«Коагуляция» не всегда так красива, как превращение смолы в янтарь или капли воды в снежинку, но иногда она может наступить в самый неподходящий момент, например, когда кровь сворачивается в тромб в кровеносном сосуде. Поэтому для борьбы с ним необходимы препараты — антикоагулянты. Важным представителем антикоагулянтов является варфарин. Он не имеет выдающейся родословной, но его эффективность высока и продолжительна. Он одновременно удобен и громоздок, и хотя принимать его легко, дозировку нужно соблюдать осторожно, как будто танцуешь на натянутом канате. С ним связано много интересных историй. Крысиные бега» на пастбище В 1921 году на многих пастбищах Канады и северных районов США наблюдалось странное явление. Крупный рогатый скот и овцы внезапно стали очень уязвимыми, кровоточащие раны не позволяли крови свертываться должным образом, а операции, которые, казалось бы, не представляют опасности для жизни, такие как кастрация или дехорнинг, приводили к смертельному кровотечению. Странно, но условия содержания и кормление животных ничем не отличались от предыдущих лет, что привело владельцев ранчо в недоумение. Чтобы выяснить виновника странных событий, канадский ветеринарный патологоанатом Фрэнк Шофилд (Frank Schofield) провел расследование. Он обнаружил, что в течение года стояла необычно теплая погода, настолько, что хранившиеся на ферме корма (бобовое растение, известное под названием дикий клевер) заплесневели и сгнили, и было сделано предположение, что заплесневевшие корма стали причиной нарушения свертываемости крови у скота. Скофилд кормил кроликов свежим и заплесневелым кормом, и у кроликов, съевших заплесневелый корм, наблюдалось аномальное кровотечение, в то время как кролики, съевшие свежий корм, остались невредимы, что подтвердило его предположение. В 1940 г. химик Карл Пауль Линк наконец-то выделил из заплесневелого корма вещество, обладающее антикоагулянтными свойствами, и определил его структуру. Это бикумариноподобное вещество, состоящее из двух молекул кумариноподобных веществ, соединенных между собой. Кумарины очень распространены в растениях и отвечают за сладкий аромат травы (поэтому ее называют «сладким клевером», но на самом деле растение горькое на вкус). Сама по себе одна молекула кумарина не вызывает нарушения свертываемости крови, но когда две молекулы соединяются, образуя бикумариновую структуру, что происходит при плесневении травы, возникает такой эффект. За прошедшие годы было открыто несколько веществ с похожей молекулярной структурой. Неудивительно, что все они обладали антикоагулянтным действием. В первые годы после открытия этого вещества люди не думали использовать его в качестве лекарства, а делали из него крысиный яд. Вероятно, это было связано с тем, что трагическая гибель крупного рогатого скота и овец на пастбищах создавала впечатление, что «бикумарин = яд». Чтобы сделать крысиный яд более сильным, Линк внес структурные изменения в бикумарин и в 1948 году получил более мощное антикоагулянтное вещество, назвав его варфарином. С этого момента начался официальный дебют главного героя этой статьи. С тех пор варфарин уже несколько лет используется в качестве крысиного яда. Крысы по своей природе настороженны, и если они узнают, что их сородич что-то съел и тут же умер, то другие крысы к этому корму не притронутся, поэтому сделать крысиный яд эффективным в долгосрочной перспективе довольно сложно. Однако было замечено, что крысы не умирали сразу после употребления варфарина, что затрудняло их забывчивым собратьям прямую связь варфарина со смертью их собратьев, и поэтому крысиный яд оставался эффективным в течение более длительного времени. В результате варфарин долгое время оставался популярным крысиным ядом и используется до сих пор. Крысиный яд всегда ассоциировался с самоубийством, и варфарин не стал исключением: в 1951 году разочарованный американский солдат предпринял попытку самоубийства, приняв крысиный яд варфарин. К счастью или к несчастью для него, он был доставлен в госпиталь, где полностью выздоровел после лечения витамином К. (Витамин К противодействует действию варфарина, как мы увидим ниже). Этот случай привел к открытию того, что крысиный яд случайно оказался совершенно безопасным для человека. Действительно, многие пациенты нуждаются в антикоагулянтах для предотвращения тромбообразования. Поэтому начались исследования по созданию антикоагулянтного препарата варфарина, и в 1954 г. варфарин был официально разрешен для применения у людей. В 1954 году варфарин был официально разрешен к применению у людей, открыв новую главу в истории антикоагулянтных препаратов. Оральная антикоагуляция, уникальная Коагуляция — это очень сложный процесс, запоминание всего процесса доставляло глубокие переживания многим студентам-физиологам (в том числе и мне = = =). Процесс состоит из ряда взаимосвязанных реакций, которые часто визуализируют в виде «водопада свертывания». Ключом к свертыванию крови является активация фермента тромбина, который затем позволяет сформировать фибриновый сгусток. Для активации тромбина необходимо взаимодействие нескольких факторов свертывания крови. Значительное число этих факторов свертывания требует участия витамина К для своего образования и активации. Витамин К постоянно утилизируется в организме с помощью эпоксидредуктазы, и варфарин может препятствовать этому циклу, блокируя эпоксидредуктазу витамина К. В результате витамин К-зависимые факторы свертывания лишаются своей «подпитки», их количество и активность значительно снижаются, что уменьшает вероятность свертывания крови. Клиническая позиция варфарина весьма важна и даже незаменима. У многих пациентов в результате заболеваний сосудов возникает аномальная коагуляция, или тромбоз. Тромб может не только закупорить кровеносный сосуд на месте и нарушить кровоснабжение, но и сместиться, а затем попасть в другие места в виде эмбола — любой из этих вариантов может быть опасен, особенно если он возникает в очень важном органе, таком как сердце, мозг или легкие. Именно тогда и возникает необходимость в антикоагулянтных препаратах, помогающих предотвратить образование тромбов. До появления варфарина в клинической практике использовался гепарин (антикоагулянтное вещество, изначально присутствующее в организме и применяемое до сих пор), который можно вводить только инъекционно, что очень неудобно для пациентов, которым необходимо применять его в течение длительного времени. Появление варфарина решило эту проблему, и прием нескольких таблеток, очевидно, стал гораздо более приемлемым, чем ежедневные инъекции. Кроме того, за десятилетия, прошедшие с момента появления варфарина на рынке, не появилось ни одного нового перорального антикоагулянта, что сделало его долговечным. Хотя в последние годы появились новые пероральные антикоагулянты, более удобные в применении, такие как ривароксабан и дабигатран, которые в будущем могут постепенно вытеснить варфарин. Однако пока варфарин недорог, имеет большой опыт клинического применения и еще несколько лет будет оставаться основным препаратом. Баланс на канате Несомненно, варфарин — очень эффективный препарат, и достаточно всего нескольких миллиграммов, чтобы предотвратить образование тромбов. Однако с ним могут возникнуть и некоторые проблемы. Варфарин имеет узкое терапевтическое окно; меньшая доза не даст желаемого эффекта, а большая увеличивает риск кровотечения. Кровотечение — наиболее распространенный побочный эффект варфарина, но и опасный, который может быть не менее опасен для жизни, чем тромбы. Таким образом, лечение варфарином напоминает хождение по натянутому канату, где необходимо тщательно соблюдать баланс для безопасного достижения цели лечения. Еще более тревожным является то, что условия этого баланса не являются неизменными. Эффективность варфарина может быть изменена под влиянием многих факторов. Наиболее яркой иллюстрацией этого влияния может служить гравитационная игра Wire Heroes. В игре игрок управляет клоуном, идущим по натянутому канату к концу линии на другом конце троса. Балансировать на канате нелегко, но еще хуже то, что на этом пути возникает множество помех, таких как птица, упирающаяся в столб равновесия, или внезапный порыв ветра, и приходится вносить коррективы, чтобы установить новое равновесие. Прежде всего, необходимо обратить внимание на потребление витамина К. Витамин К может снижать или даже полностью нивелировать действие варфарина, а некоторые продукты богаты витамином К, например, шпинат (90 г вареного шпината содержат 444,2 мкг витамина К, или 555% от суточной потребности среднего человека) и капуста (67 г сырой капусты содержат 547,4 мкг витамина К, или 684% от суточной потребности). Эти продукты, если их употреблять в избытке, естественным образом препятствуют действию варфарина. Кроме того, на эффективность варфарина влияют многие лекарственные препараты. Многие препараты перед выведением из организма метаболизируются в печени в неактивные метаболиты, и варфарин также является таковым. Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, не работают «один к одному», и многие препараты имеют те же ферменты, что и варфарин. Когда они сосуществуют с варфарином в организме, то конкурируют с ним за фермент метаболизма, что приводит к замедлению метаболизма и повышению концентрации препарата. Существуют также препараты, которые могут увеличивать синтез и активность метаболизирующих ферментов, что, в свою очередь, может снижать концентрацию и эффективность варфарина. Число таких препаратов, способных влиять на эффективность варфарина, достаточно велико, в их число входят и некоторые травы (например, женьшень снижает действие варфарина). Кроме того, нельзя недооценивать генетические различия между людьми. В последние годы феномен генетических различий, обусловливающих разницу в эффективности препаратов, стал более известен, в результате чего сформировалась новая дисциплина — фармакогенетика. Гены, которые могут влиять на эффективность варфарина, — это в основном гены, кодирующие его ферменты-мишени, и гены ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, которые имеют множество аллелей с разной степенью активности, причем чувствительность к варфарину у людей, несущих разные аллели, существенно различается, как различаются и необходимые дозы. Такое количество различных факторов, которые необходимо учитывать, может стать головной болью для врачей и фармацевтов. К счастью, существует решение «без изменений» — следить за эффективностью и затем корректировать дозу. Эффективность варфарина напрямую отражается на функции свертывания, которую довольно просто измерить с помощью анализа крови. Достаточно начать лечение с меньшей дозы и затем часто контролировать функцию свертывания крови, корректируя ее в зависимости от результатов, чтобы в конечном итоге стабилизировать результаты. Однако даже после выравнивания результатов необходим регулярный контроль. Такой мониторинг действительно несколько обременителен и сводит на нет удобство применения варфарина как перорального препарата. Но именно его сопровождение позволяет варфарину танцевать на натянутом канате и стать антикоагулянтом длительного действия.