задержал время достижения пиковой концентрации в крови на 2 часа. Увеличение пероральной биодоступности до 75% может происходить при приеме гранул непосредственно из капсульной оболочки из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) при ее удалении по сравнению с эталонной капсульной лекарственной формой. Поэтому при клиническом применении следует всегда следить за целостностью капсулы HPMC, чтобы избежать непреднамеренного увеличения биодоступности капсул дабигатраната. Поэтому пациентам следует рекомендовать не вскрывать капсулу и принимать гранулы отдельно (например, разбросав их в пище или напитке). Дисперсия Отмечено низкое (34-35%) неконцентрационно-зависимое связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана составлял 60-70 л, последний превышал общий объем жидкости в организме, что свидетельствует о том, что дабигатран обладает умеренными свойствами распределения в тканях. Cmax и площадь под кривой "время концентрации в крови" зависели от дозы. Концентрация дабигатрана в плазме снижалась с удвоенной силой, а средний конечный период полувыведения составлял приблизительно 11 часов у здоровых пожилых людей. После многократного приема препарата наблюдался конечный период полувыведения приблизительно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от введенной дозы. Однако, как показано в таблице 11 ниже, период полувыведения удлиняется в случаях почечной недостаточности. Биотрансформация Метаболизм и выведение радиоактивного дабигатрана после однократного внутривенного введения дозы были оценены в ходе исследования на здоровых мужчинах. После внутривенного введения радиоактивность, связанная с дабигатраном, выводилась в основном с мочой (85%). Фекальные выделения составили 6% от принятой дозы. Общее восстановление радиоактивности достигло 88-94% от введенной дозы через 168 часов после введения. Дабигатран образует фармакологически активные ацетилглюкуронидные конъюгаты в результате реакций конъюгации. Существует четыре позиционных изомера: 1-O, 2-O, 3-O и 4-O-ацетилглюкуронид, причем на каждый компонент приходится менее 10% от общего количества дабигатрана в плазме. Присутствие других метаболитов может быть измерено только в следовых количествах с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой при скорости клиренса, соответствующей скорости гломерулярной фильтрации, равной приблизительно 100 мл/мин. Особые группы населения Почечная недостаточность В клиническом исследовании фазы I экспозиция дабигатрана (AUC) после перорального приема капсул дабигатраната у добровольцев с умеренным нарушением функции почек (CrCL: 30-50 мл/мин) была увеличена примерно в 2,7 раза по сравнению с добровольцами без нарушения функции почек. У небольшого числа добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (ККЛ 10-30 мл/мин) экспозиция дабигатрана (AUC) была увеличена примерно в 6 раз, а период полувыведения продлен примерно в 2 раза по сравнению с добровольцами без нарушения функции почек (см. раздел [Дозировка], [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Таблица 6 Сводные данные об общем периоде полувыведения дабигатрана у здоровых людей и людей с нарушенной функцией почек Скорость гломерулярной фильтрации (CrCL) [мл/мин]г Среднее значение (гКВ%; диапазон) Период полураспада [ч] ≥ 8013,4 (25,7 %; 11,0-21,6) ≥ 50 до <8015,3 (42,7 %; 11,7-34,1) ≥ 30 до <5018,4 (18,5 %; 13,3-23,0) <3027,2 (15,3 %; 21,6-35,0) Клиренс дабигатрана при диализе был продемонстрирован в 7 случаях пациенты с болезнью почек в конечной стадии (ESRD) и без фибрилляции предсердий. Результаты показали, что от 50 до 60% концентрации дабигатрана было очищено, соответственно. Когда скорость кровотока была увеличена до 300 мл/мин, количество препарата, очищенного диализом, было в равной пропорции со скоростью кровотока. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась с уменьшением концентрации препарата в плазме, в то время как на соотношение ПК/ПД манипуляции не повлияли. Медиана ККЛ в исследовании RE-LY составила 68,4 мл/мин. Почти половина (45,8%) пациентов RE-LY имели ККЛ от 50 до 80 мл/мин. По сравнению с пациентами без почечной недостаточности (ККЛ ≥ 80 мл/мин), у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (ККЛ от 30 до 50 мл/мин) средние концентрации дабигатрана в крови до и после приема дозы были выше в 2,29 раза и 1,81 раза соответственно. Средний показатель CrCL в исследовании RE-COVER составил 100,4 мл/мин. 21,7% пациентов имели легкое нарушение функции почек (CrCL > от 50 до < 80 мл/мин) и 4,5% пациентов имели умеренное нарушение функции почек (CrCL от 30 до 50 мл/мин). Стабильная концентрация дабигатрана была в среднем в 1,8 раза и 3,6 раза выше у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек по сравнению с пациентами с ККЛ > 80 мл/мин. Аналогичные значения ККЛ наблюдались в результатах исследования RE-COVER II. Медиана CrCL составила 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE, соответственно. 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE, соответственно, имели CrCL >50 ~ <80 мл/мин, а 4,1% и 4,8% пациентов имели CrCL >50 ~ <80 мл/мин. Скорость кровотока составляла от 30 до 50 мл/мин. Пожилые люди Фармакокинетические исследования у пожилых людей в исследованиях I фазы показали увеличение AUC на 40-60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с молодыми взрослыми. Влияние возраста на воздействие дабигатрана также было продемонстрировано в исследовании RE-LY, которое показало увеличение уровня дабигатрана в крови примерно на 31% у лиц в возрасте ≥75 лет и снижение уровня дабигатрана в крови примерно на 22% у лиц в возрасте <65 лет по сравнению с лицами в возрасте от 65 до 75 лет (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). Нарушение функции печени Экспозиция дабигатрана не изменилась у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child Pugh B) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. [Меры предосторожности]). Масса тела У пациентов с весом от 50 до 100 кг уровень дабигатрана в крови был примерно на 20% ниже по сравнению с пациентами с весом от 50 до 100 кг. Большинство испытуемых (80,8%) весили от 50 до 100 кг, и существенных различий обнаружено не было (см. [Меры предосторожности]). Данные о пациентах с весом менее 50 кг ограничены. Пол У пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация в дозе и после дозы была в среднем на 30% выше у женщин. Корректировка дозы не потребовалась. Этническая принадлежность Клинически значимых расовых различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана между кавказцами, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами не наблюдалось. Фармакокинетические взаимодействия Препарат-предшественник дабигатранат капсулы является субстратом для эффлюксного транспортера P-gp, тогда как дабигатран не является для него субстратом. Поэтому было изучено совместное назначение с ингибиторами белка-транспортера P-gp (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тегретол и кетоконазол) и индукторами (рифампицин) (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]). Исследования взаимодействия in vitro не выявили ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома P450. Это также было подтверждено исследованиями in vivo на здоровых добровольцах, где не было обнаружено взаимодействия между приемом капсул дабигатраната и следующими активными веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-транспортером P-gp) и диклофенаком (CYP2C9). Хранение】 Запечатать и хранить при температуре 25℃ в сухом состоянии. Упаковка】 Твердый пероральный препарат в бутылке HDPE (со встроенным влагопоглотителем). 10 капсул/бутылка; 30 капсул/бутылка. После вскрытия бутылки влагопоглотитель следует оставить в оригинальной бутылке и не выбрасывать. [Срок годности] 24 месяца, следует принимать в течение 4 месяцев после вскрытия колпачка. 【Исполнительный стандарт】【Номер одобрения】【Производитель Название компании: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co. Адрес производства: № 369, Южная дорога Ючжоу, Ляньюньган, провинция Цзянсу Почтовый индекс: 2226 Номер телефона: 0518-85804002 Номер факса: 0518-85806524 Веб-адрес: http://www.cttq.com Горячая линия для консультаций по вопросам здоровья：400-788-5028 [Владелец лицензии на маркетинг Название компании: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co. Адрес: № 369, Южная дорога Ючжоу, город Ляньюньган, провинция Цзянсу Номер телефона: 0518-85804002 Номер факса: 0518-85806524