Синдром резистентности к тиреоидным гормонам, также известный как дефицит тиреоидных гормонов или синдром нечувствительности к тиреоидным гормонам, был впервые зарегистрирован Рефетоффом в США в 1967 году, отсюда и название — синдром Рефетоффа. Заболевание характеризуется семейным началом в большинстве случаев, а также несколькими спорадическими случаями. Он встречается в основном у детей и подростков, причем самым молодым является новорожденный, и может поражать представителей обоих полов. Клиническая картина представляет собой стойкое повышение уровня свободного Т4 (FT4) и свободного Т3 (FT3) в сыворотке крови при нормальном тиреотропном гормоне (TSH), при отсутствии медикаментозной терапии, заболеваний, не связанных с щитовидной железой, или аномального транспорта тиреотропного гормона. Наиболее специфическим проявлением является неспособность подавить падение повышенного TSH до нормального уровня после введения сверхфизиологических доз тиреотропного гормона и отсутствие реакции периферических тканей на избыток тиреотропного гормона. Этиология может быть обусловлена дефектами рецепторов тиреоидных гормонов или пострецепторов, которые снижают действие тиреоидных гормонов, вызывая ряд патофизиологических и клинических проявлений.
Эпидемиология
На сегодняшний день за рубежом зарегистрировано более 500 случаев заболевания СРТХ, в Китае таких случаев меньше. Поскольку резистентность к гормонам щитовидной железы часто является врожденным состоянием, которое проявляется при рождении, рутинное обследование функции щитовидной железы новорожденных может выявить это нарушение. Точная распространенность СРТГ неизвестна, и хотя заболевания щитовидной железы чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, СРТГ одинаково часто встречается у представителей обоих полов. Поскольку резистентность к тиреоидным гормонам в основном обусловлена генетическими мутациями и генетически связана с семейным началом в 75-85% случаев и диссеминированными случаями в 15-25%, истинная приобретенная СРТГ встречается крайне редко, и некоторые авторы ставят под сомнение некоторые сообщения о приобретенной СРТГ. С точки зрения генетических характеристик, SRTH является аутосомно-доминантным, и только один семейный случай был зарегистрирован в литературе как рецессивный. Состояние протекает тяжело, если у пациента имеется комбинация двух генетических мутаций, также сообщалось об одновременном СРТГ у однояйцевых близнецов.
Этиология
Точная причина СРТГ неясна, в подавляющем большинстве случаев она обусловлена мутациями в гене рецептора тиреотропного гормона. Наиболее распространенной причиной является изменение нуклеотидной последовательности гена рецептора тиреоидных гормонов или его делеция, приводящая к изменению аминокислотной последовательности рецептора тиреоидных гормонов, что приводит к изменению структуры и функции рецептора и резистентности или нечувствительности к тиреоидным гормонам; во-вторых, уменьшение количества рецепторов тиреоидных гормонов, что приводит к снижению действия тиреоидных гормонов; нарушение действия рецепторов посттиреоидных гормонов также может вызвать СРТГ.
Наиболее распространенной формой является дефект связывания лиганда с бета-функциональной областью рецепторов тиреоидных гормонов (ТР), которые расположены на коротком плече хромосомы 3, с последующим снижением сродства к рецепторам тиреоидных гормонов. Клиническая картина варьируется в зависимости от степени резистентности, с выраженной клинической картиной в органах, чувствительных к тиреоидным гормонам. Если сердце менее устойчиво к гормонам щитовидной железы, у пациента может наблюдаться, например, тахикардия.
Устойчивость к тиреоидным гормонам в основном обусловлена дефектом ядерного рецептора Т3. Культивируемые in vitro лимфобластоидные клетки также демонстрируют устойчивость к тиреоидным гормонам, а исследования показали, что сродство между ядерным рецептором Т3 и Т3 в лимфоцитах периферической крови пациентов составляет лишь 1/10 от нормального контроля; некоторые авторы также показали, что значение Ka лимфоцитов, связывающих тиреоидные гормоны у пациентов, нормальное, но связывающая способность снижена; у других пациентов нормальные ядерные рецепторы Т3 в лимфоцитах У некоторых пациентов ядерный рецептор T3 в норме, но другие ткани, такие как гипофиз, печень, почки и сердце, имеют дефектный ядерный рецептор T3.
Гены рецепторов гормонов щитовидной железы TR-α и TR-β расположены на хромосоме 17 и хромосоме 3 соответственно. Исследования системного СРТГ выявили точечные мутации в гене бета в области ядерного рецептора Т3, когда один нуклеотид в гене бета рецептора тиреотропного гормона заменяется другим нуклеотидом, что приводит к аномальной функции рецептора из-за замены аминокислоты в соответствующем положении в рецепторе тиреотропного гормона на другую аминокислоту; или делеции нескольких пар оснований; или делеции одного нуклеотида; или вставки нуклеотида; или появление несколько базовых дубликатов и т.д. Точечные мутации происходят в средней и гидроксильной терминалях ядерного рецептора Т3 и области связывания Т3, что приводит к снижению сродства к гормону и рецептору. Пациенты часто гетерозиготны, т.е. им достаточно одной точечной мутации в аллеле бета ядерного рецептора Т3, чтобы развилось заболевание, которое является аутосомно-доминантным. У небольшого числа пациентов с системной гормонорезистентностью также наблюдается большая потеря гена бета ядерного рецептора Т3, когда один из кодирующих аминокислотных кодонов в гене рецептора тиреоидных гормонов мутирует в стоп-кодон, вызывая преждевременный стоп-кодон в экспрессированном рецепторе тиреоидных гормонов, что приводит к потере некоторых аминокислот из рецептора тиреоидных гормонов, либо в единичном, либо во множественных случаях. Он возникает в ДНК-связывающей области рецептора и в Т3-связывающей области. Все пациенты являются чистыми сородичами, т.е. для развития заболевания необходимо одновременное отсутствие обоих аллелей, а способ наследования — аутосомно-рецессивный. Клиническая картина разнообразна, вероятно, из-за вариабельности мутаций или делеций, а не из-за уменьшения количества рецепторов, и мутации в гене рецептора тиреотропного гормона альфа встречались редко.
Мутации в гене β2 ядерного рецептора Т3 также были обнаружены у пациентов с селективной гипофизарной резистентностью, которая обнаруживается только в гипофизе и некоторых нервных тканях, так что клинические проявления являются только гипофизарной резистентностью; другой причиной является дефект специфического фермента дейодиназы типа II-5′, который позволяет дейодированию Т4 производить Т3 в тканях гипофиза, проявляя резистентность тканей гипофиза. При микроскопии не было обнаружено хромосомных аномалий, а аномалии происходили на молекулярном уровне ДНК. В заключение следует отметить, что патогенез СРТГ находится на молекулярном уровне и является классическим рецепторным заболеванием.
Имеется мало сообщений о патологических изменениях у пациентов с СРТГ. При электронной микроскопии биоптата мышцы одного из пациентов было обнаружено митохондриальное набухание, сходное с гипертиреозом. Этот внеклеточный гетерогенный материал также обнаруживается в коже при гипотиреоидном муцинозном отеке. При СРТГ это проявление может быть вызвано снижением действия тиреоидных гормонов в тканях кожи, а лечение тиреоидными гормонами не устраняет гетерогенные гранулы в фибробластах пациентов с СРТГ. Ткани щитовидной железы, полученные при биопсии или хирургическом вмешательстве, могут показывать различную степень гиперплазии фолликулярного эпителия, при этом у некоторых пациентов наблюдается аденоматозный зоб или глиоидный зоб или нормальная ткань щитовидной железы.
Клиническая картина
В связи с диапазоном гормональной гипорезистентности можно выделить три категории.
1. синдром системной резистентности к тиреоидным гормонам: резистентны как гипофиз, так и периферические ткани, и в зависимости от степени гипорезистентности его можно разделить на нормальную функцию щитовидной железы (компенсированный) и гипотиреоз (декомпенсированный).
Компенсированный тип является более мягким и проявляется нормальной функцией щитовидной железы, но с различной степенью зоба и центрами замедленного окостенения, повышенным уровнем сывороточных Т4, Т3, FT4 и FT3, а также повышенным или нормальным уровнем TSH. Секреция TSH повышена или нормальна после тестов на возбуждение TRH, но экзогенное введение большого количества T4 или T3 не подавляет секрецию TSH.
Декомпенсированная форма характеризуется повышением тиреотропного гормона в сыворотке крови с клиническими проявлениями гипотиреоза, такими как умственная отсталость, зоб, короткая четвертая пястная кость, врожденная глухота и т.д. Сывороточные Т4, Т3, FT4 и FT3 повышены, но TSH в норме; секреция TSH повышается после теста на возбуждение TRH и не подавляется экзогенным введением большого количества T4 или T3.
2. синдром селективной периферической тканевой резистентности к тиреоидным гормонам: это заболевание характеризуется периферической тканевой резистентностью к тиреоидным гормонам, но не гипофизарной резистентностью к тиреоидным гормонам. Клинические проявления включают увеличенную щитовидную железу без неврологической глухоты и задержки заживления эпифиза. Сывороточные Т4, Т3, FT4, FT3 и TSH в норме, но сопровождаются клиническим гипотиреозом, который улучшается при введении высоких доз тиреотропного гормона. Поскольку функция щитовидной железы и уровень TSH в лабораторных тестах в норме, этот тип пациентов часто пропускается или неправильно диагностируется в клинической практике.
3. синдром селективной гипофизарной резистентности к тиреоидным гормонам: это заболевание характеризуется вовлечением гипофиза, который нечувствителен к тиреоидным гормонам, в то время как ни одна из периферических тканей не вовлечена.
Диагноз этого заболевания часто откладывается или пропускается, и его труднее диагностировать из-за различной степени и степени устойчивости тканей к тиреоидным гормонам, сложности и разнообразия клинических проявлений, а также ограничений в проведении общебольничных исследований или недостаточной осведомленности. Любого человека с увеличенной щитовидной железой (в основном I или II степени), повышенным уровнем тиреоидных гормонов и нормальной клинической функцией щитовидной железы или гипотиреоидными проявлениями следует заподозрить в этом заболевании. Если Т4 и Т3 повышены, а TSH в норме или повышен, следует провести тест на возбуждение TRH для дальнейшего подтверждения диагноза заболевания. Если также имеется семейное начало, повышенный или нормальный уровень TSH, умственная отсталость, задержка эпифизарного созревания, точечный скелет, отрицательный перхлоратный тест на врожденную глухоту и отрицательные TGAb и TMAb (TPOAb), то это более характерно для СРТХ.
Синдром резистентности к тиреоидным гормонам необходимо дифференцировать от следующих примеров.
1. тиреотоксический гипертиреоз: Т4, Т3, FT4 и FT3 повышены, а ТТГ значительно подавлен; ТТГ нормален или повышен при СРТГ; глобулин, связывающий половые гормоны, нормален при СРТГ, а при гипертиреозе повышен.
2. Гипертиреоз гипофиза: TSH не только повышен в опухолях гипофиза, вызывающих гипертиреоз, но и не стимулируется возбуждением TRH. КТ и МРТ черепа могут выявить поражение и помочь в диагностике.
3 Наследственный или приобретенный тиреоидсвязывающий глобулиноз: тиреоидсвязывающий глобулиноз может вызвать повышение Т4 и Т3, но FT4 и FT3 в норме.
Лечение
Клиническая картина СРТГ различна, поэтому и лечение различно. Генная терапия может быть использована в будущем, а для текущего лечения следует обратить внимание на следующие вопросы.
1. нужно ли применять антитиреоидные препараты Известно, что СРТГ не обусловлен повышенным уровнем тиреоидных гормонов, а скорее нечувствительностью рецепторов (Т3 ядерных рецепторов) к тиреоидным гормонам и тем, что уровень тиреоидных гормонов в крови повышен и имеет компенсаторное значение. Применение антитиреоидных препаратов для искусственного снижения уровня Т3 и Т4 в крови может усугубить проявления гипотиреоза, способствовать обострению зоба, а также усилению секреции ТТГ и гипертрофии ТТГ-секретирующих клеток гипофиза, особенно у детей, поэтому терапия антитиреоидными препаратами не рекомендуется. Только у некоторых пациентов с не реагирующими органами-мишенями можно попробовать принимать антитиреоидные препараты под наблюдением и оперативно прекратить их прием, если они неэффективны. При гипофизарном СРТГ необходимо контролировать симптомы гипертиреоза, применять антитиреоидные препараты или лечение 131Ⅰ и т.д.
Лечение тиреоидными гормонами может применяться и корректироваться в зависимости от состояния и типа. Пациенты с системным СРТГ обычно не нуждаются в лечении тироксином, а гипотиреоз можно лечить Т4 и Т3, которые особенно полезны для младенцев и подростков, чтобы способствовать росту и развитию, уменьшить зоб и секрецию ТТГ. Также эффективно применение препаратов Т3. При СРТГ периферических тканей для улучшения состояния следует назначать более высокую дозу препаратов щитовидной железы.
Глюкокортикоидная терапия Глюкокортикоиды могут снижать возбуждающий ответ TSH на TRH, но нет единого мнения о том, есть ли ответ у пациентов с СРТГ. побочных эффектов больше.
Прогноз и профилактика
СРТГ — это наследственное рецепторное заболевание, для которого не существует специфического лечения. Из-за различной клинической классификации ответ на лечение в основном не совпадает, и большинство клиницистов в целом согласны с тем, что гипофизарный СРТГ более эффективен, в то время как некоторые ткани-мишени труднее поддаются лечению при СРТГ. Поскольку ранняя диагностика СРТХ часто затруднена, новорожденных с семейным анамнезом заболевания следует тщательно обследовать, особенно пациентов с умственной отсталостью глухотой и физическими аномалиями.Подавляющее большинство СРТХ является аутосомно-доминантным.Женщины детородного возраста с семейным анамнезом заболевания должны быть образованными, предпочтительно с помощью планирования семьи или контроля рождаемости.