Посаконазол энтеральные таблетки инструкция по применению

Дата утверждения.
Дата пересмотра.

  Посаконазол энтеральные таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Посаконазол энтеральные таблетки
Торговое название: Noxafil® (Ноксафил®)
Английское название: Posaconazole Enteric-coated Tablets
Ханьюй пиньинь: Бошакангзуо Чангронгпиан
Ингредиенты
Основной ингредиент данного препарата: Посаконазол.
Chemical Name: 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazole-1-methyl)-3-furan]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-[(1S,2S)-1-ethyl-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole- 3-один
Химическая структурная формула.

 
 
 
 
 Молекулярная формула: C37H42F2N8O4
Молекулярная масса: 700,8
Вспомогательные вещества: Гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид кремния, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, стеарат магния, Обадия II желтый (содержит поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль 3350, диоксид титана, тальк, оксид железа желтый).
Свойства】Этот продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне которых выгравировано слово «100», после удаления оболочки они выглядят белыми.
Показания к применению
Профилактика инвазивных инфекций Aspergillus и Candida
Данный препарат показан для профилактики инвазивных инфекций Aspergillus и Candida у пациентов в возрасте 13 лет и старше, которые подвержены повышенному риску инвазивных инфекций Aspergillus и Candida из-за тяжелого иммунодефицита. К таким пациентам относятся те, у кого развилась болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), или пациенты с гематологическими злокачественными опухолями, у которых химиотерапия привела к длительной нейтропении.
Спецификация】100мг
Дозировка]
1. Дозировка и применение энтеральных таблеток позаконазола
Дозировка.
Таблица 1: Дозировка таблеток с энтеральным покрытием позаконазола
ПоказанияДозировка и продолжительность леченияПрофилактика инвазивных инфекций Aspergillus и CandidaНагрузочная доза: 300 мг (100 мг таблетки в кишечной оболочке 3 таблетки), 2 раза в день в 1-й день.
Поддерживающая доза: 300 мг (3 таблетки по 100 мг в кишечнорастворимой оболочке), начиная со 2-го дня, один раз в день. Продолжительность лечения будет зависеть от степени восстановления после нейтропении или иммуносупрессии. 2. Важная информация по применению препарата Посаконазол энтеральные таблетки
Из-за различий в дозировках таблеток с энтеральным покрытием и суспензии для приема внутрь позаконазол эти две лекарственные формы не должны использоваться взаимозаменяемо. При назначении препарата следует руководствоваться конкретной инструкцией по дозировке для энтеральных таблеток Посаконазол и пероральной суспензии Посаконазол.
Таблетки Posaconazole Enteric Tablets следует проглатывать целиком, их не следует ломать, дробить или разжевывать перед приемом.
Posaconazole Enteric Relief Tablets можно принимать с пищей или без нее. Прием с пищей повышает пероральную абсорбцию позаконазола и оптимизирует его уровень в крови.
Таблетки Posaconazole Enteric Tablets следует применять только по профилактическим показаниям. О применении позаконазола для лечения орофарингеального кандидоза читайте в инструкции к суспензии для приема внутрь «Позаконазол».
Энтеральные таблетки Посаконазола обеспечивают более высокую экспозицию препарата в плазме крови, чем пероральная суспензия Посаконазола в условиях голодания и кормления, и являются предпочтительной пероральной лекарственной формой для профилактических показаний.
Пациенты с тяжелой диареей или рвотой должны находиться под тщательным наблюдением на предмет прорыва грибковой инфекции при приеме таблеток с энтеральным покрытием позаконазола.
3. коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Существенного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику позаконазола не выявлено. Поэтому коррекции дозы для пациентов с легкой и тяжелой почечной недостаточностью не требуется.
После однократного приема 400 мг суспензии для приема внутрь не было выявлено существенного влияния легкой (eGFR: 50-80 мл/мин/1,73 м2, n = 6) или умеренной (eGFR: 20-49 мл/мин/1,73 м2, n = 6) почечной недостаточности на фармакокинетику позаконазола, поэтому доза не была установлена. регулировка. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR: < 20 мл/мин/1,73 м2 ) средние уровни экспозиции (AUC) в плазме крови были аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией почек (eGFR: > 80 мл/мин/1,73 м2 ); однако, по сравнению с другими группами почечной недостаточности (коэффициент вариации < 40%), AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью была ниже. Диапазон оценок имел высокую вариабельность (коэффициент вариации = 96%) по сравнению с другими группами почечной недостаточности (коэффициент вариации < 40%). Из-за вариабельности уровней воздействия необходим тщательный мониторинг прорывных грибковых инфекций у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Приведенные выше рекомендации по коррекции дозы также относятся к таблеткам в кишечнорастворимой оболочке, однако таблетки в кишечнорастворимой оболочке не были специально изучены.
4. коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью.
У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью, N = 6), умеренной (класс В по Чайлд-Пью, N = 6) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью, N = 6) печеночной недостаточностью однократный прием суспензии 400 мг позаконазола ассоциировался с увеличением средней AUC на 43%, 27% и 21% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (N = 18), соответственно. . Средняя Cmax была увеличена на 1%, увеличена на 40% и уменьшена на 34% у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средний кажущийся пероральный клиренс (CL/F) был снижен на 18%, 36% и 28% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Период полувыведения (t1/2) составил 27, 39, 27 и 43 часа у людей с нормальной функцией печени и у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно.
Для пациентов с легкой и тяжелой печеночной недостаточностью (класс А, В или С по Чайлд-Пью) корректировка дозы не рекомендуется. Приведенные выше рекомендации по коррекции дозы также относятся к таблеткам в кишечнорастворимой оболочке, однако таблетки в кишечнорастворимой оболочке не были специально изучены.
5. Пол
Фармакокинетика позаконазола сходна у мужчин и женщин. Корректировка дозы данного препарата в зависимости от пола не требуется.
6. Этничность
Фармакокинетические свойства позаконазола не зависят от этнической принадлежности. Корректировка дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется.
7. масса тела
Фармакокинетические модели позаконазола предполагают, что у пациентов весом >120 кг может быть ниже доза воздействия позаконазола, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг прорывных грибковых инфекций у пациентов весом >120 кг.

 
 Неблагоприятные реакции]
Серьезные побочные реакции и другие важные побочные реакции
Следующие серьезные побочные реакции и другие важные побочные реакции подробно обсуждаются в других разделах данной инструкции.
Аллергические реакции.
Сердечные аритмии и удлинение интервала QT.
Гепатотоксичность.
2.
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, показатели побочных реакций в клинических испытаниях данного продукта не могут быть напрямую сопоставлены с показателями в клинических испытаниях других препаратов и не являются репрезентативными для реальной частоты встречаемости в клинической практике. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях таблеток с энтеральным покрытием позаконазола, в целом сходны с теми, о которых сообщалось в клинических исследованиях суспензии для приема внутрь позаконазола.
Опыт клинических испытаний энтеральных таблеток позаконазола
Безопасность таблеток с энтеральным покрытием позаконазола была оценена у 230 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Пациенты были включены в несравнительное фармакокинетическое исследование и исследование безопасности таблеток в кишечнорастворимой оболочке позаконазола одновременно с профилактическим приемом противогрибковых препаратов (исследование таблеток в кишечнорастворимой оболочке 1). Основные патологии, нарушающие иммунную систему пациентов, включали гематологические злокачественные опухоли, нейтропению после химиотерапии и болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). Общее количество пациентов составило 62% мужчин, средний возраст 51 год (диапазон 19-78 лет), 17% ≥65 лет, 93% европеоидов и 16% латиноамериканцев. Медиана продолжительности лечения позаконазолом составила 28 дней, при этом 20 пациентов получали дозу 200 мг ежедневно, а 210 пациентов — дозу 300 мг ежедневно (каждая группа получала препарат дважды в день 1). В таблице 2 указана частота связанных с лечением побочных реакций, наблюдавшихся у пациентов, получавших суточную дозу 300 мг в исследовании таблеток в кишечной оболочке позаконазола, при частоте встречаемости ≥10%.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Таблица 2: Посаконазол энтеральные таблетки Исследование 1: Количество (%) связанных с лечением побочных реакций, зарегистрированных у субъектов, получавших суточную дозу 300 мг: частота встречаемости не менее 10%
Система организма
Предпочтительный термин Посаконазол таблетки для приема внутрь (300 мг) (n=210) Субъекты, сообщившие о каких-либо побочных реакциях 201 (99) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия 22 (10) Тромбоцитопения 29 (14) Желудочно-кишечные нарушения Боль в животе 23 (11) Запор 20 (10) Диарея 61 (29) Тошнота 56 (27) Рвота 28 (13) Системные нарушения и условия введения Слабость 20 (10) Озноб 22 (10) Воспаление слизистых 29 (14) Периферические отеки 33 (16) Лихорадка 59 (28) Нарушения обмена веществ и питания Гипокалиемия 46 (22) Гипомагниемия 20 (10) Неврологические нарушения Головная боль 30 (14) Нарушения дыхания, грудной клетки и средостения Кашель 35 (17) Ринорея 30 (14) Нарушения кожи и подкожной клетчатки Сыпь 34 (16) Сосудистые заболевания Заболевания Гипертония 23 (11) Наиболее часто сообщалось (>25%) о побочных реакциях на лечение таблетками позаконазола в кишечной оболочке 300 мг один раз в день: диарея, лихорадка и тошнота.
Наиболее распространенной побочной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата «Позаконазол энтерик таблетки 300 мг один раз в день», была тошнота (2%).
Опыт безопасности клинических испытаний пероральной суспензии позаконазола
Безопасность лечения пероральной суспензией позаконазола была оценена у 1844 пациентов. Сюда вошли 605 пациентов, включенных в исследование активной контролируемой профилактики, 557 пациентов, включенных в исследование активного контролируемого орофарингеального кандидоза, 239 пациентов, включенных в исследование рефрактерного орофарингеального кандидоза, и 443 пациента, включенных в исследования по другим показаниям. Эти пациенты представляли разнообразную популяцию, включая иммунокомпрометированных пациентов, таких как пациенты со злокачественными гематологическими заболеваниями, нейтропенией после химиотерапии, реакциями «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и ВИЧ-инфекции, а также пациентов, не страдающих нейтропенией. Эта популяция пациентов состояла из 71% мужчин, средний возраст которых составлял 42 года (диапазон 8-84 года, 6% пациентов ≥ 65 лет и 1% < 18 лет), 64% белых, 16% испаноязычных и 36% небелых (включая 14% черных). 171 пациент получил ≥ 6 месяцев лечения позаконазолом, 58 из которых получили ≥ 12 месяцев лечения позаконазолом. В таблице 3 показано количество пациентов, получавших лечение позаконазолом. В таблице 3 приведены побочные реакции, которые возникали в исследовании профилактики с использованием позаконазола с частотой >10% при лечении. В таблице 4 представлены побочные реакции, которые возникали при лечении с частотой не менее 10% в исследовании орофарингеального кандидоза (OPC)/рефрактерного орофарингеального кандидоза (rOPC).
Профилактика Aspergillus и Candida.
В 2 рандомизированных сравнительных профилактических исследованиях (исследования суспензии для приема внутрь 1 и 2) безопасность суспензии для приема внутрь позаконазола 200 мг (3 раза в день) сравнивалась с режимом приема флуконазола 400 мг (1 раз в день) или итраконазола 200 мг (2 раза в день) у пациентов с тяжелым иммунным компромиссом.
Наиболее часто регистрируемые побочные реакции (> 30%) в клинических исследованиях по профилактике включали лихорадку, диарею и тошноту.
Наиболее частые побочные реакции в клиническом исследовании профилактики, которые привели к прекращению лечения позаконазолом, были связаны с желудочно-кишечными заболеваниями, а именно с тошнотой (2%), рвотой (2%) и повышением уровня печеночных ферментов (2%).
Таблица 3: Посаконазол пероральная суспензия Исследование 1 и Исследование 2
Количество рандомизированных субъектов, сообщивших о побочных реакциях, вызванных лечением (%).
Частота не менее 10% в группе лечения пероральной суспензией позаконазола или флуконазола (объединенный анализ профилактической безопасности)
Система организма
Предпочтительный термин позаконазол (n = 605) флуконазол (n = 539) итраконазол (n = 58) Субъекты, сообщившие о каких-либо побочных реакциях 595 (98) 531 (99) 58 (100) Системно-системные заболевания Лихорадка
Головная боль 274 (45)
171 (28) 254 (47)
141 (26) 32 (55)
23 (40) Озноб
Усталость
Отек ног 122 (20)
101 (17)
93 (15) 87 (16)
98 (18)
67 (12) 17 (29)
5 (9)
11 (19) Анорексия
Головокружение 92 (15)
64 (11) 94 (17) 56 (10) 16 (28)
5 (9) Отек
Слабость 54 (9)
51 (8) 68 (13) 52 (10) 8 (14)
2 (3) Общие сердечно-сосудистые заболевания Гипертония
Гипотония 106 (18)
83 (14) 88 (16)
79 (15) 3 (5)
10 (17) Болезни крови и лимфатической системы Анемия
Нейтропения 149 (25)
141 (23) 124 (23)
122 (23) 16 (28)
23 (40) Заболевания репродуктивной системы и молочных желез Вагинальное кровотечение* 24 (10) 20 (9) 3 (12) Заболевания желудочно-кишечного тракта Диарея
Тошнота
Рвота
Боль в животе
Запор
Несварение желудка 256 (42)
232 (38)
174 (29)
161 (27)
126 (21)
61 (10) 212 (39)
198 (37)
173 (32)
147 (27)
94 (17)
50 (9) 35 (60)
30 (52)
24 (41)
21 (36)
10 (17)
6 (10) Нарушения сердечного ритма Тахикардия 72 (12) 75 (14) 3 (5) Инфекционные заболевания Фарингит 71 (12) 60 (11) 12 (21) Нарушения печени и желчевыводящей системы Билирубинемия 59 (10) 51 (9) 11 (19) Нарушения обмена веществ и питания Гипокалиемия
Гипомагниемия
Гипергликемия
Гипокальциемия 181 (30)
110 (18)
68 (11)
56 (9) 142 (26)
84 (16)
76 (14)
55 (10) 30 (52)
11 (19)
2 (3)
5 (9) Болезни опорно-двигательного аппарата Мышечно-скелетная боль
Боль в суставах
Боль в спине 95 (16)
69 (11)
63 (10) 82 (15)
67 (12)
66 (12) 9 (16)
5 (9)
4 (7) Тромбоциты, кровотечения и нарушения коагуляции Тромбоцитопения
Очки стазиса 175 (29)
64 (11) 146 (27)
54 (10) 20 (34)
9 (16) Психические расстройства Бессонница 103 (17) 92 (17) 11 (19) Респираторные расстройства Кашель
Затрудненное дыхание
Эпистаксис 146 (24)
121 (20)
82 (14) 130 (24)
116 (22)
73 (14) 14 (24)
15 (26) 12 (21) Нарушения кожи и подкожной клетчатки Сыпь
Прурит 113 (19)
69 (11) 96 (18)
62 (12) 25 (43)
11 (19)* Процент гендерно-специфических нежелательных явлений рассчитан на основе количества пациентов мужского/женского пола. ВИЧ-инфицированные лица, у которых развился орофарингеальный кандидоз.
В 2 рандомизированных контролируемых исследованиях орофарингеального кандидоза безопасность 557 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших пероральную суспензию позаконазола ≤ 400 мг 1 раз в день, сравнивалась с безопасностью 262 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших флуконазол 100 мг 1 раз в день.
Еще 239 ВИЧ-инфицированных пациентов с рефрактерным орофарингеальным кандидозом получали позаконазол в двух несравнительных клинических исследованиях рефрактерного орофарингеального кандидоза (rOPC). Из них 149 человек получали лечение в дозе 800 мг ежедневно, а остальные — в дозе ≤ 400 мг один раз в день.
В исследованиях OPC/rOPC наиболее распространенные побочные реакции включали лихорадку, диарею, тошноту, головную боль, рвоту и кашель.
В контролируемых объединенных исследованиях OPC наиболее частые побочные реакции, приведшие к прекращению лечения позаконазолом, включали дыхательную недостаточность (1%) и пневмонию (1%). В объединенных исследованиях рефрактерного ФПК побочные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению лечения позаконазолом, включали СПИД (7%) и дыхательную недостаточность (3%).
Таблица 4: Нежелательные реакции, возникающие при лечении с частотой не менее 10% в исследовании ФПК пероральной суспензии позаконазола (пролеченная популяция)
Система организма
Предпочтительный срок Количество испытуемых (%) Контроль
Резюме OPC огнеупорный
Резюме OPC позаконазол n = 557 флуконазол n = 262 позаконазол
n = 239 субъектов, сообщивших о любом неблагоприятном событии* 356 (64) 175 (67) 221 (92) Системные — Системное заболевание Лихорадка
Головная боль
Анорексия
Усталость
Слабость
Озноб
Боль 34(6)
44 (8)
10 (2)
18 (3)
9 (2)
2 (< 1)
4 (1) 22 (8)
23 (9)
4 (2)
12 (5)
5 (2)
4 (2)
2 (1) 82 (34)
47 (20)
46 (19)
31 (13)
31 (13)
29 (12)
27 (11) Болезни крови и лимфатической системы Нейтропения
Анемия 21 (4)
11 (2) 8 (3)
5 (2) 39 (16)
34 (14) Заболевания желудочно-кишечного тракта Диарея
Тошнота
Рвота
Боль в животе 58 (10)
48 (9)
37 (7)
27 (5) 34 (13)
30 (11)
18 (7)
17 (6) 70 (29)
70 (29)
67 (28)
43 (18) Инфекционные заболевания Кандидоз полости рта
простой герпес
Пневмония 3 (1)
16 (3)
17 (3) 1 (< 1)
8 (3)
6 (2) 28 (12)
26 (11)
25 (10) Метаболические и алиментарные заболевания Потеря веса
Обезвоживание 4 (1)
4 (1) 2 (1)
7 (3) 33 (14)
27 (11) Психические заболевания Бессонница 8 (1) 3 (1) 39 (16) Респираторные заболевания Кашель
Затрудненное дыхание 18 (3)
8 (1) 11 (4)
8 (3) 60 (25)
28 (12) Нарушения кожи и подкожной клетчатки Сыпь
Повышенная потливость 15 (3)
13 (2) 10 (4)
5 (2) 36 (15)
23 (10) ОПК = орофарингеальный кандидоз.
*Количество субъектов, сообщивших по крайней мере об 1 неблагоприятном событии во время лечения в течение периода исследования, независимо от связи с лечением. Испытуемые могут сообщить о более чем 1 неблагоприятном событии.
Нежелательные явления чаще встречались в резюме пациентов с рефрактерным орофарингеальным кандидозом. Частота серьезных побочных реакций (SARs) у этих пациентов с высоким иммунодефицитом и коинфекцией ВИЧ на поздних стадиях составила 55% (132/239). Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были лихорадка (13%) и нейтропения (10%).
Менее распространенные побочные реакции: побочные реакции с клинически значимой частотой встречаемости у пациентов <5%, о которых сообщалось во время профилактики с использованием позаконазола, OPC/rOPC или других включенных клинических исследований. Гематологическая и лимфатическая система: гемолитико-уротоксический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, обострение нейтропении. Эндокринная система: надпочечниковая недостаточность. Нервная система: сенсорные аномалии. Иммунная система: аллергические реакции. (См. [Противопоказания]) Сердечные: верхушечная желудочковая тахикардия. (См. [Меры предосторожности]) Сосудистые заболевания: тромбоэмболия легочной артерии. Желудочно-кишечный тракт: панкреатит Гепатобилиарная система: билирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ. Метаболизм и питание: гипокалиемия. Тромбоциты, кровотечения и свертываемость крови: тромбоцитопения. Почки и мочевыделительная система: острая почечная недостаточность. Показатели клинических лабораторных тестов. У здоровых добровольцев и пациентов повышенные значения показателей функциональных проб печени не были связаны с повышенными концентрациями позаконазола в плазме крови. Количество пациентов в профилактическом исследовании, у которых результаты анализов функции печени изменились с общего критерия токсичности (ОКТ) 0, 1 или 2 степени на исходном уровне до 3 или 4 степени в течение периода исследования, можно увидеть в таблице 5. Таблица 5: Исследование 1 и Исследование 2 пероральной суспензии позаконазола, изменение результатов функциональных тестов печени от КТК 0, 1 или 2 степени до 3 или 4 степени на исходном уровне Количество пациентов с изменениями (%)* Посаконазол пероральная суспензия Исследование 1 Лабораторные параметры Посаконазол (n = 301) Флуконазол (n = 299) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) 11/266 (4) 13/266 (5) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) 47/271 (17) 39/272 (14) Билирубин 24/271 (9) 20/275 (7) Щелочная фосфатаза 9/271 (3) 8/271 (3) Исследование оральной суспензии позаконазола2 Позаконазол (n = 304) Флуконазол/Итраконазол (n = 298) Аспартат-аминотрансфераза (АСТ) 9/286 (3) 5/280 (2) Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) 18/289 (6) 13/284 (5) Билирубин 20/290 (7) 25/285 (9) Щелочная фосфатаза 4/281 (1) 1/276 (<1)* изменился с 0 или 2 степени на исходном уровне до 3 или 4 степени в течение периода исследования. Эти данные выражаются в форме X/Y, где X означает количество пациентов, отвечающих указанным критериям, а Y - количество пациентов с наблюдением в базовом периоде и как минимум 1 наблюдением после базового периода. CTC = общие критерии токсичности; AST = аспартатаминотрансфераза; ALT = аланинаминотрансфераза. Количество пациентов с орофарингеальным кандидозом, у которых развились клинически значимые отклонения в функциональных анализах печени (ФАП) в любое время в течение периода исследования, представлено в таблице 6 (у некоторых пациентов отклонения в функциональных анализах печени были до начала терапии исследуемым препаратом).  Таблица 6: Исследование пероральной суспензии позаконазола: клинически значимые отклонения в лабораторных тестах, независимо от исходных значений Лабораторные тесты контроль рефрактерность флуконазол флуконазол позиконазол n = 557 (%) n = 262 (%) n = 239 (%) АЛТ > 3,0 раз выше верхней границы нормы 16/537 (3) 13/254 (5) 25/226 (11) АСТ > 3,0 раз выше верхней границы нормы 33/537 (6) 26/254 (10) 39/223 ( 17) Общий билирубин > 1,5 раза выше верхней границы нормы 15/536 (3) 5/254 (2) 9/197 (5) Щелочная фосфатаза > 3,0 раза выше верхней границы нормы 17/535 (3) 15/253 (6) 24/190 (13) АЛТ = аланин-аминотрансфераза; АСТ = аспартат-аминотрансфераза. 3. Постмаркетинговый опыт После выхода продукта на рынок не было выявлено клинически значимых побочных реакций, которые не были бы раскрыты во время клинических испытаний.  [Противопоказания]. Аллергические реакции Данный препарат противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к позаконазолу, любому компоненту данного препарата или другим азольным противогрибковым средствам. Комбинированное применение с сиролимусом Сочетание данного препарата с сиролимусом запрещено. Комбинация этого препарата с сиролимусом может привести к примерно 9-кратному повышению уровня сиролимуса в крови, что может привести к токсичности сиролимуса. Совместное назначение с субстратами CYP3A4 может привести к удлинению интервала QT Совместное назначение с субстратами CYP3A4 противопоказано, так как может привести к удлинению интервала QT. Совместный прием с субстратами CYP3A4 пимозидом и хинидином может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTc и желудочковой тахикардии. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, метаболизирующиеся преимущественно через CYP3A4 Комбинация данного препарата с ингибиторами HMG-CoA редуктазы, метаболизирующимися преимущественно под действием CYP3A4, например, аторвастатином, ловастатином и симвастатином, запрещена. Поскольку при совместном применении этих препаратов уровень их содержания в крови повышается, это может привести к рабдомиолизу. Сочетание с алкалоидами спорыньи Посаконазол вызывает повышение плазменных концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к токсичности спорыньи. Меры предосторожности] 1. Лекарственное взаимодействие с ингибиторами нейрокальциферола Совместное применение данного препарата с циклоспорином или такролимусом может привести к повышенным значениям концентрации этих ингибиторов нейрокальцина в цельной крови. В клинических исследованиях эффективности у пациентов с повышенными концентрациями циклоспорина или такролимуса сообщалось о нефротоксичности и лейкоэнцефалопатии (включая смертельные случаи). Во время и после прекращения терапии позаконазолом следует часто контролировать уровень циклоспорина или такролимуса и соответственно корректировать дозу циклоспорина или такролимуса. 2. Аритмии и удлиненный интервал QT Некоторые азолы, включая позаконазол, вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ. Кроме того, сообщалось о случаях возникновения желудочковой тахикардии с перекручиванием у пациентов, принимавших позаконазол. Многократный анализ ЭКГ здоровых добровольцев, сопоставленный по времени, не выявил увеличения среднего интервала QTc. У 173 здоровых мужчин и женщин-добровольцев (в возрасте от 18 до 85 лет), принимавших пероральную суспензию позаконазола 400 мг два раза в день вместе с диетой с высоким содержанием жиров в течение 12 часов, были зарегистрированы многократные сопоставленные по времени ЭКГ в исходном и стабильном состоянии. В этом объединенном анализе изменение среднего интервала QTc (Fridericia) относительно исходного уровня после приема препарата в рекомендуемой клинической дозе составило -5 мсек. Уменьшение интервала QTc(F) (-3 мсек) было также обнаружено у меньшинства испытуемых (n = 16), получавших плацебо. Среднее изменение максимального интервала QTc(F) с поправкой на плацебо относительно исходного уровня < 0 мсек (-8 мсек). У здоровых людей, принимавших позаконазол, не было интервала QTc(F) ≥ 500 мс или повышенного интервала QTc(F) ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Посаконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития фармакологического состояния аритмии. Его не следует применять в комбинации с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc и являются субстратами CYP3A4. Перед началом терапии позаконазолом следует максимально скорректировать уровень калия, магния и кальция. Этот продукт следует с осторожностью использовать у пациентов, у которых были аритмические состояния, такие как врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc Кардиомиопатия, особенно сердечная недостаточность синусовая брадикардия Предшествующие симптоматические аритмии Сочетание препаратов, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QTc (за исключением тех, которые указаны в противопоказаниях). Электролитные нарушения, особенно уровень калия, магния или кальция, следует контролировать и при необходимости корректировать до и во время лечения позаконазолом. Посаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться только при особых обстоятельствах во время лечения другими препаратами, которые метаболизируются через CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). 3. Гепатотоксичность Побочные реакции со стороны печени (например, легкая или умеренная аланин-аминотрансфераза (АЛТ), аспартат-аминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, повышение уровня общего билирубина и/или клинический гепатит) имели место в клинических исследованиях. Повышение показателей функциональных тестов печени обычно обратимо при прекращении лечения, а в некоторых случаях результаты этих тестов могут вернуться к норме, если терапия препаратом не приостановлена. У пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (например, гематологическими злокачественными опухолями) во время лечения позаконазолом наблюдались более серьезные печеночные побочные реакции, включая холестаз или печеночную недостаточность, и даже смерть. Эти тяжелые печеночные побочные реакции наблюдались в основном у субъектов, получавших пероральный раствор позаконазола 800 мг ежедневно (400 мг два раза в день или 200 мг четыре раза в день) в клиническом исследовании. В начале лечения позаконазолом и во время лечения необходимо оценить функциональные тесты печени. Пациенты, у которых на фоне лечения позаконазолом развиваются отклонения в функциональных анализах печени, должны находиться под наблюдением на предмет развития более серьезного поражения печени. Ведение пациента должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, печеночные пробы и билирубин). Терапия позаконазолом должна быть прекращена, если клинические признаки и симптомы соответствуют прогрессирующему заболеванию печени и могут быть связаны с позаконазолом. 4. почечная недостаточность Прорывные грибковые инфекции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением в связи с изменчивостью воздействия позаконазола в таблетках для приема внутрь и суспензии для приема внутрь. 5. комбинированное применение с мидазоламом Совместное применение данного препарата с мидазоламом приводит к приблизительно 5-кратному увеличению концентрации мидазолама в плазме крови. Повышение концентрации мидазолама в плазме крови может усилить и продлить гипнотический и седативный эффекты. Пациенты, получающие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, вызванных повышением концентрации мидазолама в плазме крови, а для обратного развития этих реакций необходимо иметь в наличии антагонисты бензодиазепиновых рецепторов. 6. токсичность винкристина Нейротоксичность и другие серьезные побочные реакции были связаны с совместным применением винкристина и азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Лечение азольными противогрибковыми препаратами, включая позаконазол, может быть зарезервировано для пациентов, использующих винкристин, в том числе винкристин, при отсутствии других вариантов антимикотического лечения. 7. Другое Аллергические реакции Информация о перекрестной чувствительности позаконазола с другими азольными противогрибковыми препаратами отсутствует. При применении позаконазола у пациентов с аллергией на другие азолы необходимо следить за аллергией. Желудочно-кишечные расстройства Имеются ограниченные фармакокинетические данные у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами (например, тяжелой диареей). У пациентов с тяжелой диареей или рвотой необходим тщательный мониторинг прорыва грибковой инфекции. Противомикробные препараты рифамицинового ряда (рифампицин, рифабутин), специфические противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, паромомид) и эфавиренз Концентрация позаконазола может значительно снижаться во время комбинированной терапии. Поэтому комбинации с позаконазолом следует избегать, если только польза для пациента не перевешивает риск. Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами В связи с тем, что некоторые побочные эффекты позаконазола (например, головокружение, сонливость и т.д.) потенциально могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, данный препарат следует использовать с осторожностью, если необходимо управлять автомобилем или работать с механизмами. Для беременных и кормящих женщин]. Беременность Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Данный препарат не следует применять беременным женщинам, если только потенциальная польза не перевешивает потенциальный риск для плода. У крыс применение позаконазола в дозах ≥ 27 мг/кг (в 1,4 раза превышающих уровень воздействия 400 мг, основанный на стабильных концентрациях в плазме крови здоровых добровольцев, суспензия для приема внутрь дважды в день) приводило к скелетным деформациям (деформации черепа и нехватка ребер). У крыс доза, при которой не наблюдалось деформации скелета (доза отсутствия эффекта), составляла 9 мг/кг при уровне воздействия 400 мг, что в 0,7 раза превышает дозировку пероральной суспензии дважды в день. У кроликов при максимальной дозе 80 мг/кг деформаций не наблюдалось. У кроликов доза, не вызывающая эффекта, составляла 20 мг/кг, в то время как более высокие дозы 40 мг/кг и 80 мг/кг приводили к увеличению поглощения плодом, причем эти дозы приводили к уровню воздействия в 2,9 или 5,2 раза выше, чем пероральная суспензия 400 мг дважды в день, соответственно. У кроликов снижение прироста массы тела и уменьшение размера приплода наблюдалось у самок при дозе 80 мг/кг. Кормящие женщины Посаконазол выделяется в молоко кормящих крыс. Неизвестно, выделяется ли этот продукт в человеческое молоко. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у кормящих младенцев решение о прекращении кормления или прекращении лекарственной терапии должно приниматься с учетом важности препарата для матери. Фертильность Позаконазол в максимальной дозе 180 мг/кг (уровень воздействия 300 мг, что в 3,4 раза превышает режим дозирования два раза в день, основанный на стабильных концентрациях в плазме крови здоровых добровольцев) или 45 мг/кг (уровень воздействия 300 мг, что в 2,6 раза превышает режим дозирования два раза в день) не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс, соответственно. Клинический опыт оценки влияния позаконазола на фертильность человека отсутствует. Педиатрическая дозировка] Безопасность и эффективность пероральной суспензии позаконазола и таблеток позаконазола, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, были продемонстрированы в возрастной группе от 13 до 17 лет. Адекватные и хорошо контролируемые исследования среди взрослых дают основания для применения позаконазола в этих группах населения. Безопасность и эффективность позаконазола у педиатрических пациентов в возрасте до 13 лет (от рождения до 12 лет) не установлена. В общей сложности 12 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет получали пероральную суспензию позаконазола в дозе 600 мг ежедневно (200 мг три раза в день) для профилактики инвазивных грибковых инфекций. Профиль безопасности у этих пациентов моложе 18 лет был аналогичен профилю безопасности у взрослых. На основании фармакокинетических данных, полученных у 10 педиатрических пациентов, средние устойчивые концентрации позаконазола (Cavg) были схожи у этих пациентов и у взрослых (≥ 18 лет). В исследовании по другому показанию, в общей сложности 136 пациентов в возрасте от 11 месяцев до менее 18 лет получали пероральную суспензию позаконазола в общей суточной дозе до 18 мг/кг в три приема в день, при этом приблизительно 50% пациентов (а не 90% пациентов, как планировалось ранее) достигли целевой устойчивой концентрации позаконазола (Cavg) в пределах от 500 нг/мл до менее чем 2500нг/мл. [Гериатрическая дозировка]. Из 230 пациентов, получавших энтеральные таблетки позаконазола, 38 пациентов (17%) были старше 65 лет. Фармакокинетика таблеток позаконазола, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, была сходной у молодых и пожилых людей. Общих различий в безопасности между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось, поэтому корректировка дозировки для пожилых пациентов не рекомендуется. Из 605 пациентов, рандомизированных для приема пероральной суспензии позаконазола в профилактическом клиническом исследовании, 63 (10%) пациента были в возрасте ≥ 65 лет. Кроме того, 48 пациентов, получавших ≥ 800 мг в день позаконазола по другому показанию, были в возрасте ≥ 65 лет. Не было выявлено общей разницы в безопасности позаконазола между пожилыми и молодыми пациентами. Фармакокинетика пероральной суспензии позаконазола была сходной у молодых и пожилых (≥ 65 лет) людей. У пожилых пациентов корректировка дозы препарата в зависимости от возраста не требовалась. В ходе клинических испытаний не было выявлено общих различий в фармакокинетике и безопасности между пожилыми и молодыми людьми, однако нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых пожилых людей. [Лекарственное взаимодействие]. Посаконазол метаболизируется в основном путем UDP-глюкозилирования и является субстратом для действия p-гликопротеина (P-gp). Поэтому ингибиторы или индукторы этих путей клиренса могут влиять на концентрацию позаконазола в плазме крови. Обычно следует избегать одновременного приема позаконазола с препаратами, которые могут снизить концентрацию позаконазола в плазме крови, если только польза для пациента не перевешивает риск. Если такие препараты должны быть назначены, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет прорыва грибковой инфекции. Посаконазол также является мощным ингибитором CYP3A4. Поэтому позаконазол может повышать плазменные концентрации препаратов, которые метаболизируются преимущественно через CYP3A4. 1. иммунодепрессанты, метаболизирующиеся через CYP3A4 Сиролимус: Cmax и AUC сиролимуса (разовая доза 2 мг) увеличивались в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза, соответственно, при пероральном приеме позаконазола в повторных дозах (400 мг суспензии для приема внутрь дважды в день в течение 16 дней) у здоровых людей. При начале терапии позаконазолом у пациентов, принимающих сиролимус, доза сиролимуса должна быть снижена (например, до 1/10 от текущей дозы), а концентрация сиролимуса в цельной крови должна часто контролироваться. Концентрация сиролимуса должна контролироваться до начала приема препарата, во время сопутствующего приема и при прекращении терапии позаконазолом, и доза сиролимуса должна быть скорректирована соответствующим образом. Такролимус: Посаконазол привел к значительному увеличению значений Cmax и AUC на 121% и 358% соответственно для такролимуса (разовая доза 0,05 мг/кг). Снизить дозу такролимуса примерно до одной трети от первоначальной дозы в начале лечения позаконазолом. Во время и после прекращения лечения позаконазолом следует часто контролировать значения концентрации такролимуса в цельной крови и соответствующим образом корректировать дозу такролимуса. Циклоспорин: суспензия для приема внутрь 200 мг один раз в день после начала терапии позаконазолом может привести к повышению концентрации циклоспорина в цельной крови у пациентов с пересаженным сердцем. Рекомендуется снизить дозу циклоспорина примерно до трех четвертей от начальной дозы при начале терапии позаконазолом. Во время и после прекращения терапии позаконазолом следует часто контролировать вязкие значения концентраций циклоспорина в цельной крови и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина. 2. субстраты CYP3A4 Совместное назначение позаконазола с субстратами CYP3A4, такими как пимозид и хинидин, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTc и желудочковой тахикардии. Поэтому совместное назначение позаконазола с этими препаратами запрещено. 3. ингибиторы HMG-CoA редуктазы, метаболизирующиеся через CYP3A4 (статины) Пероральный прием позаконазола в повторных дозах (50, 100, 200 мг в суспензии для приема внутрь один раз в день в течение 13 дней) увеличивал Cmax и AUC симвастатина (разовая доза 40 мг) в среднем в 7,4-11,4 раза и 5,7-10,6 раза, соответственно. Повышение плазменных концентраций ингибиторов HMG-CoA редуктазы может сопровождаться рабдомиолизом. Запрещено одновременное применение позаконазола с ингибиторами HMG-CoA редуктазы, которые в основном метаболизируются CYP3A4. 4. алкалоиды спорыньи Большинство алкалоидов спорыньи являются субстратами CYP3A4. Посаконазол вызывает повышение плазменных концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) и может привести к токсичности спорыньи. Поэтому комбинация позаконазола и алкалоидов спорыньи запрещена. 5. Бензодиазепины, метаболизирующиеся через CYP3A4 Совместное назначение позаконазола с мидазоламом приводит к приблизительно 5-кратному увеличению концентрации мидазолама в плазме крови. Повторный прием перорального позаконазола (200 мг суспензии для приема внутрь дважды в день в течение 7 дней) увеличивал Cmax и AUC мидазолама (разовая доза 0,4 мг) в среднем в 1,3 раза и 4,6 раза, соответственно, при внутривенном введении. 2 суточные дозы пероральной суспензии позаконазола 400 мг в течение 7 дней увеличивали Cmax и AUC мидазолама при внутривенном введении в 1,6 раза и 6,2 раза, соответственно. 2 дозы позаконазола увеличивали Cmax и AUC перорального мидазолама (разовая доза 2 мг) в 2,2 раза и 4,5 раза, соответственно. Кроме того, пероральный прием позаконазола (200 мг или 400 мг суспензии для приема внутрь) при одновременном приеме привел к увеличению среднего терминального периода полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов. В свою очередь, повышенные концентрации мидазолама в плазме усиливают и продлевают гипнотический и седативный эффекты. Совместное назначение позаконазола с другими бензодиазепинами, метаболизируемыми CYP3A4 (например, алпразоламом, триазоламом), приводит к повышению концентрации этих бензодиазепинов в плазме крови. Пациенты, получающие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций из-за высоких плазменных концентраций бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, а для обратного развития этих реакций необходимо иметь в наличии антагонисты бензодиазепиновых рецепторов. При одновременном приеме с позаконазолом рекомендуется корректировка дозы бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4. 6. анти-ВИЧ препараты Поскольку ингибиторы протеазы ВИЧ являются субстратами CYP3A4, ожидается, что позаконазол повысит уровень этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых людей пероральный прием позаконазола в повторных дозах (400 мг в суспензии для приема внутрь дважды в день в течение 7 дней) увеличивал Cmax и AU2 в среднем в 6 раз и 3,7 раза, соответственно, по сравнению с атазанавиром (300 мг один раз в день в течение 7 дней). У здоровых людей пероральный прием позаконазола (400 мг в суспензии для приема внутрь дважды в день в течение 7 дней) увеличивал Cmax и AUC атазанавира в среднем в 5 раз и 2,5 раза, соответственно, когда ритонавир (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира один раз в день в течение 7 дней) назначался в качестве дополнительной схемы. При одновременном приеме с позаконазолом рекомендуется частое наблюдение за побочными явлениями и токсичностью, связанной с антиретровирусными средствами (средствами, действующими на фермент CYP3A4). Эфавиренз: Эфавиренз индуцирует UDP-глюкозидазу и значительно снижает концентрацию позаконазола в плазме. 400 мг один раз в день снижают Cmax и AUC позаконазола на 45% и 50%, соответственно. Рекомендуется избегать применения эфавиренза в комбинации с позаконазолом, если только польза не перевешивает риск. Ритонавир и атазанавир: Ритонавир и атазанавир метаболизируются CYP3A4, а позаконазол приводит к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. При совместном назначении с позаконазолом следует проводить частый мониторинг побочных эффектов и токсичности и корректировать дозу ритонавира и атазанавира. Фосампренавир: совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. При необходимости сопутствующего приема рекомендуется тщательный мониторинг прорыва грибковых инфекций. Повторный прием фосампренавира (700 мг дважды в день в течение 10 дней) снижал Cmax и AUC позаконазола (200 мг один раз в день в суспензии для приема внутрь в день 1, 200 мг дважды в день в суспензии для приема внутрь в день 2, затем 400 мг дважды в день в суспензии для приема внутрь в течение 8 дней подряд) на 21% и 23%, соответственно. 7. Рифабутин Рифабутин индуцирует UDP-глюкозидазу, а рифабутин 300 мг один раз в день снижал Cmax и AUC позаконазола на 43% и 49% соответственно. Рифабутин также метаболизируется через CYP3A4. Поэтому комбинация рифабутина и позаконазола приводит к увеличению Cmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Комбинации позаконазола и рифабутина следует избегать, если только польза для пациента не перевешивает риск. Однако, если требуется комбинация, рекомендуется тщательный мониторинг прорывных грибковых инфекций из-за повышенных концентраций рифабутина в плазме, а также частый мониторинг полного анализа крови и побочных эффектов (например, увеит, лейкопения). 8. фенитоин Фенитоин индуцирует UDP-глюкозидазу, а фенитоин 200 мг один раз в день снижает Cmax и AUC позаконазола на 41% и 50% соответственно. Фенитоин также метаболизируется через CYP3A4. Поэтому совместное назначение фенитоина с позаконазолом приводит к повышению концентрации фенитоина в плазме крови. Следует избегать сочетания позаконазола с фенитоином, если только польза для пациента не перевешивает риск. Однако, если совместное назначение необходимо, при совместном назначении с позаконазолом рекомендуется тщательный мониторинг прорывных грибковых инфекций, частый контроль концентрации фенитоина и рассмотрение возможности снижения дозы фенитоина. 9. ингибиторы/нейтрализаторы желудочной кислоты При одновременном применении энтеральных таблеток позаконазола с антацидами, антагонистами H2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы клинически значимого влияния на фармакокинетику позаконазола не наблюдалось. При одновременном применении с антацидами, антагонистами H2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы коррекции дозировки таблеток для приема внутрь позаконазола не требуется. 10. Винкристин Большинство алкалоидов Винкристина (например, Винкристин и Винкристин) являются субстратами CYP3A4. Серьезные побочные реакции были связаны с совместным применением винкристина и азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ). Посаконазол может привести к повышению концентрации Винкристина в плазме крови, что может привести к нейротоксичности и другим серьезным побочным эффектам. Поэтому лечение азольными противогрибковыми препаратами, включая позаконазол, может быть зарезервировано для пациентов, использующих винкристин, в том числе винкристин, когда нет других вариантов антимикотического лечения. 11. блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся через CYP3A4 Посаконазол может привести к повышению плазменных концентраций блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся через CYP3A4 (например, верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин, фелодипин). Во время комбинированной терапии рекомендуется частое наблюдение за побочными реакциями и токсичностью, связанной с блокаторами кальциевых каналов. Может потребоваться снижение дозы блокаторов кальциевых каналов. 12. Дигоксин Сообщалось о повышенных концентрациях дигоксина в плазме крови у пациентов, принимающих дигоксин в сочетании с позаконазолом. Поэтому во время комбинированной терапии рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови. 13. Средства, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта Одновременный прием метоклопрамида с таблетками позаконазола в кишечнорастворимой оболочке не влияет на фармакокинетику позаконазола. При одновременном приеме с метоклопрамидом коррекции дозировки таблеток в кишечной оболочке позаконазола не требуется. 14. Глипизид Однократный прием 10 мг глипизида не оказал клинически значимого влияния на Cmax и AUC позаконазола. Хотя при совместном приеме позаконазола с глипизидом коррекции дозы глипизида не требуется, рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы. 15. зидовудин (AZT), ламивудин (3TC) и индинавир Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых эффектов зидовудина, ламивудина и индинавира при одновременном приеме с позаконазолом. Поэтому одновременный прием с этими препаратами не требует корректировки дозы. [Передозировка наркотиков]. Опыта передозировки таблетками с энтеральным покрытием позаконазола не было. Во время клинического исследования некоторые пациенты получали максимальную дозу пероральной суспензии позаконазола 1600 мг в день, и у этих пациентов наблюдались нежелательные явления, которые не отличались от тех, которые наблюдались при более низких дозах. Кроме того, непреднамеренная передозировка произошла у одного пациента, который принимал 1200 мг дважды в день в течение трех дней. Исследователи не наблюдали никаких побочных явлений, связанных с приемом препарата. Посаконазол не очищался при гемодиализе. [Клиническое испытание]. Посаконазол в таблетках для энтерального применения Краткое содержание исследования Исследование 5615 было несравнительным многоцентровым исследованием, направленным на оценку фармакокинетических свойств, безопасности и переносимости таблеток позаконазола, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Исследуемая популяция была схожа с популяцией пациентов, ранее участвовавших в пивотальном исследовании пероральной суспензии позаконазола. Фармакокинетические данные и данные по безопасности из исследования 5615 были сопоставлены с существующими данными по пероральной суспензии (включая данные по эффективности). В исследование 5615 были включены 1) пациенты с АМЛ или МДС, которые недавно получили химиотерапию и у которых развилась или ожидалась тяжелая нейтропения, или 2) пациенты, которые получили ВСКТ и получали иммуносупрессивную терапию для профилактики или лечения GVHD. В данном исследовании оценивались две различные группы дозирования: 200 мг дважды в день в день 1, затем 200 мг один раз в день (часть IA); и 300 мг дважды в день в день 1, затем 300 мг один раз в день (части IB и 2). Для всех испытуемых в части 1 и подгруппы испытуемых в части 2 последовательные образцы ПК были собраны в день 1 и на день 8, когда было достигнуто устойчивое состояние. Кроме того, для большей популяции испытуемых были собраны разреженные образцы ПК до введения следующей дозы (Cmin) в дни, когда достигалось устойчивое состояние. На основе средней концентрации Cmin можно рассчитать среднюю прогнозируемую концентрацию (Cavg) для 186 испытуемых, получивших 300 мг препарата. Анализ ПК пациентов с Cavg показал, что 81% пациентов, получавших 300 мг препарата один раз в день, достигли стабильного прогнозируемого уровня Cavg (500-2500 нг/мл). pCavg ниже 500 нг/мл наблюдался у 1 пациента (<1%), а pCavg выше 2500 нг/мл - у 19% пациентов. Средний уровень pCavg составил 1970 нг/мл. В таблице 7 приведены результаты сравнения уровней экспозиции (Cavg) после приема позаконазола энтеральных таблеток и позаконазола пероральной суспензии в терапевтических дозах у пациентов, как описано в интерквартильном анализе. Уровни экспозиции после приема таблеток в целом были выше, чем после приема пероральной суспензии позаконазола, однако наблюдалось совпадение. Таблица 7: Анализ квартилей Cavg в пилотажном исследовании энтеральных таблеток и пероральной суспензии позаконазола у пациентов  Посаконазол таблетки для приема внутрь Посаконазол суспензия для приема внутрь У пациентов с АМЛ и ВСКТ Профилактическое исследование 5615 у пациентов с GVHD Профилактическое исследование 316 у пациентов с нейтропенией Исследование профилактики 1899 Лечебно-инвазивный аспергиллез Исследование 0041 300 мг один раз в день (День 1, 300 мг дважды в день) *200 мг три раза в день 200 мг три раза в день 200 мг три раза в день 200 мг четыре раза в день (госпитализация), затем 400 мг дважды в день Квартильный диапазон pCav (нг/мл) Диапазон кав (нг/мл) Диапазон кав (нг/мл) Диапазон кав (нг/мл) Q1442 - 122322 - 55790 - 32255 - 277Q21240 - 1710557 - 915322 - 490290 - 544Q31719 - 2291915 - 1563490 - 734550 - 861Q42304 - 95231563 - 3650734 - ... 2200877 -2010pCav: Предполагаемый Cav Cav = средняя концентрация, измеренная при устойчивом состоянии Исследование *20 пациентов, получающих 200 мг один раз в день (день 1 200 мг два раза в день)117 - это многоцентровое клиническое исследование с двумя подгруппами, предназначенное для оценки фармакокинетического профиля (ФК) и безопасности таблеток позаконазола в кишечной оболочке у китайских пациентов с высоким риском инвазивных грибковых инфекций (ИФИ) и для сопоставления с воздействием препарата и безопасностью, установленными в предыдущих исследованиях пероральной суспензии позаконазола. Было проведено промежуточное клиническое исследование. В исследовании приняли участие 65 китайцев с нейтропенией после химиотерапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС). Испытуемые принимали таблетки позаконазола в кишечнорастворимой оболочке по 300 мг, которые назначались дважды в день в первый день, а затем по 300 мг один раз в день в течение минимум 8 дней и максимум 28 дней. Первые 20 испытуемых были отнесены к подгруппе 1, а следующие 45 испытуемых - к подгруппе 2. Испытуемые подгруппы 1 проходили интенсивный отбор проб ПК в день 1 и в день 8 для достижения стабильного состояния, а все 65 испытуемых проходили несколько редких отборов ПК перед введением следующей дозы для достижения стабильного состояния. Предсказанный Cavg (pCavg) был рассчитан для 64 оцениваемых субъектов на основе средней концентрации Cmin. У всех субъектов pCavg был выше 500 нг/мл; у 59/64 (92,2%), 4/64 (6,3%) и 1/64 (1,6%) субъектов pCavg был в пределах 500 - 2500 нг/мл, 2500 - 3750 нг/мл и > Диапазон 3750 нг/мл. Средний прогнозируемый Cavg при достижении устойчивого состояния составил 1770 нг/мл. Посаконазол таблетки для приема внутрь, покрытые кишечнорастворимой оболочкой Китай Резюме исследования ПК Испытание 111 представляло собой рандомизированное открытое трехфазное клиническое исследование с однократным приемом (A: 300 мг таблеток позаконазола в кишечной оболочке, принимаемых натощак; B: 300 мг раствора для внутривенной инфузии позаконазола, принимаемых натощак; C: 300 мг таблеток позаконазола в кишечной оболочке, принимаемых после завтрака с высоким содержанием жиров) с перекрестным дизайном на 18 здоровых взрослых китайцах мужского и женского пола. Одной из основных целей было оценить фармакокинетический профиль таблеток позаконазола, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, у здоровых китайских людей, принимаемых в виде однократной дозы в состоянии голодания. Данное исследование показало, что экспозиция ПК после приема таблеток позаконазола, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в состоянии голодания находится в пределах диапазона предыдущих клинических исследований. Tmax таблеток позаконазола в кишечнорастворимой оболочке после приема натощак составила 4 ч, а период полувыведения - 25,21 ч. Средние геометрические значения AUC0-inf и Cmax составили 25,263 ч*нг/мл и 674,5 нг/мл, соответственно.  Резюме клинического исследования пероральной суспензии позаконазола 1. пероральная суспензия Посаконазола предотвращает инфекции Aspergillus и Candida Два рандомизированных контролируемых исследования по применению позаконазола для профилактики инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) были проведены среди пациентов с повышенным риском из-за тяжелого иммунодефицита. Первое исследование (Oral Suspension Study 1) представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в котором сравнивалась суспензия для приема внутрь позаконазола (200 мг 3 раза в день) с капсулами флуконазола (400 мг 1 раз в день) для профилактики инвазивных грибковых инфекций у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), страдающих болезнью "трансплантат против хозяина" (GVHD). Эффективность профилактики оценивалась с помощью составной конечной точки, включающей доказанную/очень подозрительную инвазивную грибковую инфекцию, смерть или использование системной противогрибковой терапии (пациенты могут соответствовать более чем одному критерию). В этом исследовании все пациенты оценивались через 7 дней после окончания лечения и через 16 недель после рандомизации в группу. Средняя продолжительность лечения была одинаковой между двумя группами (80 и 77 дней для групп лечения позаконазолом и флуконазолом, соответственно). Результаты исследования пероральной суспензии 1 представлены в таблице 8. Таблица 8: Результаты слепого клинического исследования 1 пероральной суспензии для профилактики инвазивных грибковых инфекций у всех пациентов, получающих рандомизированные группы для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и болезни "трансплантат против хозяина" (GVHD).  Посаконазол флуконазол n = 301 n = 299 7 дней после окончания лечения Клиническая неудача* 50 (17%) 55 (18%) Причина неудачи: Подтвержденная/подозреваемая инвазивная грибковая инфекция 7 (2%) 22 (7%) (Aspergillus) 3 (1%) 17 (6%) (Candida) 1 (< 1%) 3 (1%) (другие) 3 (1%) 2 (1%) все смерти 22 (7%) 24 (8%) подтвержденная/подозреваемая грибковая инфекция до смерти 2 (< 1%) 6 (2%) SAF† 27 (9%) 25 (8%) Клиническая неудача до 16-й недели*‡ 99 (33%) 110 (37%) Причина отказа: После подтвержденной/подозреваемой инвазивной грибковой инфекции 16 (5%) 27 (9%) (Aspergillus) 7 (2%) 21 (7%) (Candida) 4 (1%) 4 (1%) (Другое) 5 (2%) 2 (1%) Все смерти 58 (19%) 59 (20%) Подтвержденная/подозреваемая грибковая инфекция до смерти 10 (3%) 16 (5%) SAF† 26 (9%) 30 (10%) Ни одного пропущенного инцидента§ 24 (8%) 30 (10%)* Пациенты могут соответствовать более чем одному критерию для определения неудачи. † Критерии использования системной противогрибковой терапии (САФ) определялись в соответствии с определением протокола исследования (использование эмпирических/ИФИ > 4 дней подряд).
‡ 95% доверительный интервал (позаконазол-флуконазол) = (-11,5%, +3,7%).
§ Пациенты, которые были потеряны для последующего наблюдения (не наблюдались в течение 112 дней) и не достигли другой конечной точки клинической неудачи. Эти пациенты были признаны неудачниками. Исследование 2 (Исследование пероральной суспензии 2) было рандомизированным открытым исследованием, в котором сравнивались пероральная суспензия позаконазола (200 мг 3 раза в день), суспензия флуконазола (400 мг 1 раз в день) или пероральный раствор итраконазола (200 мг 2 раза в день) у нейтропенических пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, для профилактики инвазивных грибков. Рандомизированное открытое исследование инфекций. Как и в исследовании суспензии для приема внутрь1 , профилактическая эффективность оценивалась с помощью составной конечной точки, включающей подтвержденную/подозреваемую инвазивную грибковую инфекцию, смерть или использование системной противогрибковой терапии (пациенты могут соответствовать более чем одному критерию). В этом исследовании пациентов оценивали через 7 дней после окончания лечения и через 100 дней после рандомизации в группу. Средняя продолжительность лечения была одинаковой между двумя группами (29 и 25 дней в группах лечения позаконазолом и флуконазолом или итраконазолом, соответственно). Результаты исследования 2 представлены в таблице 9.
Таблица 9: Результаты открытого клинического исследования 2 пероральных суспензий для профилактики инвазивных грибковых инфекций у всех пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и длительной нейтропенией, получивших рандомизированную группировку
 Посаконазол флуконазол/итраконазол n = 304n = 298 Клиническая неудача через 7 дней после окончания лечения*† 82 (27%) 126 (42%) Причина неудачи: Подтвержденная/подозреваемая инвазивная грибковая инфекция7 (2%) 25 (8%) (Aspergillus) 2 (1%) 20 (7%) (Candida) 3 (1%) 2 (1%) (Другое) 2 (1%) 3 (1%) Все смерти
17 (6%) 25 (8%) Подтвержденная/подозреваемая грибковая инфекция до смерти
1 (< 1%) 2 (1%) SAF‡
67 (22%) 98 (33%) Клиническая неудача в течение 100 дней после рандомизации Группа†
158 (52%) 191 (64%) Причина отказа: Диагностированная/подозреваемая инвазивная грибковая инфекция 14 (5%) 33 (11%) (Aspergillus) 2 (1%) 26 (9%) (Candida) 10 (3%) 4 (1%) (Другое) 2 (1%) 3 (1%) Все смерти 44 (14%) 64 (21%) Диагностированная/подозреваемая грибковая инфекция до смерти
2 (1%) 16 (5%) SAF‡ 98 (32%) 125 (42%) Без пропущенных визитов§ 34 (11%) 24 (8%) * 95% доверительный интервал (позаконазол-флуконазол/итраконазол) = (-22,9%, -7,8%)
† Пациенты могут соответствовать более чем одному критерию для определения неудачи.
‡ Критерии использования системной противогрибковой терапии (САФ) определялись в соответствии с определением протокола исследования (использование эмпирической/ИФИ > 3 дней подряд).
§
Пациенты, которые были потеряны для последующего наблюдения (не наблюдались в течение 100 дней) и не достигли другой конечной точки клинической неудачи. Эти пациенты были признаны неудачниками. В целом, было проведено 2 профилактических клинических исследования с использованием пероральных суспензий. Как показано в таблицах (табл. 8 и 9), клиническая неудача использовалась в качестве составной конечной точки, включая прорыв инвазивной грибковой инфекции, смерть и использование системной противогрибковой терапии. В исследовании пероральной суспензии 1 (Таблица 8) частота клинических неудач у позаконазола (33%) была сходной с флуконазолом (37%) (95% доверительный интервал для разницы между позаконазолом и контрольным препаратом — от 11,5% до 3,7%). Напротив, в исследовании Oral Mix Study 2 (таблица 9) частота клинических неудач была ниже у пациентов, получавших лечение позаконазолом (27%), чем у пациентов, получавших флуконазол или итраконазол (42%) (95% доверительный интервал для разницы между позаконазолом и контрольным препаратом -22,9% до -7,8%).
В двух группах лечения в исследовании Oral Mix Study 1 смертность от всех причин была одинаковой на 16 неделе [позаконазол 58/301 (19%) против флуконазола 59/299 (20%)]; в исследовании Oral Mix Study 2 у пациентов в группе, получавшей позаконазол, смертность от всех причин на 100 день была ниже, чем в группе, получавшей флуконазол/итраконазол [позаконазол 44/304 (14%) против Флуконазол/итраконазол 64/298 (21%)]. 2 исследования продемонстрировали более низкую частоту прорывных инфекций, вызванных Aspergillus, у пациентов, получавших профилактику позаконазолом, чем у пациентов, получавших флуконазол или итраконазол.
2. Посаконазол пероральная суспензия для лечения орофарингеального кандидоза (OPC)
Исследование пероральной суспензии позаконазола3 — это рандомизированное, контролируемое, слепое исследование с участием экспертов у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих орофарингеальным кандидозом. Пациенты получали лечение позаконазолом или флуконазолом (режим дозирования позаконазола и флуконазола приведен ниже: 100 мг дважды в день в течение 1 дня, затем 100 мг один раз в день в течение 13 дней).
Клинические и грибковые результаты оценивались через 14 дней лечения и на 4-й неделе после окончания лечения. В анализ были включены пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата и имевшие положительный результат посева мазка из полости рта на Candida на исходном уровне (Таблица 10). У большинства испытуемых исходным возбудителем фазы была Candida albicans.
Клинический успех (полная или частичная ремиссия всех язв и/или бляшек и симптомов) на 14-й день и клинический рецидив (повторное появление признаков или симптомов после первоначального излечения или улучшения) через 4 недели после окончания лечения были одинаковыми в 2 группах лечения (Таблица 10).
Показатели эрадикации грибков (отсутствие колониеобразующих единиц в количественных культурах на 14-й день после окончания лечения) и показатели рецидивов грибков (через 4 недели после окончания лечения) также были одинаковыми в 2 группах лечения (см. таблицу 10).
Таблица 10: Клинический успех, частота эрадикации грибов и рецидивов при использовании пероральной суспензии позаконазола при орофарингеальном кандидозе
 Посаконазол
Флуконазол
Уровень клинического успеха в конце лечения (14 день) 155/169 (91,7%) 148/160 (92,5%) Уровень клинического рецидива (4 недели после окончания лечения) 45/155 (29,0%) 52/148 (35,1%) Уровень эрадикации грибков в конце лечения (14 день) (без присутствия КОЕ) 88/169 (52,1%) 80/160 ( 50,0%) Частота грибковых рецидивов (через 4 недели после окончания лечения) 49/88 (55,6%) 51/80 (63,7%) Частота грибковых ответов также была сходной в двух группах лечения (позаконазол 68,0%, флуконазол 68,1%), где критерием успеха была количественная культура после лечения ≤ 20 колониеобразующих единиц (КОЕ/мл). Клиническое значение этого результата неизвестно.
3. Посаконазол суспензия для приема внутрь при флуконазол- или итраконазол-рефрактерном орофарингеальном кандидозе
Исследование оральной суспензии позаконазола4 — это неконтролируемое исследование оральной суспензии позаконазола у ВИЧ-инфицированных пациентов с флуконазолом или итраконазолом — рефрактерным орофарингеальным кандидозом. Орофарингеальный кандидоз считался рефрактерным, если он не улучшался или ухудшался после стандартного курса флуконазола ≥ 100 мг ежедневно в течение не менее 10 дней подряд или итраконазола 200 мг ежедневно в течение не менее 10 дней подряд, и если лечение флуконазолом или итраконазолом не было прекращено более чем за 14 дней до начала лечения позаконазолом. Из 199 человек, включенных в это исследование, 89 соответствовали строгим критериям рефрактерной инфекции.
Сорок пять человек, у которых развился рефрактерный орофарингеальный кандидоз, получали пероральную суспензию позаконазола 400 мг дважды в день в течение 3 дней, затем 400 мг один раз в день в течение 25 дней, с возможностью продолжить лечение в течение 3-месячного поддерживающего периода. После корректировки дозы еще 44 испытуемых получали позаконазол по 400 мг дважды в день в течение 28 дней. Эффективность позаконазола оценивалась по показателю клинического успеха (излечение или улучшение) после 4-недельного периода лечения. Клинический успех составил 74,2% (66/89). Показатели клинического успеха были одинаковыми для первоначальной и модифицированной схем дозирования (73,3% и 75,0%, соответственно).

 Фармакология и токсикология]
Фармакологическое действие
Механизм действия.
Посаконазол — это триазольный противогрибковый препарат и мощный ингибитор 14-деметилазы ланолина, каталитического фермента ключевого этапа биосинтеза эргостерола. Посаконазол оказывает противогрибковое действие путем ингибирования 14-деметилазы ланолина на клеточных мембранах грибов.
Микробиология.
Тесты in vitro и клинические исследования инфекций показали, что позаконазол обладает антибактериальной активностью против Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus oryzae, Aspergillus niger, Aspergillus pyogenes, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida smoothus, Candida klebsiella, Candida subsmoothus), Cryptococcus neoformans, Cryptosporidium vulgaris, Peptostreptococcus, Histoplasma capsulatum, Pseudoalicifolium bovis. Streptomyces, Streptomyces, Ectomycorrhizalis, Fusarium, Dictyostelium, Rhizopus, Trichoderma и Rhizoctonia.
Испытания in vitro показали, что позаконазол также обладает антибактериальной активностью в отношении следующих дрожжей и плесеней: Candida dublin, Candida sine die, Candida quinquefaciens, Candida portugal, Candida lactis, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida salivarius, Candida ordinarius, Candida decidua, Candida norvegica, Candida pseudo-tropica, Cryptococcus laurenti, Clostridium marxii, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces cerevisiae. Trichosporon spp., Trichosporon spp., Polydactylus spp., Clostridium fumigatus, Bacillus dermatitidis, Flocculina maltophilia, Paracoccidioides brasiliensis, Cryptococcus tiposus, Clostridium schenckii, Exococcus dermatitidis, Plasmodium plagioides, Plasmodium spp., Plasmodium flatus, Plasmodium curvatus, Microsporum spp., Penicillium spp. Однако клинические исследования по определению безопасности и эффективности позаконазола при лечении клинических инфекций, вызванных этими организмами, не проводились.
Посаконазол обладает противогрибковой активностью широкого спектра действия в отношении дрожжей и плесени, которые не реагируют на лечение некоторыми азолами или устойчивы к другим азолам.
Candida spp. (включая изоляты Candida albicans, устойчивые к флуконазолу, вориконазолу и итраконазолу, Candida klebsiella и Candida smoothus, которые сами не чувствительны к лечению флуконазолом, и Candida portugal, которая сама не чувствительна к лечению амфотерицином В)
Aspergillus spp. (включая изоляты, устойчивые к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В)
Микроорганизмы, ранее идентифицированные как нечувствительные к азолам, например, совместные бактерии (например, Plasmodium spp., Trichoderma spp., Rhizopus spp. и Rhizopus spp.).
In vitro позаконазол обладает бактерицидной активностью в отношении следующих родов.
Aspergillus spp.
двухфазные грибки (Bacillus dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei, Clostridium vulgaris)
Некоторые виды рода Candida
В моделях инфекций на животных позаконазол показал антибактериальную активность против широкого спектра грибковых инфекций, вызванных плесенью или дрожжами. Однако последовательной корреляции между значениями минимальной ингибирующей концентрации и эффективностью получено не было.
До начала лечения необходимо получить культуры грибков и провести другие соответствующие лабораторные исследования (включая гистопатологию) для выделения и идентификации возбудителя. Лечение может быть назначено до получения результатов анализа грибковых культур и других лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов следует соответствующим образом скорректировать схему противогрибкового лечения.
Устойчивость к лекарствам.
В лабораторных условиях не было выявлено штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу; частота спонтанных мутаций в экспериментах с Aspergillus fumigatus со снижением чувствительности к позаконазолу увеличилась до 1 x 10-8 — 1 x 10-9. Значимое снижение чувствительности к позаконазолу у клинических изолятов Candida albicans и Aspergillus fumigatus встречается редко. В тех редких случаях, когда восприимчивость была снижена, не было обнаружено значительной связи между снижением восприимчивости и клинической неудачей лечения. Посаконазол успешно применялся для лечения пациентов с микробными инфекциями, устойчивыми к другим азолам; кроме того, in vitro посаконазол активен в отношении штаммов Aspergillus и Candida, устойчивых к другим азолам и/или амфотерицину В. Точка сгиба для лечения грибков с помощью позаконазола не установлена.
Комбинированная терапия противогрибковыми препаратами:
Совместное назначение позаконазола с амфотерицином В или каспофунгином было протестировано in vitro и in vivo, при этом не наблюдалось лекарственного антагонизма, а в некоторых случаях наблюдалось аддитивное действие препаратов. Клиническое значение этих результатов не было определено.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Результаты теста Эймса с позаконазолом, теста на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека, теста на хромосомные аберрации клеток яичника китайского хомячка и микроядерного теста костного мозга мыши были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
Позаконазол не оказывал влияния на фертильность у самцов крыс, получивших максимальную дозу 180 мг/кг (воздействие в 1,7 раза превышает дозировку пероральной суспензии 400 мг дважды в день при стабильных концентрациях в плазме здоровых добровольцев), и у самок крыс, получивших 45 мг/кг (воздействие в 2,2 раза превышает дозировку пероральной суспензии 400 мг дважды в день).
У крыс дозы позаконазола ≥ 27 мг/кг (в 1,4 раза превышающие устойчивую концентрацию препарата в плазме крови при приеме пероральной суспензии 400 мг дважды в день у здоровых людей) приводили к скелетным деформациям (деформации черепа и неполноценности ребер). У крыс не наблюдалось скелетных деформаций при дозе (доза отсутствия эффекта) 9 мг/кг (в 0,7 раза превышающей воздействие пероральной суспензии 400 мг дважды в день). У кроликов при максимальной дозе 80 мг/кг деформаций не наблюдалось. У кроликов доза, не вызывающая эффекта, составляла 20 мг/кг, в то время как более высокие дозы 40 и 80 мг/кг приводили к повышенному поглощению эмбрионами, причем эти дозы вызывали уровни воздействия в 2,9 или 5,2 раза выше, чем режим дозирования 400 мг дважды в день, соответственно. У кроликов снижение прироста массы тела и уменьшение размера приплода наблюдалось у самок при дозе 80 мг/кг.
Исследования репродуктивного, перинатального и постнатального развития проводились на крысах. Посаконазол приводил к скелетным аномалиям и порокам развития, осложненным родам, пролонгированной беременности, уменьшению среднего размера помета и снижению жизнеспособности последа при воздействии ниже терапевтической дозы для человека. В испытаниях на кроликах позаконазол вызывал эмбриотоксичность при воздействии выше терапевтических доз. Как и в случае с другими азольными противогрибковыми препаратами, эти репродуктивные эффекты связаны с приемом, влияющим на выработку стероидных гормонов.
Канцерогенность.
В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс и мышей, получавших более высокие, чем клинические, дозы позаконазола, опухолей, связанных с приемом препарата, не наблюдалось. В двухлетнем исследовании канцерогенности пероральное применение позаконазола крысам в максимальной дозе 20 мг/кг (самки) или 30 мг/кг (самцы) привело к воздействию в 3,9 или 3,5 раза выше, соответственно, на основе стабильной AUC у здоровых добровольцев, потребляющих диету с высоким содержанием жиров (пероральная суспензия 400 мг два раза в день). В испытании на мышах максимальная доза, введенная перорально, составила 60 мг/кг в день, что привело к воздействию в 4,8 раза больше, чем при приеме пероральной суспензии 400 мг дважды в день.
Другое.
Как и другие азольные противогрибковые препараты, позаконазол оказывает ингибирующее действие на синтез стероидных гормонов в токсикологических тестах с многократным приемом. Подавление надпочечников было обнаружено в тестах на токсичность на крысах и собаках при воздействии на организм человека в терапевтических дозах или выше.
В тесте на токсичность на собаках, которым препарат вводился в течение ≥ 3 месяцев, наблюдался фосфолипидоз нейронов, когда системное воздействие было меньше, чем терапевтическая доза для человека. В тесте на токсичность на обезьянах, которым препарат вводился в течение 1 года, таких изменений не наблюдалось. В 12-месячном исследовании нейротоксичности у собак и обезьян при системном воздействии, превышающем терапевтическую дозу для человека, не наблюдалось никаких эффектов на центральную или периферическую нервную систему.
В двухлетнем исследовании на крысах наблюдался фосфолипидоз легких, приводящий к расширению альвеол и обструкции. Эти результаты не обязательно отражают возможность изменения функции у людей.
В фармакологическом исследовании безопасности при многократном введении обезьянам не наблюдалось влияния на ЭКГ, включая интервалы QT и QTc, при максимальной концентрации в плазме в 8,5 раз превышающей терапевтическую дозу для человека. При повторном фармакологическом испытании безопасности на крысах эхокардиография не выявила сердечной декомпенсации при системном воздействии в 2,1 раза превышающем терапевтическую дозу для человека. У крыс и обезьян повышение систолического и артериального давления (29 мм рт. ст.) наблюдалось при системном воздействии в 2,1 и 8,5 раза выше терапевтической дозы для человека, соответственно.

 Фармакокинетика]

Посаконазол является азольным противогрибковым препаратом.
Взаимосвязь «доза-эффект»: широкий диапазон уровней воздействия позаконазола на плазму крови наблюдался в клинических исследованиях у нейтропенных пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС), или у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с болезнью «трансплантат против хозяина» (БПЗ). Фармакокинетико-фармакодинамический анализ данных пациентов показал значительную корреляцию между средними концентрациями позаконазола (Cavg) и профилактической эффективностью (Таблица 11). Более низкий Cav может быть связан с повышенным риском неудачи лечения, т.е. прекращения лечения, использования эмпирической системной противогрибковой терапии (SAF) или развития прорывных инвазивных грибковых инфекций.
Таблица 11: Анализ воздействия пероральной суспензии позаконазола в профилактических клинических исследованиях (Cavg)
 Профилактическое применение при АМЛ/МДС* Профилактическое применение при болезни «трансплантат против хозяинໆ Диапазон Cavg (нг/мл) Неудача лечения‡ (%) Диапазон Cavg (нг/мл) Неудача лечения‡ (%) Квартиль 1 90-322 54,7 22-557 44,4 Квартиль 2 322-490 37,0 557-915 20,6 Квартиль 3 490 -734 46,8 915-1563 17,5 квартиль 4 734-2200 27,8 1563-3650 17,5 Cavg = средняя концентрация позаконазола в плазме крови, измеренная в устойчивом состоянии
*Нейтропенические пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза (AML) или миелодиспластического синдрома (MDS)
† Реципиенты трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с болезнью «трансплантат против хозяина» (GVHD)
‡ Определяется как прекращение терапии, использование эмпирической системной противогрибковой терапии (SAF) или развитие прорывной инвазивной грибковой инфекции
Общий фармакокинетический профиль
Посаконазол в таблетках с энтеральным покрытием демонстрирует фармакокинетику, пропорциональную принятой дозе, после однократного и многократного приема до 300 мг. Средние фармакокинетические параметры позаконазола в устойчивом состоянии после приема энтеральных таблеток позаконазола по 300 мг дважды в день (BID) в день 1 и 300 мг один раз в день (QD) после этого у здоровых добровольцев, нейтропенических пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, или реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток с болезнью трансплантата против хозяина представлены в таблице 12.
Таблица 12: Средние арифметические значения (%CV) фармакокинетических параметров стабильного состояния после приема таблеток позаконазола в кишечнорастворимой оболочке (300 мг)* у здоровых добровольцев и пациентов
 N AUC0-24ч (нг-ч/мл) Cavg† (нг/мл)Cmax (нг/мл)Cmin (нг/мл)Tmax
‡
(h)t1/2
(ч)CL/F (л/ч)Здоровые добровольцы 1251618 (25)2151 (25)2764 (21)1785 (29)4 (3-6)31 (40)7.5 (26)Пациенты 5037900 (42)1580 (42)2090 (38)1310 (50)4 (1.3-8.3)-9.39 (45)CV= коэффициент вариации, выраженный в процентах (%CV); AUC0-T = площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 часов; Cmax = наибольшая наблюдаемая концентрация в плазме; Cmin = наименьшая наблюдаемая концентрация в плазме; Tmax = время достижения наибольшей наблюдаемой концентрации в плазме; t1/2 = период полувыведения в терминальном сегменте; CL/F = видимый общий клиренс *300 мг в день 1. †Cavg = усредненная по времени концентрация (т.е. AUC0-24h/24h)‡медиана (min-max) Абсорбция: Медиана Tmax абсорбции составила 4-5 ч при пероральном приеме таблеток позаконазола в кишечнорастворимой оболочке здоровыми добровольцами. Устойчивые концентрации в плазме достигались к 6-му дню при приеме дозы 300 мг (один раз в день, нагрузочная доза два раза в день в день 1). Абсолютная биодоступность принимаемых внутрь энтеральных таблеток составляла приблизительно 54% в условиях голодания. Cmax и AUC позаконазола увеличивались на 16% и 51%, соответственно, при приеме энтеральных таблеток позаконазола с диетой с высоким содержанием жиров по сравнению с голоданием (см. таблицу 13). Для улучшения всасывания позаконазола и оптимизации концентрации в плазме крови таблетки позаконазола для энтерального применения следует принимать с пищей.

 
 
 
 
 Таблица 13: Статистическое сравнение фармакокинетики плазмы крови при однократном пероральном приеме 300 мг таблеток позаконазола в кишечнорастворимой оболочке у здоровых людей в условиях голодания и питания
 Пост Питание
(высокожировая диета)* Питание/голодание Фармакокинетические параметры N Среднее (%CV) N Среднее (%CV) GMR (90% CI) Cmax (нг/мл) 14 935 (34) 16 1060 (25) 1,16 (0,96, 1,41) AUC0-72hr (ч∙нг/мл) 14 26200 (28) 16 38400 (18 ) 1,51 (1,33, 1,72) Tmax†(час) 14 5,00
(3.00, 8.00) 16 6.00
(5,00, 24,00) н/д GMR = среднее геометрическое отношение наименьших квадратов; CI = доверительный интервал
* 48,5 г жира
† Tmax среднее (мин, макс) Энтеральные таблетки позаконазола не показали значительного влияния на фармакокинетическую экспозиционную дозу позаконазола при одновременном приеме с препаратами, влияющими на рН желудка или моторику желудка (см. таблицу 14).
Таблица 14: Влияние одновременного приема препаратов, влияющих на рН желудка и моторику желудка, на фармакокинетику таблеток с энтеральным покрытием позаконазола у здоровых добровольцев
Изменение Cmax в группе с одновременным приемом препарата
(оценка отношения*; оценка отношения 90% доверительный интервал) Изменение AUC0-последний
(оценка отношения*; оценка отношения 90% доверительный интервал) Миланта® Высокопотенцированный раствор
(повышение рН желудка) 25,4 миллиэквивалентов (мэкв)/5мл, 20мл ↑6%
(1.06; 0.90 -1.26) ↑↑4%
(1,04; 0,90 -1,20) Ранитидин (Зантак®)
(изменяет рН желудка) 150 мг (150 мг ранитидина, принимаемого дважды в день утром) ↑4%
(1.04; 0.88 -1.23) ↑ ↓ 3%
(0,97; 0,84 -1,12) Эзомепразол (Нексиум®)
(для повышения рН желудка) 40 мг (5 дней утреннего приема, с 4-го по 1-й день) ↑2%
(1.02; 0.88-1.17) ↑↑5%
(1,05; 0,89 -1,24) Метоклопрамид (Реглан®)
(для повышения моторики желудка) 15 мг 4 раза в день в течение 2 дней (день -1 и день 1) ↓14%
(0.86, 0.73,1.02)↓7%
(0,93, 0,803, 1,07)* Отношение оценивается как отношение Cmax или AUC0 к последней при одновременном приеме препарата плюс позаконазол в сравнении с одним только позаконазолом Распределение: средний объем распределения позаконазола после внутривенного введения у здоровых добровольцев составил 261 л, с диапазоном 226-295 л между исследованиями и дозами.
Метаболизм.
Посаконазол присутствует в плазме крови преимущественно в виде основного препарата. Из циркулирующих метаболитов большинство составляют глюкуронидные конъюгаты, образующиеся в результате UDP-глюкозилирования (2-фазный фермент). Посаконазол не производит никаких основных циркулирующих окислительных (CYP450-опосредованных) метаболитов. Метаболиты, выделяемые с мочой и калом, составляют приблизительно 17% от дозы радиоактивной метки.
Посаконазол метаболизируется в основном путем UDP-глюкозилирования (фермент фазы 2) и является субстратом для действия p-гликопротеина (P-gp). Поэтому ингибиторы или индукторы этих путей клиренса могут влиять на концентрацию позаконазола в плазме крови. Резюме клинических исследований, в которых назначались пероральные суспензии или ранние таблетки, способные оказывать влияние на концентрацию позаконазола, приведено в таблице 15.
Таблица 15: Сводная информация о влиянии совместного приема с позаконазолом у здоровых добровольцев
Совместно назначаемые препараты
(предполагая механизм взаимодействия) Влияние дозы/режима приема комбинированного препарата на биодоступность позаконазола Изменение средней Cmax (расчетное отношение*; 90% доверительный интервал для расчетного отношения) Изменение средней AUC (расчетное отношение*; 90% доверительный интервал для расчетного отношения) Эфавиренз
(индукция UDP-G) 400 мг один раз в день × 10 и 20 дней 400 мг (пероральная суспензия) два раза в день × 10 и 20 дней ↓45%
(0.55; 0.47-0.66) ↓ 50%
(0,50; 0,43-0,60) Фосампренавир
(обоснование неясно) 700 мг дважды в день х 10 дней 200 мг один раз в день в день 1, 200 мг дважды в день в день 2, затем 400 мг дважды в день х 8 дней ↓ 21%
0.79 (0.71-0.89) ↓23%
0,77 (0,68-0,87) Рифабутин
(индукция UDP-G) 300 мг один раз в день × 17 дней 200 мг (таблетка) один раз в день × 10 дней† ↓ 43%
(0.57; 0.43-0.75) ↓ 49%
(0,51; 0,37-0,71) Фенитоин
(индукция UDP-G) 200 мг один раз в день × 10 дней 200 мг (таблетка) один раз в день × 10 дней† ↓ 41%
(0.59; 0.44-0.79) ↓ 50%
(0,50; 0,36-0,71)* Расчетное отношение — это отношение Cmax или AUC комбинированного препарата плюс позаконазол к монотерапии позаконазолом.
† В качестве таблеток использовались некоммерческие таблетированные составы без полимеров. Исследования in vitro и клинические исследования на микросомах печени человека показали, что позаконазол является преимущественно ингибитором CYP3A4. Клинические исследования на здоровых добровольцах также показали, что позаконазол является мощным ингибитором CYP3A4, что свидетельствует о более чем 5-кратном увеличении AUC мидазолама. Таким образом, позаконазол может приводить к повышению плазменных концентраций препаратов, которые метаболизируются преимущественно через CYP3A4. Сводная информация о препаратах, на плазменные концентрации которых в клинических исследованиях влиял позаконазол, приведена в таблице 16.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Таблица 16: Сводная информация о влиянии позаконазола на совместно принимаемые препараты у здоровых добровольцев и пациентов
Совместно назначаемые препараты
(предполагая, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании позаконазолом CYP3A4) Влияние дозы/режима комбинированного препарата дозы/режима позаконазола на биодоступность комбинированного препарата Изменение средней Cmax (расчетное отношение*; 90% доверительный интервал для расчетного отношения) Изменение средней AUC (расчетное отношение*; 90% доверительный интервал для расчетного отношения) Сиролимус
2 мг однократная пероральная доза 400 мг (пероральная суспензия) дважды в день × 16 дней
↑ 572%
(6.72; 5.62-8.03) ↑ 788%
(8,88; 7,26-10,9) Циклоспорин
Стабильная поддерживающая доза, получаемая пациентами с пересадкой сердца
200 мг (таблетка) один раз в день
× 10 дней
↑ Пробная концентрация циклоспорина в цельной крови
Необходимо снизить дозу циклоспорина на 29% Такролимус 0,05 мг/кг разовая пероральная доза 400 мг (пероральная суспензия) дважды в день × 7 дней
↑ 121%
(2.21; 2.01-2.42) ↑ 358%
(4,58; 4,03-5,19) Симвастатин
40 мг однократная пероральная доза 100 мг (пероральная суспензия) один раз в день
× 13 дней

 
 
 
 200 мг (суспензия для приема внутрь) один раз в день
× 13 дней
Симвастатин
↑ 841% (9.41, 7.13)
(9.41, 7.13-12.44)
Симвастатиновая кислота
↑ 817%
(9.17, 7.36 -11.43)

 Симвастатин
↑ 1041%
(11.41,7.99 -16.29)
Симвастатиновая кислота
↑ 851%
(9.51, 8.15-11.10) Симвастатин
↑ 931%
(10.31, 8.40-12.67)
Симвастатиновая кислота
↑ 634%
(7.34, 5.82 — 9.25)

 Симвастатин
↑ 960%
(10.60, 8.63 — 13.02)
Симвастатиновая кислота
↑ 748%
(8,48, 7,04 — 10,23) Мидазолам
0,4 мг однократная внутривенная доза‡

 
 0,4 мг однократная внутривенная доза‡

 
 2 мг однократная пероральная доза‡

 
 2 мг однократная пероральная доза‡
200 мг (суспензия для приема внутрь) 2 раза в день × 7 дней

 400 мг (суспензия для приема внутрь) 2 раза в день × 7 дней

 200 мг (суспензия для приема внутрь) 1 доза в день
× 7 дней

 400 мг (суспензия для приема внутрь) 2 раза в день × 7 дней
↑ 30%
(1.3; 1.13-1.48)

 
 ↑ 62%
(1.62; 1.41-1.86)

 
  ↑ 169%
(2.69; 2.46-2.93)

 
 ↑ 138% (2.38; 2.13)
(2.38; 2.13-2.66) ↑ 362%
(4.62; 4.02-5.3)

 
 ↑ 524%
(6.24; 5.43-7.16)

 
 ↑ 470% (6.24; 5.43-7.16)
(5.70; 4.82-6.74)

 
 ↑ 397% (4.97; 4.46)
(4,97; 4,46-5,54) Рифабутин
300 мг один раз в день
× 17 дней
200 мг (таблетка) один раз в день
× 10 дней†
↑ 31%
(1.31; 1.10-1.57) ↑ 72%
(1,72; 1,51-1,95) Фенитоин
200 мг назначается перорально один раз в день × 10 дней
200 мг (таблетка) один раз в день
× 10 дней†
↑ 16%
(1.16; 0.85-1.57) ↑ 16%
(1,16; 0,84-1,59) Ритонавир
100 мг один раз в день
× 14 дней
400 мг (суспензия для приема внутрь) 2 раза в день × 7 дней
↑ 49% (1.49; 1.04)
(1.49; 1.04-2.15) ↑ 80%
(1,8; 1,39-2,31) Атазанавир

 
 
 Дополнительная терапия атазанавиром/ритонавиром 300 мг один раз в день
× 14 дней

 
 300 мг/100 мг один раз в день
× 14 дней 400 мг (суспензия для приема внутрь) дважды в день × 7 дней

 400 мг (суспензия для приема внутрь) 2 раза в день × 7 дней
↑ 155% (2.55; 1.89)

(2.55; 1.89-3.45)

 
 ↑ 53% (1.53; 1.13)
(1.53; 1.13-2.07) ↑ 268%
(3.68; 2.89-4.70)

 
 ↑ 146%
(2,46; 1,93-3,13)* Расчетное отношение — это отношение Cmax или AUC комбинированного препарата плюс позаконазол к Cmax или AUC монотерапии комбинированным препаратом.
† Используемые таблетки представляют собой некоммерческие таблетированные составы без полимеров.
† Средний терминальный период полувыведения мидазолама был увеличен с 3 часов до 7-11 часов во время комбинированной терапии с позаконазолом. Другие клинические исследования не показали клинически значимых эффектов зидовудина, ламивудина, индинавира или кофеина при совместном применении с позаконазолом 200 мг один раз в день; следовательно, коррекции дозы этих препаратов при совместном применении с позаконазолом 200 мг один раз в день не требуется.
Выделение.
Посаконазол выводится в основном с фекалиями (71% от радиоактивно меченного количества через 120 часов), причем основная часть выведения приходится на пролекарство (66% от радиоактивно меченного количества). Почечный клиренс является вторичным путем элиминации, при этом 13% радиоизотопно меченного количества выводится с мочой (из которых <0,2% радиомеченного количества является пролекарством). Средний период полувыведения (t1/2) для клиренса таблеток позаконазола, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, составляет от 26 до 31 часа. Хранение Хранить при температуре 20°C -25°C с допустимым отклонением 15°C -30°C. Упаковка Энтеральные таблетки по 100 мг упакованы в блистер из поливинилхлоридной (ПВХ)/поливинилхлоридной трифторидной пленки с впрессованной крышкой из алюминиевой фольги. 24 таблетки/коробка Срок годности】 24 месяца 【Стандарт исполнения】. JX20160196 Номер официального утверждения】 Производитель Название компании: Merck Sharp & Dohme Ltd Адрес: Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Великобритания Название производственного предприятия: Н.В. Органон Адрес: Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Нидерланды Название упаковочного предприятия: Schering-Plough Labo N.V. Адрес: Industriepark 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия Бытовой контакт. Тел: 021-22118888 Факс: 021-22118899