Тромбоз — это патологический процесс, при котором, при определенных условиях, компонент циркулирующей крови образует эмбол в кровеносном сосуде, вызывая частичную или полную закупорку сосуда и нарушая кровоснабжение соответствующей области. Острые клинические события, вызванные тромбозом, включают острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, легочную эмболию и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), которые часто представляют угрозу для жизни. Ниже описаны механизмы тромбоза и достижения в лечении.
1. Процесс образования тромба и его классификация
Тромбоз является результатом адгезии тромбоцитов к открытой поверхности коллагена после повреждения эндотелия. Прилипшие тромбоциты высвобождают аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан (ТХ) А2, побуждая большее количество тромбоцитов к адгезии и агрегации для формирования тромбоцитарных тромбов (головка тромба); повреждение эндотелия активирует эндогенную и экзогенную систему коагуляции, формируя осадок фибрина между трабекулами тромбоцитов и сеть эритроцитов между сетью фибрина, формируя тело тромба. Формируется тело тромба, и, наконец, местный кровоток прекращается, кровь свертывается, образуя хвост тромба. В зависимости от расположения и компонентов тромба, тромб можно разделить на
(1) Белый тромб: возникает в местах быстрого кровотока (например, в артериях, желудочках) и состоит в основном из тромбоцитов с относительно небольшим содержанием фибрина и эритроцитов.
(2) Красный тромб: возникает в местах, где кровоток крайне медленный или после его остановки, и состоит из фибрина и эритроцитов.
(3) Смешанный тромб: часто проявляется как процесс непрерывного образования тромба. При митральном стенозе и фибрилляции предсердий тромб, образующийся в левом предсердии, является смешанным тромбом.
(4) гиалиновый тромб: в основном состоит из фибрина, этот тромб возникает в мелких сосудах микроциркуляции и может быть виден только микроскопически, отсюда и название микротромб. В зависимости от типа кровеносного сосуда, его можно разделить на артериальный, венозный и капиллярный тромбоз.
2.Специфический механизм тромбоза
(1) Тромбоз артерий
При артериальном тромбозе из-за высокого давления и скорости кровотока в артериях тромбину нелегко накопить эффективную концентрацию на месте. Только когда он прилипает к атеросклеротической бляшке и объединяет тромбоциты, сужая просвет местных артерий, тромбин накапливается до эффективной концентрации, превращая фибриноген в фибрин и образуя тромб в сетевых кровяных клетках.
(2) Венозный тромбоз
Венозный тромбоз обусловлен гиперкоагуляцией и застоем крови, поэтому венозный тромб представляет собой смесь, состоящую в основном из фибрина и клеток крови. Гиперкоагуляционное состояние крови сейчас также известно как склонность к тромбообразованию, а его причины могут быть врожденными или вторичными. Врожденная склонность к тромбообразованию характеризуется отсутствием антитромбина, протеина С и протеина S, с устойчивостью к активированному протеину С. Вторичная гиперкоагуляция может наблюдаться при злокачественных опухолях, врожденных пороках сердца, приеме оральных контрацептивов, нефротическом синдроме и синдроме антифосфолипидных антител. Длительный постельный режим, после тяжелых операций, ожирение и варикозное расширение вен также являются провоцирующими факторами венозного тромбоза.
(3) Тромбоз микрососудов
Он вызывается экспрессией тканевого фактора эндотелиальными клетками микрососудов или присутствием прокоагулянтных веществ в циркулирующей крови, таких как ЦМВ. Он также может быть вызван активацией тромбоцитов с образованием агрегатов, таких как тромботический тромбоцитопенический фиолетовый рубец, и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, которая образует гиалиновые тромбы в микрососудах и приводит к органной недостаточности.
3. системы коагуляции и антикоагуляции
(1) Система коагуляции
Система свертывания крови в организме включает в себя как коагуляцию, так и антикоагуляцию. Динамический баланс между ними является ключом к поддержанию кровотока в организме и предотвращению кровопотери в нормальном организме. Нормальный гемостаз (коагуляция) организма зависит, прежде всего, от структуры и функции неповрежденной стенки кровеносного сосуда, качества и количества эффективных тромбоцитов и нормальной активности факторов свертывания плазмы. Из них тромбоциты и факторы коагуляции являются важными компонентами физиологического гемостаза (свертывания крови). Тканевой фактор (tissuefactor, TF), или фактор свертывания III (фактор III), является единственным фактором свертывания, не присутствующим в нормальной плазме крови человека. Он обнаруживается на сосудистых эндотелиальных клетках, моноцитах, макрофагах, в изобилии присутствует в мозге, легких и плаценте. Воспаление, инфекция, эндотоксины и иммунные комплексы могут способствовать синтезу и экспрессии тканевого фактора, который может высвобождаться в плазму крови. При ЦМВ, тромбофилии, эндотоксемии и злокачественных опухолях уровень тканевого фактора в плазме повышается, что отражает активацию системы коагуляции. Другими словами, образование тромба — это процесс, в котором циркулирующий ТФ постоянно покрывает поверхность тромба, неоднократно инициируя коагуляцию и в конечном итоге вызывая увеличение тромба.
(2) Антикоагулянтная система
В организме существует антикоагуляционная система, которая негативно регулирует процесс свертывания крови. К наиболее важным антикоагулянтным системам в организме относятся: ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), который относится к семейству ингибиторов сериновых протеаз типа Кунитца и подразделяется на ингибитор пути тканевого фактора-1 (TFPI-1) и ингибитор пути тканевого фактора-2 (TFPI-2). TFPI-1 имеет 276 аминокислот и состоит из N-конца, трех повторяющихся доменов Кунитца (K1, K2 и K3) и c-конца. Исследования показали, что структурный домен Kl TFPI-1 связывается с фактором VIIa, структурный домен K2 связывается с фактором (Xa), а структурный домен K3 не имеет прямой ингибирующей протеазы функции, но он и c-концевой участок необходимы для связывания гепарина и клеточной поверхности. структурный домен K2 TFPI-1 связывается с фактором Xa, образуя комплекс TFPI-Xa; структурный домен TFPI-1K1 взаимодействует с фактором VII. Голино и др. показали, что ДНК с обратной транскрипцией (кДНК) гена TFPI, трансфецированная в эндотелиальные клетки артерий, эффективно предотвращала внутрисосудистый тромбоз, что позволяет предположить, что TFPI является хорошим терапевтическим средством для лечения тромботических заболеваний. В последние годы было установлено, что лечение рекомбинантным TFPI (rTFPI) уменьшает тромбообразование, и были получены хорошие результаты во II фазе клинических испытаний rTFPI при сепсисе.
Ингибитор пути тканевого фактора-2 (TFPI-2), также известный как плацентапротеин 5 (PP5) или матрикс-ассоциированный ингибитор сериновых протеаз (MSPI), является ингибитором сериновых протеаз с относительной молекулярной массой 32 000 и синтезируется клетками сосудистой системы (эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, фибробласты). TFPI-2 — ингибитор сериновых протеаз широкого спектра действия, который эффективно подавляет активность матриксных металлопротеиназ (ММП), фибринолитических ферментов, трипсина, химотрипсина, гистопротеиназ и других протеолитических ферментов и играет важную роль в поддержании структурной целостности внеклеточного матрикса (ECM) и подавлении инфильтрации и метастазирования опухолевых клеток. Ген 2 широко распространен и высоко экспрессируется в нормальных тканях, таких как печень, почки, сердце и скелетные мышцы человека, в то время как в опухолевых тканях его экспрессия снижена. Это объясняется тем, что активация онкогенов снижает экспрессию TFPI-2.
Антикоагулянтные эффекты TFPI-2: TFPI-2 снижает выработку тромбина, связываясь с комплексом TF/VIIa и инактивируя его, а также ингибирует фактор Xa, и эти эффекты могут быть значительно усилены гепарином; TFPI-2 косвенно ингибирует матриксные металлопротеиназы (ММП) путем ингибирования фибрина. TFPI-2 также обладает защитным действием против атеросклероза. Помимо эндотелиальных клеток, экспрессирующих TFPI2, в атеросклеротических тканях TFPI-2 также экспрессируется в макрофагах, Т-лимфоцитах и гладкомышечных клетках. Очевидно, что TFPI-2 оказывает защитное действие на атеросклеротические бляшки.
Антитромбин III является ингибитором сериновых протеаз в плазме крови. Активные центры факторов IIa, VII, IXa, Xa и Ⅻa содержат остатки серина и все относятся к сериновым протеазам. Остатки аргинина на молекуле антитромбина III могут связываться с остатками серина в активных центрах этих ферментов, тем самым «запечатывая» активные центры этих ферментов и делая их неактивными. В крови каждая молекула антитромбина III может связываться с одной молекулой тромбина, образуя комплекс, тем самым инактивируя фермент. Протеин С — еще один важный физиологический антикоагулянт в организме, с молекулярной массой 62 000 г. Он синтезируется печенью и зависит от присутствия витамина К. Протеин С присутствует в плазме крови в виде фермента и активируется при связывании тромбина с тромбин-регулирующими белками, превращаясь в активированный протеин С (APC). Активированный протеин С обладает множеством антикоагулянтных и антитромботических функций, основные эффекты которых включают: инактивацию факторов свертывания V и VIII, ограничение связывания фактора Χa с тромбоцитами и усиление фибринолиза.
4. Прогресс в лечении тромбоза
Целью профилактики и лечения тромботических заболеваний является улучшение гиперкоагуляционного состояния, реканализация или реконструкция путей кровотока для предотвращения ишемии и некроза тканей. При разработке стратегии антитромботической терапии в первую очередь необходимо обратить внимание на то, является ли место поражения венозным или артериальным; степень и место поражения сосудов; расширение тромбоза, риск эмболии или рецидива; и относительные преимущества антитромботической терапии по сравнению с кровотечением. При артериальном тромбозе основное внимание уделяется антитромбоцитарной терапии, и использование антитромбоцитарных средств, таких как аспирин и клопидогрель, может снизить частоту артериального тромбоза, в то время как венозный тромбоз в основном обусловлен застоем крови и гиперкоагуляцией, поэтому следует повысить активность и использовать антикоагулянты, такие как варфарин и гепарин, и обратить внимание на наличие легкой эмболии. Чем раньше будут применены тромболитические средства, тем лучше, так как превращение фибрина в соединительную ткань происходит со временем после тромбоза.
(1) Антитромбоцитарные средства
Антитромбоцитарные средства ингибируют адгезию и агрегацию тромбоцитов, тем самым оказывая антитромботическое действие. По механизму действия они делятся на две категории: ингибиторы метаболизма тромбоцитов и антагонисты рецепторов гликопротеина (GP) IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Наиболее часто используемыми в клинической практике антитромбоцитарными средствами являются аспирин, клопидогрель и ингибиторы гликопротеиновых (GP) IIb/IIIa рецепторов, которые на сегодняшний день являются наиболее мощным классом антитромбоцитарных средств, таких как абциксимаб, этефибатид и тирофибан. Цилостазол, ингибитор фосфодиэстеразы III, подавляет агрегацию тромбоцитов и вазодилатацию путем ингибирования активности фосфодиэстеразы и блокирования деградации цАМФ, предотвращая тромбоз и обструкцию сосудов.
(2) Антикоагулянты
Лечение венозного тромбоза в основном основано на применении антикоагулянтов. Антикоагулянты включают гепарин, низкомолекулярный гепарин, варфарин, гирудин (прямой ингибитор тромбина), рекомбинантный гирудин, дерматансульфат, фондапаринуксусный натрий и ксимелагатран. Среди них рекомбинантный леехин, фондапаринукс натрия и ксимелагатран — новые антикоагулянты, разработанные в последние годы. In vivo фондапаринукс избирательно связывается с пентозановым сайтом связывания на антитромбине III (ATIII), вызывая необратимое изменение конформации ATIII и 300-кратное увеличение его активности против фактора Xa, пересекающего эндогенный и экзогенный пути свертывания крови. Ксимелагатран — это препарат-предшественник, который непосредственно связывается с активным участком тромбина и ингибирует его, а после всасывания в тонком кишечнике быстро превращается в мелагатран. Антикоагулянтная реакция на ксимелагатран предсказуема и не требует мониторинга коагуляции.
(3) Тромболитические средства
Тромболитические средства могут вводиться внутривенно или местно с помощью катетера для реканализации кровеносных сосудов. Он действует путем преобразования фибриногена в фибринолитические ферменты, которые растворяют фибрин, уже образовавшийся в тромбе, и является более прямым и эффективным средством, чем антикоагуляция. Его лучше всего использовать в течение 1-2 дней после образования тромба. В клинической практике используются такие препараты, как стрептокиназа (СК), урокиназа (УК) и активатор фибриногена тканевого типа (t-PA). Тромболитические средства третьего поколения: их преимущество в том, что они позволяют быстрее и более точно дозировать препарат. К ним относятся: ралтеплаза, монтеплаза, тенектеплаза и др. Существуют также недавно разработанные тромболитические агенты: Ankyrase, который был запущен в Великобритании в 1999 году, снижает вязкость крови; DSPA-α1 — природный тромболитический агент с такой же тромболитической способностью, как и t-PA, но с более высокой специфичностью к фибрину, в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний.