Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Финастерид таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
С осторожностью использовать у спортсменов
Название препарата
Общее название: таблетки Финастерид
Торговое название: Eslite
Английское название: Finasteride Tablets
Китайский пиньинь: Feinaxiong’an Pian
Основным ингредиентом данного препарата является финастерид, химическое название которого: N-терт-бутил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид
Формула химической структуры такова
Молекулярная формула: C23H36N2O2
Молекулярная масса: 372,55
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения и контроля доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и профилактики мочеиспускания путем.
— Снижает риск острой задержки мочи.
— Снижает риск необходимости проведения трансуретральной резекции простаты (ТУРП) и простатэктомии.
Он уменьшает размер увеличенной простаты, улучшает мочеиспускание и облегчает симптомы, связанные с увеличением простаты.
Данный препарат показан для лечения пациентов с увеличенной простатой.
Спецификация
5 мг
Дозировка]
Рекомендуемая доза — 1 таблетка 5 мг в день, принимаемая с пищей или без нее.
Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
Для пациентов с различной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина до 9 мл/мин) коррекции дозы не требуется, так как фармакокинетические исследования подтверждают отсутствие изменения естественного хода действия финастерида.
Дозирование у пожилых людей
Хотя фармакокинетические исследования показали снижение клиренса финастерида у пациентов старше 70 лет, корректировка назначенной дозы не требуется.
[Неблагоприятные реакции].
Этот продукт хорошо переносится.
В исследовании PLESS 1524 пациента, принимавших 5 мг этого препарата ежедневно, и 1516 пациентов, принимавших плацебо, оценивались на предмет безопасности в течение 4 лет. 4,9% (74 пациента) прекратили лечение из-за побочных реакций, связанных с этим препаратом, по сравнению с 3,3% (50 пациентов) в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций, связанных с половой функцией, было наиболее часто регистрируемой побочной реакцией у 3,7% (57 пациентов) пациентов, принимавших данный препарат, и у 2,1% (32 пациента) пациентов, получавших плацебо.
В течение более 4 лет исследования основными клиническими побочными реакциями, которые исследователи сочли вероятными, вероятными и окончательно связанными с препаратом, с частотой встречаемости ³1% и выше, чем у плацебо, были нарушение сексуальной функции, дискомфорт в груди и кожная сыпь. В течение первого года исследования импотенция возникла у 8,1% пациентов, принимавших этот препарат, по сравнению с 3,7% пациентов, принимавших плацебо; снижение либидо у 6,4 по сравнению с 3,4% и нарушения эякуляции у 0,8 по сравнению с 0,1%. В течение второго-четвертого годов исследования не было значительной разницы в частоте возникновения этих трех побочных реакций между двумя группами лечения. Кумулятивная частота встречаемости за второй-четвертый годы: импотенция (5,1% при использовании данного препарата; 5,1% при использовании плацебо); снижение либидо (2,6%; 2,6%); и эякуляторная дисфункция (0,2%; 0,1%). В первый год частота случаев уменьшения эякуляции составила 3,7 и 0,8% при приеме данного препарата и плацебо соответственно; во второй-четвертый годы суммарная частота случаев составила 1,5% при приеме данного препарата и 0,5% при приеме плацебо. В течение первого года сообщалось об увеличении груди (0,5%; 0,1%), болезненности груди (0,4%; 0,1%) и кожной сыпи (0,5%; 0,2%) в группах бензедрина и плацебо. Кумулятивная заболеваемость в течение второго-четвертого года: увеличение груди (1,8%; 1,1%); болезненность груди (0,7%; 0,3%); сыпь (0,5%; 0,1%).
В годичном плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы и в пятилетнем расширенном исследовании (853 пациента продлили лечение до пяти-шести лет) профиль побочных реакций был аналогичен тому, о котором сообщалось в PLESS в течение двух-четырех лет. Не было выявлено никаких побочных реакций, которые усиливались бы при продлении срока лечения данным препаратом. Частота возникновения новых побочных реакций, связанных с сексуальной функцией, уменьшалась по мере увеличения продолжительности лечения.
Информация из других долгосрочных исследований
В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 18 882 здоровых мужчины. При анализе данных 9 060 таких мужчин, прошедших игольную аспирационную биопсию простаты, заболеваемость раком простаты наблюдалась у 803 (18,4%) из группы этого препарата; у 1 147 (24,4%) из группы плацебо. Рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 7-10 был обнаружен у 280 (6,4%) в группе препарата и у 237 (5,1%) в группе плацебо при аспирационной биопсии предстательной железы. Дальнейший анализ показал, что увеличение количества пациентов с раком простаты высокой степени тяжести в этой группе могло быть связано с ошибкой обнаружения из-за влияния препарата на объем простаты. Клиническое значение оценки по Глисону 7-10 баллов неизвестно.
Рак молочной железы
В исследовании MTOPS, в котором приняли участие 3047 мужчин в течение 4-6 лет и которое контролировалось с помощью плацебо и контрольных препаратов, было зарегистрировано 4 случая рака молочной железы у мужчин, получавших финастерид, и ни одного случая рака молочной железы у мужчин, не получавших финастерид. В 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании PLESS, в котором приняли участие 3040 мужчин, было зарегистрировано 2 случая рака молочной железы у мужчин, получавших плацебо, и ни одного случая у мужчин, получавших финастерид. В ходе 7-летнего плацебо-контролируемого исследования Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), в котором приняли участие 18 882 мужчины, был зарегистрирован один случай рака молочной железы у мужчин, принимавших финастерид, и один случай рака молочной железы у мужчин, принимавших плацебо. Имеются постмаркетинговые сообщения о раке молочной железы у мужчин, использующих финастерид. Связь между длительным применением финастерида и образованием опухолей молочной железы у мужчин не известна.
Постмаркетинговый опыт использования продукта
Ниже перечислены постмаркетинговые побочные реакции, о которых сообщалось при приеме таблеток Финастерид 5 мг и/или низкой дозы Финастерида. Поскольку эти побочные реакции были спонтанно зарегистрированы в популяциях неопределенного размера, иногда невозможно достоверно оценить их частоту или определить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как зуд, крапивница и ангионевротический отек (включая отек губ, языка, горла и лица).
Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз, миопатия, миалгия, мышечная слабость, повышение уровня креатинкиназы. В некоторых случаях эти явления обратимы после прекращения лечения финастеридом.
Психические расстройства: депрессия, тревога, снижение либидо, которое продолжается после прекращения лечения.
Сердечные расстройства: сердцебиение.
Гепатобилиарные нарушения: повышение уровня печеночных ферментов.
Нарушения репродуктивной и грудной функции: сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и аномальная эякуляция), боль в яичках, гемоспермия, мужское бесплодие и/или низкое качество спермы, сохраняющееся после прекращения лечения. Сообщалось о нормализации или улучшении качества спермы после прекращения приема финастерида. Рак молочной железы у мужчин.
Результаты лабораторных исследований
Снижение уровня ПСА у пациентов, принимающих данный препарат (см. раздел «Меры предосторожности»), следует учитывать при оценке результатов лабораторных анализов.
Других различий в стандартных лабораторных параметрах у пациентов, принимавших этот препарат или плацебо, не было.
Противопоказания]
Данный продукт не показан для применения у женщин и детей.
Данный продукт противопоказан при следующих состояниях.
Людям с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта.
Беременность — Беременным и потенциально беременным женщинам (см. Беременность и лактация).
[Меры предосторожности].
Общие меры предосторожности
Перед началом лечения данным препаратом следует рассмотреть другие урологические заболевания, которые могут вызывать подобные симптомы. Кроме того, рак простаты и РПЖ могут сосуществовать.
Пациенты с большим количеством остаточной мочи и/или сильно сниженным потоком мочи должны находиться под тщательным наблюдением на предмет обструктивного заболевания мочевыводящих путей.
Влияние на ПСА и скрининг рака простаты
До сих пор не было отмечено клинической эффективности у пациентов с раком простаты, получавших лечение этим препаратом. В контролируемых клинических исследованиях пациенты с увеличением простаты и повышенным уровнем простат-специфического антигена (ПСА) находились под наблюдением с помощью серийных анализов ПСА и биопсии простаты. В этих исследованиях по увеличению предстательной железы препарат не изменил частоту выявления рака простаты, и не было обнаружено существенной разницы в общей заболеваемости раком простаты между пациентами, использующими этот препарат, и пациентами, использующими плацебо.
Рекомендуется регулярное ректальное обследование до и после периода лечения этим препаратом, а также другие тесты на рак простаты. Сывороточный ПСА также используется для скрининга рака простаты. В целом, исходный уровень ПСА>10 нг/мл (Hybritech) предполагает дальнейшее обследование и рассмотрение вопроса о биопсии; уровень ПСА от 4 до 10 нг/мл рекомендуется для дальнейшего обследования. Существует некоторое совпадение уровней ПСА у мужчин с раком простаты и без него. Поэтому уровень ПСА в пределах нормального референсного диапазона у мужчин с увеличением простаты, с применением или без применения данного препарата, не исключает возможности рака простаты. Если исходный уровень ПСА<4 нг/мл также не исключает рак простаты.
Даже при наличии рака простаты этот препарат может снизить концентрацию ПСА в сыворотке крови примерно на 50% у пациентов с увеличением простаты. Оценивая данные по ПСА и не исключая наличие сопутствующего рака предстательной железы, следует учитывать, что данный препарат снижает уровень ПСА в сыворотке крови у пациентов с гиперплазией предстательной железы. Хотя существует индивидуальная вариабельность пациентов в диапазоне данных значений ПСА, степень снижения предсказуема. Анализ данных по ПСА, полученных в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого, 4-летнего долгосрочного исследования эффективности и безопасности (PLESS) этого препарата, в котором приняли участие более 3000 пациентов, показал, что у типичного пациента, принимающего этот препарат в течение 6 месяцев или дольше, значение ПСА должно быть удвоено по сравнению с нормальными значениями ПСА у мужчин, не получающих лечения. Эта корректировка не только сохраняет чувствительность и специфичность теста на ПСА, но и его эффективность в выявлении рака простаты.
Постоянно повышенный уровень ПСА у пациентов, получающих финастерид, следует оценивать с осторожностью, включая рассмотрение вопроса о несоблюдении режима лечения.
Данный продукт не вызывает значительного снижения процентного содержания свободного ПСА (свободный ПСА/общий ПСА), а значение свободного ПСА/общего ПСА остается постоянным под воздействием данного продукта. Когда процент свободного ПСА используется для выявления рака простаты, значение не нужно корректировать.
Повышенный риск развития рака простаты высокой степени тяжести
В 7-летнем исследовании по профилактике рака простаты (PCPT) у мужчин в возрасте 55 лет и старше с нормальными результатами ректального обследования и исходными значениями ПСА ≤3,0 нг/мл, принимавших финастерид 5 мг/день, был повышен риск развития рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8-10 баллов (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%). Подобные результаты наблюдались и в другом 4-летнем контролируемом клиническом исследовании ингибитора 5α-редуктазы (дутастерида) в сравнении с плацебо (1% дутастерида против 0,5% плацебо). Ингибиторы 5α-редуктазы могут повышать риск развития рака простаты высокой степени тяжести. Не установлено, повлиял ли эффект ингибиторов 5α-редуктазы на уменьшение объема простаты или влияние факторов, связанных с исследованием, на результаты этих исследований.
Изменения настроения и депрессия
У пациентов, получавших финастерид 5 мг, сообщалось об изменениях настроения, включая депрессию, подавленность и суицидальные мысли (реже). Пациентам следует следить за психическим состоянием и рекомендовать обратиться к врачу при появлении этих симптомов.
Влияние на характеристики спермы
Параметры спермы оценивались у здоровых мужчин-добровольцев после 24 недель приема финастерида 5 мг, и клинически значимого влияния финастерида на концентрацию, подвижность, морфологию и рН спермы не наблюдалось. Наблюдалось снижение среднего объема эякулята на 0,6 мл (22,1%), а также снижение общего объема спермы в эякуляте. Эти параметры оставались в пределах нормы и восстанавливались после прекращения приема препарата, а среднее время возвращения к исходному уровню составило 84 недели.
Взаимодействие лекарств и лабораторных тестов
Влияние на уровень ПСА
Концентрация ПСА в сыворотке крови связана с возрастом пациента и объемом простаты, который, в свою очередь, связан с возрастом пациента. Тот факт, что уровень ПСА снижается у пациентов, получающих лечение данным препаратом, следует учитывать при оценке результатов лабораторных анализов ПСА. У большинства пациентов ПСА быстро снижается в течение первого месяца лечения, после чего уровень ПСА стабилизируется на новом исходном уровне. Исходное значение после лечения составляет примерно половину от исходного значения до лечения. Таким образом, у типичного пациента, принимающего данный препарат в течение шести месяцев или дольше, значение ПСА должно удвоиться по сравнению с нормальным значением ПСА у нелеченых мужчин. Клиническую интерпретацию см. в разделе Меры предосторожности — Влияние на ПСА и скрининг рака простаты.
Лактоза
Таблетки содержат лактозу. Его не следует принимать пациентам с любым из следующих генетических дефектов: непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или нарушение глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Для беременных и кормящих женщин
Данный препарат противопоказан беременным женщинам или женщинам с риском зачатия (см. [Противопоказания]).
Поскольку ингибиторы 5a-редуктазы II типа, включая финастерид, способны подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, они могут вызывать аномалии наружных половых органов у плода мужского пола при приеме беременными женщинами.
Воздействие финастерида — риск для плода мужского пола
В связи с возможностью риска для плода мужского пола в результате всасывания финастерида, женщины не должны прикасаться к частям и лопастям этого продукта, если они беременны или могут забеременеть. Данный препарат представляет собой таблетки с покрытием, поэтому при обычных обстоятельствах можно избежать контакта с его активными ингредиентами. Поэтому поставляемые таблетки должны быть нерастолченными.
Кормящие женщины
Данный продукт не предназначен для применения у женщин.
Неизвестно, выделяется ли финастерид из человеческого молока.
Для детей
Данный продукт не показан для применения у детей.
Информация о безопасности и эффективности данного продукта для применения у детей не установлена.
Гериатрическое использование
Конкретное описание см. в разделе [ДОЗАЖ].
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимых лекарственных взаимодействий не выявлено. Данный препарат не оказывает существенного влияния на систему ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, связанную с цитохромом Р450. Среди соединений, которые были протестированы на мужчинах, — пропранолол, дигоксин, глибенкламид, варфарин, теофиллин и антипирин, ни одно из которых не взаимодействовало с этим продуктом клинически значимым образом.
Другие комбинированные методы лечения
Хотя специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились, в клинических исследованиях этот препарат сочетался с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, ацетаминофеном, ацетилсалициловой кислотой, a-блокаторами, b-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, нитратами для сердечного применения, диуретиками, H2-антагонистами, ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), хинолонами и бензодиазепинами. При одновременном применении клинически значимых неблагоприятных взаимодействий не наблюдалось.
Передозировка]
Никаких побочных эффектов не наблюдалось у пациентов, принимавших разовые дозы до 400 мг этого продукта и у пациентов, принимавших многократные дозы по 80 мг этого продукта в день в течение 3 месяцев.
Специфического лечения при передозировке не рекомендуется.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Этот препарат представляет собой 4-азастероид, который является специфическим ингибитором внутриклеточного фермента II типа 5α-редуктазы в метаболизме тестостерона в более мощный андроген дигидротестостерон (ДГТ). В отличие от этого, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), или гипертрофия предстательной железы, зависит от преобразования тестостерона в ДГТ в предстательной железе. Финастерид не имеет сродства к андрогенному рецептору.
Клиническая фармакология
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) встречается в основном у мужчин старше 50 лет, и частота ее возникновения увеличивается с возрастом. Эпидемиологические исследования показали, что у людей с увеличенной простатой в 3 раза повышен риск острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства на предстательной железе. У мужчин с увеличенной простатой в три раза чаще наблюдаются умеренные или тяжелые симптомы мочеиспускания и снижение скорости потока мочи, чем у мужчин с меньшей простатой.
Развитие и увеличение простаты и последующее развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) зависит от количества активного андрогена дигидротестостерона (ДГТ) в организме. Тестостерон секретируется яичками и надпочечниками, затем быстро превращается в дигидротестостерон (ДГТ) под действием фермента II типа 5α-редуктазы, который преимущественно находится в простате, печени и коже, а затем преимущественно связывается с ядром в этих тканях.
Финастерид является конкурентным ингибитором 5α-редуктазы человека II типа и медленно образует стабильный ферментный комплекс с 5α-редуктазой II типа. Циклирование этого комплекса происходит очень медленно (t1/2 составляет 30 дней). Испытания in vivo и in vitro показали, что финастерид является специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа и не имеет сродства к андрогенному рецептору.
Однократный прием 5 мг финастерида привел к быстрому снижению концентрации ДГТ в сыворотке крови, причем максимальный эффект наступил через 8 часов после приема. Концентрация финастерида в плазме изменялась в течение 24 часов, в то время как уровень ДГТ в сыворотке крови оставался неизменным в течение этого периода, что указывает на то, что концентрация препарата в плазме крови не коррелирует напрямую с концентрацией ДГТ в плазме крови.
У пациентов с РПЖ, принимавших финастерид в дозе 5 мг/день в течение 4 лет, наблюдалось примерно среднее 70% снижение концентрации циркулирующего ДГТ и связанное с этим уменьшение объема простаты примерно на 20%. Кроме того, уровень ПСА снизился примерно на 50% по сравнению с исходными значениями, что свидетельствует о снижении роста эпителиальных клеток простаты. Подавление уровня ДГТ, дегенерация увеличенной простаты и сопутствующее снижение уровня ПСА сохранялись на протяжении 4 лет исследования. Уровень тестостерона в циркулирующей крови в этих исследованиях увеличился примерно на 10-20%, но оставался в пределах физиологического уровня.
Применение этого препарата в течение 7-10 дней у пациентов, подвергшихся элективной простатэктомии, вызвало примерно 80-процентное снижение уровня ДГТ в интрапростатическом пространстве. Уровень тестостерона в простате увеличился в 10 раз по сравнению с уровнем до лечения.
У здоровых добровольцев, принимавших этот препарат в течение 14 дней, а затем прекративших его прием, уровень ДГТ вернулся к уровню до лечения в течение примерно 2 недель. У пациентов, получавших лечение в течение 3 месяцев, объем простаты уменьшился примерно на 20%, который вернулся к практически исходным значениям через 3 месяца после прекращения лечения.
Финастерид не оказал влияния на циркулирующие уровни кортизола, эстрадиола, пролактина, тиреоид-стимулирующего гормона или тироксина в крови по сравнению с плацебо. Клинически значимого влияния на липиды крови (например, общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) и минеральную плотность костной ткани не наблюдалось. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) увеличился примерно на 15%, а фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — примерно на 9% у пациентов, получавших лечение в течение 12 месяцев; однако уровни этих гормонов оставались в пределах физиологического диапазона. Уровни стимулированной гонадотропин-рилизинг гормоном продукции ЛГ и ФСГ не изменились, что свидетельствует о том, что регуляторный контроль гипофизарно-тестикулярной оси не был нарушен. Прием препарата здоровыми мужчинами-добровольцами в течение 24 недель для оценки параметров спермы не выявил клинически значимого влияния на концентрацию, подвижность, морфологию и рН сперматозоидов. В ходе исследования наблюдалось среднее снижение объема эякулята на 0,6 мл, что сопровождалось уменьшением общего количества сперматозоидов в эякуляте. Эти параметры оставались в пределах нормы и были обратимы после прекращения приема препарата.
Финастерид ингибирует C19 и C21 метаболизм стероидов и поэтому оказывает ингибирующее действие как на печеночную, так и на периферическую 5-альфа-редуктазу II типа. Метаболиты ДГТ в сыворотке крови — глюкозинолаты андростенедиола и глюкозинолаты андростенедиона — также значительно снизились. Этот метаболический паттерн похож на тот, который наблюдается у пациентов с врожденным дефицитом 5α-редуктазы II типа, у которых значительно ниже уровень ДГТ, меньше простата и не развивается РПЖ. Эти люди родились с урогенитальными дефектами и биохимическими аномалиями, но не страдали от других клинически значимых нарушений, вызванных дефицитом 5α-редуктазы II типа.
Фармакология животных
Способность финастерида ингибировать 5α-редуктазу и блокировать образование ДГТ была продемонстрирована в тестах in vivo на самцах крыс и собак. Тест был разработан для подтверждения снижения уровня ДГТ в простате или уменьшения объема простаты. Снижение концентрации ДГТ в простате наблюдалось у крыс через 4 часа после подкожного введения 0,1 мг финастерида. У собак, получавших финастерид в дозе 1 мг/кг перорально (в 4 приема в течение 18 часов), наблюдалось снижение концентрации ДГТ в простате через 6 часов после приема последней дозы. Эти исследования показывают, что финастерид предотвращает образование ДГТ in vivo.
Снижение концентрации ДГТ привело к уменьшению объема простаты. У половозрелых собак, получавших финастерид перорально в дозе 1 мг/кг/день в течение 6 недель, наблюдалось уменьшение объема простаты. Сравнение объема простаты до и после приема препарата показало, что финастерид уменьшил объем простаты более чем на 40%. Аналогичный эффект наблюдался у неполовозрелых самцов обескровленных крыс, которым давали тестостерон. Финастерид в дозе 0,1 мг/день значительно подавлял эффект роста экзогенного тестостерона на вспомогательные гонады за счет специфического ингибирования 5α-редуктазы. Финастерид в дозе 2,5 мг/день не подавлял стимулирующее рост действие экзогенного ДГТ на семенные пузырьки и предстательную железу экспериментальных животных.
Он не имеет сродства к андрогенным рецепторам в цитозоле простаты крыс и поэтому не обладает прямой антиандрогенной активностью. Финастерид в концентрации до 10-4 М не препятствовал связыванию 3Н-ДГТ, в то время как немеченый ДГТ ингибировал его связывание с IC50 2,9 нМ.
Стандартные испытания на крысах, мышах и кроликах подтверждают, что финастерид не ингибирует секрецию гонадотропинов и не проявляет антиэстрогенной, про-маточной, антипрогестационной, андрогеноподобной или прогестационной активности. Эти данные согласуются с тем, что финастерид является специфическим ингибитором 5α-редуктазы и не обладает другой гормоноподобной активностью.
В тесте на гепатотоксичность собаки получали финастерид перорально в дозе 40 мг/кг/день в течение 28 дней. Для определения АЛТ (SGPT) и АСТ (SGOT) была взята венозная кровь. Ни одна из трансаминаз не была повышена, что указывает на то, что финастерид не вызывает повреждения печени.
Для оценки влияния финастерида на системы органов и биологические параметры использовалось несколько других фармакологических исследований. Не было отмечено значительных изменений в почечной, желудочной или дыхательной функции у собак, а также в сердечно-сосудистой функции у собак и крыс.
Токсикологические исследования
Пероральная ЛД50 финастерида у самцов и самок мышей составляла приблизительно 500 мг/кг. Пероральная ЛД50 финастерида у самок и самцов крыс составляла 400 и 1000 мг/кг, соответственно.
Канцерогенные и мутагенные эффекты
24-месячные испытания на крысах, получавших до 320 мг/кг/день финастерида (в 3200 раз больше рекомендуемой дозы для человека — 5 мг/день), не выявили канцерогенных эффектов.
В 19-месячном испытании канцерогенности на мышах статистически значимое увеличение (p≤0,05) частоты возникновения аденом клеток лейдига яичек наблюдалось в группе 250 мг/кг/день (в 2500 раз больше рекомендуемой дозы для человека 5 мг/день); аденом не наблюдалось у мышей, получавших 2,5 или 25 мг/кг/день (в 25 и 250 раз больше рекомендуемой дозы для человека, соответственно). (соответственно в 25 и 250 раз больше рекомендуемой дозы для человека).
Повышенная частота гиперплазии клеток лейдига наблюдалась у мышей, получавших 25 мг/кг в день, и у крыс, получавших более 40 мг/кг в день (в 250 и 400 раз больше рекомендуемой дозы для человека — 5 мг в день, соответственно). Корреляция между измененной пролиферацией клеток лейдига и повышением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови (в 2-3 раза выше, чем в контрольной группе) была продемонстрирована в обоих исследованиях на грызунах, получавших высокие дозы финастерида. Предполагается, что изменения клеток лейдига являются результатом повышения уровня ЛГ в сыворотке крови, а не прямым эффектом финастерида.
Изменений клеток лейдига, связанных с приемом препарата, не наблюдалось у крыс и собак, получавших финастерид в дозе 20 и 45 мг/кг в день (в 200 и 450 раз больше рекомендуемой дозы для человека 5 мг в день, соответственно) в течение одного года или у мышей, получавших финастерид в дозе 2,5 мг/кг в день (в 25 раз больше рекомендуемой дозы для человека 5 мг в день) в течение 19 месяцев.
Анализы мутагенности бактерий in vitro, анализы мутагенности клеток млекопитающих или анализы щелочной элюции in vitro не выявили мутагенного эффекта. В анализе хромосомных аберраций in vitro клетки яичников китайского хомячка, которым вводили высокие концентрации (450-550 мкмоль) финастерида, показали слабое увеличение хромосомных аберраций. Эти концентрации были эквивалентны 4000-5000-кратным пиковым концентрациям в плазме крови при приеме 5 мг финастерида у людей. Кроме того, концентрации 450-550 мкмоль, используемые в анализе in vitro, недостижимы в биологических системах. В анализе хромосомных аберраций in vivo у мышей при максимально допустимой дозе (250 мг/кг в день, что в 2500 раз превышает рекомендуемую дозу для человека 5 мг в день) не наблюдалось увеличения числа хромосомных аберраций, связанных с приемом финастерида.
Тест на репродуктивную токсичность
У половозрелых кроликов-самцов, получавших финастерид в дозе 80 мг/кг/день (в 800 раз больше рекомендуемой дозы для человека — 5 мг/день) в течение 12 недель, не наблюдалось изменений в фертильности, количестве сперматозоидов или объеме эякулята.
У половозрелых самцов крыс, получавших такую же дозу финастерида в течение 6 или 12 недель, не наблюдалось значительного влияния на фертильность; однако, если доза продолжалась в течение 24 или 30 недель, наблюдалось значительное снижение фертильности и частоты зачатия, сопровождавшееся значительным уменьшением массы семенных пузырьков и простаты. Все эти эффекты восстанавливались через 6 недель после прекращения приема препарата.
Снижение фертильности у крыс, получавших финастерид, было обусловлено его воздействием на вспомогательные половые органы, простату и семенные пузырьки, что привело к нарушению образования сперматофоров. Пеги сперматозоидов необходимы для нормальной фертильности у крыс, но не имеют значения для человека, так как не образуют брачных пегов. Никаких изменений в семенниках или брачном поведении крыс и кроликов в связи с применением препарата не наблюдалось.
Тест на токсичность при развитии
У беременных крыс, получавших финастерид в дозах 100 мкг/кг/день — 100 мг/кг/день (в 1-1000 раз больше рекомендованной дозы для человека 5 мг/день), развилось дозозависимое увеличение гипоспадии у потомства мужского пола с частотой 3,6-100%, соответственно. Кроме того, у потомства беременных крыс мужского пола наблюдалось снижение массы простаты и семенных пузырьков, задержка отслоения крайней плоти и развития переходных сосочков при дозах ≥30 мкг/кг/день (≥30% от рекомендуемой дозы для человека 5 мг/день) и сокращение расстояния между мочеполовыми путями при дозах ≥3 мкг/кг/день (≥3% от рекомендуемой дозы для человека 5 мг/день). Критическим периодом для этих эффектов у крыс был 16-17 день беременности.
Вышеуказанные изменения являются ожидаемыми фармакологическими эффектами ингибитора 5α-редуктазы II типа. Многие изменения, такие как гипоспадия, наблюдались у самцов крыс, подвергшихся воздействию финастерида in utero, подобно тем, о которых сообщалось у младенцев мужского пола с врожденными дефектами 5-альфа-редуктазы II типа. У потомства женского пола, подвергшегося внутриутробному воздействию любой дозы финастерида, не было выявлено никаких аномальных эффектов.
Применение финастерида во время поздней беременности и лактации у крыс привело к легкому снижению фертильности у потомства мужского пола первого поколения (3 мг/кг в день; в 30 раз больше рекомендуемой дозы для человека — 5 мг в день). Никаких аномалий развития не наблюдалось у потомства первого поколения самцов и самок крыс, получавших финастерид (80 мг/кг в день; в 800 раз больше рекомендуемой человеческой дозы 5 мг в день), и самок крыс, не получавших финастерид после спаривания.
У крольчих, получавших дозу финастерида до 1000 мг/кг/день (в 1000 раз больше рекомендуемой дозы для человека — 5 мг/день) в течение 6-18 дней беременности, не наблюдалось пороков развития в помете.
Внутриутробные эффекты воздействия финастерида на 20-100 день беременности во время эмбрионального и плодного развития были изучены на макаках-резусах, которые лучше предсказывали эффекты развития у человека, чем крысы или кролики. У беременных обезьян, получавших внутривенно дозу финастерида до 800 нг в день (по крайней мере, в 60-120 раз больше, чем предполагаемое максимальное воздействие на беременных женщин при попадании в мужскую сперму 5 мг финастерида в день), не наблюдалось пороков развития плода мужского пола. Для подтверждения значимости модели резуса для эмбрионального развития человека беременным обезьянам перорально давали очень высокие дозы финастерида (2 мг/кг в день; в 20 раз больше рекомендуемой дозы для человека 5 мг в день или приблизительно в 1 — 2 миллиона раз больше предполагаемой максимальной экспозиции при приеме финастерида самцами в количестве 5 мг в день), в результате чего у плодов мужского пола наблюдались пороки развития наружных половых органов. Никаких других пороков развития у плодов мужского пола не наблюдалось, а у плодов женского пола при любой дозе финастерида не наблюдалось никаких аномалий, связанных с финастеридом.
Фармакокинетика]
После однократного приема 14C-финастерида внутрь у мужчин 39% принятой дозы выводилось с мочой в виде метаболитов (практически без пролекарств в моче) и 57% от общего количества выводилось с фекалиями. Два метаболита финастерида, выявленные в данном исследовании, играют лишь незначительную роль в ингибирующей активности финастерида в отношении 5-альфа-редуктазы.
Пероральная биодоступность финастерида составляет приблизительно 80% по отношению к интересующей нас разовой внутривенной дозе. На биодоступность не влияет пища. Финастерид достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 2 часа после приема и полностью всасывается через 6-8 часов после приема. Средний период полувыведения финастерида из плазмы составляет 6 часов. Степень связывания с белком составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс и объем распределения финастерида составляли приблизительно 165 мл/мин и 76 л, соответственно.
Повторные испытания дозировки подтвердили небольшое медленное накопление финастерида с течением времени. После ежедневного приема 5 мг стабильная концентрация финастерида в плазме составляла 8-10 нг/мл и оставалась стабильной в течение определенного времени.
Скорость выведения финастерида несколько снижается у пожилых пациентов. Период полувыведения увеличивается с возрастом, средний период полувыведения составляет приблизительно 6 часов у мужчин в возрасте 18-60 лет и 8 часов у мужчин старше 70 лет. Этот результат не является клинически значимым, поэтому снижение дозы не требуется.
У пациентов с хронической почечной дисфункцией (клиренс креатинина в диапазоне 9-55 мл/мин) не было выявлено различий в распределении после однократного приема 14С-финастерида по сравнению со здоровыми добровольцами. Связывание с белком также не изменялось у пациентов с нарушением функции почек. Некоторые из метаболитов, которые обычно выводятся почками, выводятся с калом. Таким образом, происходит увеличение фекальной экскреции метаболитов с соответствующим снижением мочевой экскреции. Пациентам с почечной недостаточностью, не находящимся на диализе, коррекция дозы не требуется.
Финастерид может быть обнаружен в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов после 7-10 дней приема финастерида, но препарат не концентрируется преимущественно в СМЖ. Финастерид также был обнаружен в сперме пациентов, принимавших 5 мг этого препарата ежедневно. У взрослых мужчин финастерид 5 мг не влиял на циркулирующие уровни ДГТ, а количество финастерида в сперме было в 50-100 раз меньше этой дозы (см. раздел «Токсикология животных, токсичность для развития»).
Хранение】Хранить при температуре 30°C, в защищенном от света и герметичном месте.
Упаковка】Полиамид/алюминий/ПВХ холодного прессования твердых фармацевтических ламинированных твердых таблеток и фармацевтической алюминиевой фольги; 7 таблеток в пластине, 1 пластина в коробке, 2 пластины в коробке; 10 таблеток в пластине, 1 пластина в коробке, 2 пластины в коробке, 3 пластины в коробке.
【Срок действия】 24 месяца
【Утверждение исполнения】
【Номер разрешения】
Государственная проверка подлинности наркотиков H20051921
【Компания-производитель】 [Наименование продукта
Название компании: Hangzhou Kang’enbei Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 568, улица Бинкан, улица Чанхэ, район Биньцзян, Ханчжоу
Почтовый индекс: 310052
Номер телефона: 0571-86622535
Номер факса: 0571-87774127
Веб-адрес: www.hzconba.conbagroup.com