Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению таблеток Эрлотиниб гидрохлорид
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: таблетки гидрохлорида эрлотиниба
Английское название: Erlotinib Hydrochloride Tablets
Ханьюй пиньинь：Яньсуань Элуотини Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является гидрохлорид эрлотиниба.
Химическое название: N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина гидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C22H23N3O4-HCl
Молекулярная масса: 429,90
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые белой пленочной оболочкой, которая после удаления оболочки остается белой.
Показания]
Монотерапия эрлотинибом показана для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с чувствительными мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая терапию первой линии, поддерживающую терапию или терапию второй линии и далее после хотя бы одного предшествующего прогрессирования химиотерапии.
Результаты двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы показали, что эрлотиниб в комбинации с платиносодержащими химиотерапевтическими режимами (карбоплатин + паклитаксел; или гемцитабин + цисплатин) не увеличивает клиническую пользу в качестве первой линии лечения для пациентов с местно-распространенным или метастатическим NSCLC относительно только платиносодержащей химиотерапии и поэтому не рекомендуется для первой линии лечения в этих условиях.
[Спецификация].
0.15g
Дозировка]
Данный препарат должен использоваться под наблюдением врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.
Пациенты должны пройти тестирование на статус мутации EGFR, прежде чем рассматривать данный препарат для лечения первой линии или поддерживающей терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим NSCLC.
Рекомендуемая доза одного только препарата Эрлотиниб для лечения NSCLC составляет 150 мг/день, принимается не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Продолжайте прием препарата до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Нет доказательств того, что пациенты получают пользу от продолжения лечения этим препаратом после прогрессирования заболевания.
Корректировка дозы
Пациенты, у которых возникают новые острые приступы или прогрессируют легочные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка, должны приостановить лечение эрлотинибом для проведения диагностического обследования. Если диагноз подтверждается как ИЛД (интерстициальная болезнь легких), эрлотиниб следует отменить и провести соответствующую терапию (см. раздел [Меры предосторожности] Предупреждение — Легочная токсичность). Эрлотиниб следует отменить пациентам с печеночной недостаточностью или перфорацией желудочно-кишечного тракта. Эрлотиниб следует прервать или отменить у пациентов с обезвоживанием и риском развития почечной недостаточности, у пациентов с тяжелыми макулопапулезными, волдырчатыми или эксфолиативными заболеваниями кожи, а также у пациентов с острыми/обостряющимися заболеваниями глаз (см. [Меры предосторожности]).
Диарея обычно купируется лоперамидом. Пациентам с тяжелой диареей, которые не реагируют на лоперамид или у которых наступает обезвоживание, требуется снижение дозы и временное прекращение лечения. Пациентам с тяжелыми кожными реакциями также требуется снижение дозы и временное прекращение лечения.
При необходимости снижения дозы эрлотиниб следует уменьшать на 50 мг за один раз.
При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, винбластин (TAO), вориконазол или грейпфрут или грейпфрутовый сок, следует рассмотреть возможность снижения дозы, поскольку в противном случае могут возникнуть серьезные побочные реакции. Аналогично, пациентам, использующим сопутствующие коингибиторы CYP3A4 и CYP1A2 (например, ципрофлоксацин), следует снизить дозу эрлотиниба при возникновении серьезных побочных реакций (см. раздел [Лекарственное взаимодействие]).
Применение индуктора CYP3A4 рифампицина до начала лечения может снизить AUC эрлотиниба на 2/3-4/5. Следует рассмотреть другие альтернативные препараты, не обладающие индуцирующей CYP3A4 активностью. Если альтернативный препарат отсутствует, можно рассмотреть возможность применения доз эрлотиниба выше 150 мг, но при этом необходимо тщательно следить за безопасностью. Максимальная исследуемая доза эрлотиниба в комбинации с рифампицином составляет 450 мг. Если доза эрлотиниба увеличивается, то при отмене рифампицина или других индукторов эрлотиниб следует быстро снизить до первоначальной дозы. Другие индукторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются ими, рифабутин, рифапентин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой, которых также следует по возможности избегать (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Эрлотиниб метаболизируется в печени и выделяется желчевыводящими путями. Хотя воздействие эрлотиниба на пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью 7-9) аналогично воздействию на пациентов с нормальной функцией печени, эрлотиниб следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Эрлотиниб следует применять с осторожностью у пациентов с общим билирубином > 3 x ULN. В случае аномальных анализов до лечения, эрлотиниб следует прервать или отменить, если наблюдаются серьезные изменения функции печени, такие как удвоение общего билирубина и/или трехкратное увеличение трансаминаз. Если анализы выявляют стойкое ухудшение нарушений функции печени, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата и/или снижения дозы до достижения тяжелых отклонений, а также увеличить частоту мониторинга анализов функции печени. Если общий билирубин >3 x ULN и/или трансаминазы >5 x ULN в норме по результатам анализов до лечения, прервите или прекратите прием эрлотиниба (см. [Меры предосторожности] и [Нежелательные реакции]).
Исследования эффективности и безопасности у пациентов с почечной недостаточностью (концентрация креатинина в сыворотке крови >1,5 x ULN) не проводились. Исходя из фармакокинетических данных, коррекции дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. [Фармакокинетика]). Эрлотиниб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Было доказано, что курение приводит к снижению воздействия эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза эрлотиниба у курящих пациентов с NSCLC составляет 300 мг. У пациентов, которые продолжают курить, доза 300 мг не показала более высокой эффективности во второй линии терапии после неудачи химиотерапии по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. (См. [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика] Особые группы населения).
Неблагоприятные реакции]
Частота возникновения побочных реакций в клинических испытаниях одного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой возникновения в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту возникновения, наблюдаемую в клинической практике, поскольку условия, в которых проводятся клинические испытания, сильно различаются.
Оценка безопасности эрлотиниба была основана на данных более 1500 пациентов, получивших хотя бы одну дозу монотерапии 150 мг эрлотиниба, более 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином, и 1228 пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с химиотерапией.
Побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в клинических исследованиях эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией, обобщены ниже. Перечисленные в таблице ниже АДР — это те, частота возникновения которых составляет не менее 10% (в группе эрлотиниба) и выше (³3%), чем в контрольной группе. Категории частоты включают очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100,<1/10), случайные (≥1/1000,<1/100), редкие (≥1/10 000,<1/1000) и очень редкие (<1/10000).
Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая смертельные случаи, у пациентов, принимающих эрлотиниб для лечения НЖКК и других распространенных солидных опухолей (см. [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ] ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ — Легочная токсичность и [ДОЗА] ПОДГОТОВКА ДОЗЫ).
NSCLC — монотерапия эрлотинибом
Первая линия лечения НСКЛК с чувствительными к EGFR мутациями
В открытом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы ML20650 (EURTAC) с участием 154 пациентов оценивалась безопасность лечения препаратом первой линии у 75 пациентов с NSCLC с мутациями EGFR, и новых сигналов безопасности выявлено не было.
В исследовании ML20650 наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших данный препарат, были сыпь и диарея (80% и 57%, соответственно, все классы), в основном 1 или 2 класса, которые контролировались без вмешательства. частота возникновения сыпи и диареи 3 класса составила 9% и 4%, соответственно. Сыпи и диареи 4-й степени не наблюдалось. Препарат был отменен у 1% пациентов из-за сыпи или диареи соответственно. Корректировка дозы (отмена или снижение) потребовалась 11% и 7% пациентов, у которых развилась сыпь или диарея, соответственно.
YO25121 (ENSURE) — многоцентровое, открытое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование III фазы среди азиатских пациентов, сравнивающее эффективность и безопасность эрлотиниба с гемцитабином/цисплатином в качестве первой линии лечения распространенного (стадии IIIB/IV) NSCLC с чувствительными к гену EGFR мутациями, оценивающее безопасность 110 пациентов, получавших эрлотиниб. известный профиль безопасности эрлотиниба и не было выявлено новых сигналов безопасности.
Наиболее распространенными АЭ в группе эрлотиниба были сыпь (67,3%), диарея (40,9%) и метрит (10,9%), причем большинство случаев сыпи были 1 или 2 степени, а у семи пациентов (6,4%) наблюдалась сыпь 3 степени. В большинстве случаев диарея была 1 или 2 степени, у 2 пациентов была диарея 3 степени, а диарея 4 или 5 степени отсутствовала. Один случай (0,9%) интерстициальной пневмонии наблюдался в группе, получавшей эрлотиниб. В группе эрлотиниба было зарегистрировано повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) на 9,1%, аспартатаминотрансферазы (АСТ) на 5,5% и билирубина на 6,4%, в основном 1 или 2 степени.
Таблица 1 Нежелательные явления с более высокой частотой (≥3%) и частотой ≥10% в группе эрлотиниба по сравнению с группой химиотерапии в исследовании ENSURE
Группа эрлотиниба N = 110 Группа химиотерапии N = 104 MedDRA
Предпочтительный термин NCI-CTC градация NCI-CTC градация Все градации % Grade 3 % Grade 4 % Все градации % Grade 3 % Grade 4 % Сыпь 67.36.4010.61.00 Диарея 40.91.809.61.00 Грибок ногтей 10.90.90000 Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (НЯ) в группе эрлотиниба (не менее 2 пациентов) были одышка (3 пациентов; 2,7%), плевральный выпот, кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и боли в костях (возникли у 2 пациентов [1,8%] каждый).
В другом рандомизированном, контролируемом, открытом исследовании III фазы (MO20981, OPTIMAL), проведенном в 23 центрах Китая, эффективность одного только эрлотиниба сравнивалась с комбинированной химиотерапией гемцитабин + карбоплатин при первичном лечении пациентов с неоперабельной стадией IIIB (плевральный выпот T4) или IV стадией NSCLC с мутациями EGFR. Оценка безопасности 83 пациентов, получавших эрлотиниб, соответствовала известному профилю безопасности эрлотиниба, и новых сигналов безопасности выявлено не было.
Частота побочных реакций в данном исследовании составила 88,0% (73/83) в группе эрлотиниба и 98,6% (71/72) в группе химиотерапии. Подавляющее большинство из них были побочными реакциями 1-2 класса в группе эрлотиниба, с меньшим количеством побочных реакций 3-4 класса (12,0% (10/83)), включая два случая сыпи (2,4%) и другие, включая аномальные функциональные тесты печени (повышение АЛТ/АСТ, повышение печеночных ферментов, повышение трансаминаз, повышение билирубина крови), повышение уровня лейкоцитов, диарею, гематурию и один случай язвы в полости рта (по 1,2%). . Побочные реакции 3 — 4 класса составили 65,3% (47/72) в группе химиотерапии, наиболее распространенными из которых были аномальные лабораторные анализы, такие как снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов и снижение гемоглобина (от 11,1 до 41,7%).
В группе эрлотиниба было 2 серьезных побочных реакции (2,4%), все из которых были связаны с нарушением функции печени. В группе гемцитабин + карбоплатин было 10 случаев (13,9%) серьезных побочных реакций, а именно 7 случаев снижения тромбоцитов и по 1 случаю нейтропении, смерти и аномальной функции печени.
Поддерживающая терапия при НЦЛК
В двух двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO), 1532 пациента с рецидивом или метастатическим распространенным НСКЛК получали эрлотиниб 150 мг один раз в день или плацебо после стандартной платиновой химиотерапии первой линии и продолжали лечение до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или смерти. события. Никаких новых сигналов безопасности выявлено не было. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в группе лечения эрлотинибом, были сыпь и диарея (см. Таблицу 2.). Ни в одном из исследований не наблюдалось сыпи 4 класса или диареи. Процент пациентов, прекративших прием эрлотиниба из-за сыпи и диареи, составил 1% и <1%, соответственно, в исследовании BO18192, в то время как ни один пациент не прекратил лечение из-за сыпи или диареи в исследовании BO25460. Процент пациентов, которым потребовалась корректировка дозы (прерывание или снижение) из-за сыпи и диареи, составил 8,3% и 3% в исследовании BO18192 и 5,6% и 2,8% в исследовании BO25460, соответственно.
Таблица 2 Список наиболее распространенных нежелательных лекарственных реакций в исследованиях BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*BO25460 (IUNO)* MedDRA Предпочтительный термин Эрлотиниб
n=433 плацебо
n=445 Эрлотиниб
n=322 плацебо
n=319 %%%% Сыпь, любая степень 49.25.839.410.0 Класс 3 6.005.01.6 Диарея, любая степень 20.34.524.24.4 Класс 3 1.802.50.3 *Популяция анализа безопасности
В исследовании поддерживающего лечения у пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом, наблюдались отклонения в функциональных анализах печени (включая повышение АЛТ, АСТ и билирубина). Повышение АЛТ 2 степени (> 2,5 — 5,0 x ULN) произошло у 2% и 1% пациентов, получавших эрлотиниб и плацебо, соответственно, а повышение АЛТ 3 степени (> 5,0 — 20,0 x ULN) произошло у 1% и 0% пациентов, получавших эрлотиниб и плацебо, соответственно. Повышение билирубина 2-й степени (>1,5 — 3,0 x ULN) и 3-й степени (>3,0 — 10,0 x ULN) наблюдалось у 4% и <1% пациентов в группе, получавшей эрлотиниб, соответственно, по сравнению с обоими событиями в группе плацебо <1%. Прием эрлотиниба следует прервать или прекратить при возникновении серьезных изменений функции печени (см. [ДОЗАГРУЗКА]).
Вторая/третья линия лечения ННЦЛК
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (BR.21) 731 пациент с местно-распространенным или метастатическим НСКЛК, не прошедший хотя бы один предыдущий режим химиотерапии, был рандомизирован в соотношении 2:1 для однократного ежедневного приема перорального эрлотиниба 150 мг или плацебо до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Наиболее распространенными побочными реакциями были сыпь и диарея (любой степени, 75 % и 54 %, соответственно). Степень в основном была 1 или 2 класса, и контроль был достигнут без вмешательства. Частота возникновения сыпи и диареи 3/4 класса у пациентов, получавших эрлотиниб, составила 9 % и 6 %, соответственно. Доля пациентов, получавших эрлотиниб и прекративших исследование из-за сыпи или диареи, составила 1% в обоих случаях. Среднее время появления сыпи в исследовании BR.21 составило 8 дней, а среднее время появления диареи — 12 дней.
Таблица 3 Нежелательные реакции с более высокой частотой (≥5%) и частотой ≥10% в группе эрлотиниба по сравнению с группой плацебо в исследовании BR.21
Эрлотиниб 150 мг Группа N=485 Группа плацебо N=242 Неблагоприятные лекарственные реакции Классификация NCI-CTC Классификация NCI-CTC Все классификации % Grade 3 % Grade 4 % Все классификации % Grade 3 % Grade 4 % Сыпь* 758<11700 Диарея 556<118<10 Анорексия 5281385<1 Усталость 5214445164 диспноэ411711351511 тошнота33302420 инфекция24401520 оральный мукозит17<10300 пруритус13<10500 сухость кожи1200400 конъюнктивит12<102<10 сухой кератоконъюнктивит1200300* сыпь — составной термин, включающий сыпь, болезненное пальмоплантарное покраснение и припухлость синдром, акне, кожные заболевания, пигментные нарушения, эритема, кожные язвы, эксфолиативный дерматит, папулы, десквамация кожи.
Аномальные функциональные тесты печени (включая повышение АЛТ, АСТ и билирубина) могут наблюдаться у пациентов с NSCLC, получающих монотерапию эрлотинибом 150 мг. Повышения были в основном преходящими или связанными с метастазами в печень. Повышение АЛТ 2 степени (>в 2,5-5,0 раз выше верхней границы нормы) наблюдалось у 4% и <1% пациентов, получавших эрлотиниб и плацебо, соответственно. Повышение АЛТ 3 степени (>5,0-20,0 раз выше верхней границы нормы) не наблюдалось у пациентов, получавших эрлотиниб. Рассмотрите возможность снижения дозы или приостановки терапии при тяжелых нарушениях функции печени (см. раздел [ДОЗАЖ] Корректировка дозы).
В промежуточном анализе одноручного неконтролируемого международного многоцентрового клинического исследования (TRUST) монотерапии эрлотинибом при распространенном НЗХЛ были обобщены данные о безопасности 6578 пациентов и не выявлено новых сигналов безопасности. Частота сыпи, связанной с лечением эрлотинибом, составила 71%, а сыпь класса 3/4 — 12%. Частота серьезных побочных реакций на эрлотиниб составила 4%. Пять процентов пациентов досрочно прекратили лечение эрлотинибом из-за непереносимости побочных эффектов; среди 509 китайских пациентов, включенных в программу, частота сыпи составила 84%, причем сыпь 3/4 степени встречалась у 4%. Только у 3 (<1%) пациентов возникли связанные с лечением серьезные побочные реакции на лечение эрлотинибом. 6 (1%) пациентов прекратили лечение эрлотинибом досрочно из-за побочных реакций.
Рак поджелудочной железы — Эрлотиниб в комбинации с химиотерапией гемцитабином
В контролируемом клиническом исследовании (PA.3) 569 пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения эрлотиниба (100 мг или 150 мг) или плацебо в комбинации с гемцитабином IV (1000 мг/м2, цикл 1 — дни 1, 8, 15, 22, (8-недельные циклы в дни 29, 36 и 43; 4-недельные циклы в дни 1, 8 и 15 в цикле 2 и последующих циклах). Эрлотиниб назначался перорально ежедневно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой является выживаемость, а вторичными конечными точками — частота ремиссий и выживаемость без прогрессирования. Также наблюдалось время до ремиссии. В общей сложности 285 пациентов получали эрлотиниб в сочетании с гемцитабином (261 пациент в группе 100 мг и 24 пациента в группе 150 мг) и 284 пациента получали гемцитабин плюс плацебо (260 пациентов в группе 100 мг и 24 пациента в группе 150 мг). Количество пациентов, получавших 150 мг эрлотиниба, было слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы.
Наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших 100 мг эрлотиниба + гемцитабин, были недомогание, сыпь, тошнота, потеря аппетита и диарея. В группе лечения эрлотиниб + гемцитабин частота возникновения сыпи и диареи 3/4 класса у пациентов, получавших лечение, составила по 5%, с медианой продолжительности возникновения 10 и 15 дней соответственно, что привело к снижению дозы у 2% пациентов и прекращению лечения не более чем у 1% пациентов.
Некоторые из специфических побочных эффектов, включая сыпь, возникали чаще в группе 150 мг (23 пациента), настолько, что снижение дозы или прекращение приема препарата происходило чаще.
В таблице 4 перечислены более высокая частота (≥5%) и частота ≥10% побочных реакций у пациентов в группе лечения 100 мг эрлотиниба + гемцитабин по сравнению с группой плацебо в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с раком поджелудочной железы, без учета причинно-следственной связи, градированных в соответствии с NCI-CTC.
Таблица 4 Нежелательные реакции с более высокой частотой (≥5%) и частотой ≥10% в группе эрлотиниба по сравнению с группой плацебо в исследовании PA.3
Побочные реакции Эрлотиниб + гемцитабин
1000 мг/м2 внутривенно
N=259 плацебо + гемцитабин
1000 мг/м2 внутривенно
N=256 Любая степень 3 степень 4 Любая степень 3 степень 4 %%%%%% сыпь†70503010 диарея485<13620 потеря веса392029<10 инфекция*391333092 лихорадка36303040 оральный мукозит22<101200 депрессия192014<10 кашель 16001100 Головная боль15<101000* Инфекция — составной термин, включающий инфекции без конкретного возбудителя, бактериальные инфекции (включая хламидии, риккетсии, микобактерии и микоплазмы), паразиты (включая гельминтов, эктопаразитов и простейших), вирусы и грибковые инфекционные заболевания.
† Сыпь — составной термин, включающий сыпь, пальмоплантарную эритему и болевой синдром, пигментные нарушения, акнеиформный дерматит, фолликулит, фотоаллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, крапивницу, эритему, кожные заболевания и кожные язвы.
В клиническом исследовании рака поджелудочной железы тромбоз глубоких вен произошел у 10 пациентов в группе эрлотиниб/гицитабин (частота встречаемости 4%). Общая частота тромботических событий 3 или 4 класса, включая ТГВ, была одинаковой в двух группах лечения: 11% в группе эрлотиниб + гемцитабин и 9% в группе плацебо + гемцитабин.
В группе эрлотиниб + гемцитабин по сравнению с группой плацебо + гемцитабин не наблюдалось различий в гематологической лабораторной токсичности 3 или 4 класса.
Серьезные побочные реакции (≥ NCI-CTC класс 3) с частотой менее 5% в группе эрлотиниб + гемцитабин включали синкопе, аритмию, кишечную непроходимость, панкреатит, гемолитическую анемию, включая микрососудистую гемолитическую анемию вследствие тромбоцитопении, инфаркт миокарда/ишемию миокарда, цереброваскулярные катастрофы, включая кровоизлияние в мозг, и почечную недостаточность (см. предупреждение [Внимание]).
У пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб + гемцитабин, наблюдались отклонения в функциональных анализах печени (включая повышение АЛТ, АСТ и билирубина). Наиболее тяжелые степени нарушений функции печени, которые возникали при применении NCI-CTC, перечислены в таблице 5. Если изменения функции печени носят тяжелый характер, следует рассмотреть возможность снижения дозы эрлотиниба или прекращения приема препарата (см. раздел «Корректировка дозы» [Дозировка]).
Таблица 5 Аномальные функциональные тесты печени (наиболее тяжелая степень по NCI-CTC) у пациентов с раком поджелудочной железы: группа 100 мг
Эрлотиниб + гемцитабин
1000 мг/м2 внутривенно
N=259 плацебо + гемцитабин
1000 мг/м2IV
N=256 NCI CTC градация NCI CTC градация Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Билирубин 17%10%<1%11%10%3% ALT31%13%<1%22%9%0% AST24%10%<1%19%9%0%
Дополнительная наблюдательная информация (на основе данных всех клинических исследований)
У пациентов, получавших эрлотиниб 150 мг в качестве монотерапии или эрлотиниб 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином, наблюдались следующие побочные реакции.
Очень часто встречающиеся побочные реакции представлены в Таблица 1, Таблица 2, Таблица 3 и Таблица 4, а классификация других часто встречающихся побочных реакций приведена ниже.
Желудочно-кишечные аномалии.
В группе, получавшей лечение эрлотинибом, сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, но это происходило изредка (менее 1%), а некоторые случаи имели фатальные последствия (см. [Меры предосторожности]).
Часто сообщалось о случаях желудочно-кишечного кровотечения (включая некоторые случаи смерти), некоторые из которых связаны с сопутствующим приемом варфарина (см. [Меры предосторожности] Повышение международного нормализованного отношения (МНО) и возможные частичные кровотечения), а другие — с сопутствующим приемом НПВС. Эти сообщения включают кровотечения из язв пептических органов (гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки), рвоту кровью, кровь в стуле, черный кал и, возможно, колит. кровотечение (см. [меры предосторожности]).
Ненормальная функция почек
Сообщения об острой почечной недостаточности или почечной недостаточности, включая смерть, с гипокалиемией или без нее (см. [Меры предосторожности]).
Ненормальная функция печени
Аномальные функциональные тесты печени (включая повышенные АЛТ, АСТ, билирубин) часто встречаются в клинических исследованиях эрлотиниба и очень часто в исследованиях PA3 комбинированной химиотерапии. В большинстве случаев они бывают легкими или умеренными, преходящими или связанными с метастазами в печень. Во время применения эрлотиниба сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности (включая смерть). Сбивающие факторы включают уже существующее заболевание печени или совместный прием гепатотоксичных препаратов.
Заболевание глаз
Очень редко сообщалось о случаях изъязвления или перфорации роговицы у пациентов, получавших эрлотиниб.
Кератит и конъюнктивит часто встречаются при лечении эрлотинибом. Нарушения роста ресниц включают рост внутрь, чрезмерный рост и утолщение ресниц (см. [Меры предосторожности]).
Аномалии дыхательных путей, грудной клетки и средостения
Сообщалось о тяжелом интерстициальном заболевании легких (ILD-подобные явления, включая смерть) у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения NSCLC и других прогрессирующих солидных опухолей (см. [Меры предосторожности]).
Эпистаксис часто встречается в исследованиях НЦЛК и рака поджелудочной железы.
Аномалии кожи и подкожной клетчатки
Наиболее часто регистрируемой побочной реакцией у пациентов, получающих эрлотиниб, является сыпь, которая обычно проявляется в виде легкой или умеренной эритемы и пустулезных папул, чаще всего возникающих или обостряющихся на участках тела, подверженных воздействию солнечных лучей. Для пациентов, которые будут находиться на солнце, рекомендуется защитная одежда и/или солнцезащитный крем (например, содержащий минералы). Акне, акнеподобные дерматиты и фолликулиты являются обычным явлением, и в большинстве случаев протекают в легкой или умеренной форме и без тяжелых последствий. Часто отмечаются трещины на коже, в основном несерьезные, связанные с сыпью и сухостью кожи. Другие легкие кожные реакции, такие как гиперпигментация, наблюдались, но встречаются редко (менее 1%).
Сообщалось о герпетических, волдырных и эксфолиативных изменениях кожи, включая очень редкий синдром Стивенса-Джонсона/нейтрофильный эпидермолизный буллез, который в некоторых случаях приводит к летальному исходу (см. [Меры предосторожности]).
Другие изменения волос и ногтей были зарегистрированы в клинических исследованиях и обычно не являются серьезными, например, обычный грибок ногтей, иногда гирсутизм, изменения ресниц/бровей, а также ломкие и слабые ногти.
В целом, не было выявлено существенных различий в безопасности эрлотиниба между женщинами и мужчинами, между молодыми людьми и людьми старше 65 лет, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гемцитабином, а также между кавказскими и азиатскими пациентами (см. [Меры предосторожности] и [Применение в гериатрии]).
Постмаркетинговый опыт
После начала продажи эрлотиниба наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку эти побочные реакции были спонтанно сообщены из неопределенного размера выборки, невозможно достоверно оценить их частоту и причинно-следственную связь с препаратом.
Аномалии кожи и подкожной клетчатки :
В ходе постмаркетингового наблюдения иногда сообщалось об изменениях волос и ногтей, обычно несерьезных, например, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, грибок ногтей, ломкие и слабые ногти.
Также сообщалось о таких кожных заболеваниях, как макулопапулезность, волдыри и эпидермальное шелушение, что позволяет предположить синдром Стивенса-Джонсона/некротизирующий эпидермолизный буллез.
Желудочно-кишечные аномалии
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Аномалии печени
Сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом или в комбинации с химиотерапией.
Аномалии опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Миопатия, включая рабдомиолиз, возникает в сочетании с терапией статинами.
Офтальмологические аномалии
В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях увеита.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному продукту и его ингредиентам.
Меры предосторожности]
Данный препарат должен использоваться под наблюдением врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.
При рассмотрении данного препарата для лечения пациентов с распространенным или метастатическим НСКЛК рекомендуется провести оценку всех пациентов на наличие мутаций EGFR и использовать хорошо проверенные и надежные методы, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов теста. Следует отметить, что безопасность и эффективность эрлотиниба в качестве терапии первой линии не оценивалась у пациентов с метастатическим NSCLC, опухоли которых имеют мутации EGFR, отличные от делеции экзона 19 или замены экзона 21 (L858R) (см. [Клинические исследования]).
Предупреждение
Легочная токсичность
Изредка сообщалось о серьезных интерстициальных заболеваниях легких, похожих на болезнь, включая летальные исходы, у пациентов, получавших эрлотиниб при НСКЛК или других солидных опухолях. В исследовании монотерапии эрлотинибом ННЦЛК (см. [Клинические исследования]) частота возникновения интерстициальных заболеваний легких, сходных с болезнью легких, в исследовании поддерживающего лечения составила 0,7% в группе эрлотиниба и 0% в группе плацебо, а частота возникновения интерстициальных заболеваний легких, сходных с болезнью легких, в исследовании лечения второй/третьей линии (0,8%) была такой же в группе эрлотиниба, как и в группе плацебо. мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований ННЦЛК Результаты показали, что частота возникновения интерстициальной болезни легких составила 0,9% в группе эрлотиниба и 0,4% в контрольной группе. В исследовании по лечению рака поджелудочной железы — в комбинации с гемцитабином (см. [Клинические исследования]) — частота интерстициальных заболеваний легких, подобных этому, составила 2,5% в группе эрлотиниб + гемцитабин и 0,4% в группе плацебо + гемцитабин.
Диагнозы, поставленные пациентам с подозрением на интерстициальную болезнь легких, включали пневмонию, радиационную пневмонию, аллергическую пневмонию, интерстициальную пневмонию, интерстициальную болезнь легких, окклюзионный мелкий бронхит, легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром, легочные инфильтраты и альвеолит. Симптомы появляются в период от 5 дней до 9 месяцев (среднее время 39 дней) после приема эрлотиниба. В большинстве случаев интерстициальное заболевание легких сочетается с другими факторами, вызывающими интерстициальное заболевание легких, такими как одновременная или предшествующая химиотерапия, предшествующая радиотерапия, уже существующее паренхимальное заболевание легких, метастатическое заболевание легких или легочная инфекция.
Временно прекратите лечение эрлотинибом во время диагностического обследования, если развился новый острый эпизод или прогрессирующие необъяснимые легочные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка. После подтверждения диагноза ИЛД (интерстициальной болезни легких) лечение эрлотинибом следует прекратить и при необходимости назначить соответствующее лечение (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ] и [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Диарея, обезвоживание, дисбаланс электролитов и почечная недостаточность
У пациентов, принимающих эрлотиниб, может возникнуть диарея, и умеренную или тяжелую диарею следует лечить лоперамидом. Некоторым пациентам может потребоваться снижение дозы. При тяжелой или постоянной диарее, тошноте, анорексии или рвоте, связанных с обезвоживанием, пациентам необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующее лечение от обезвоживания (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Сообщалось о гепаторенальном синдроме, острой почечной недостаточности (включая смерть) и почечной недостаточности у пациентов, получавших эрлотиниб. Некоторые из них вызваны базовым поражением печени, а некоторые связаны с обезвоживанием вследствие диареи, рвоты и/или анорексии или комбинированной химиотерапии.
Редко сообщалось о гипокалиемии и почечной недостаточности (включая летальные случаи), в некоторых случаях вторичной дегидратации вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, а в некоторых — в сочетании с химиотерапевтическими препаратами.
В трех исследованиях монотерапии рака легких общая частота тяжелых почечных нарушений составила 0,5% в группе эрлотиниба и 0,8% в контрольной группе. В исследовании рака поджелудочной железы частота развития почечной недостаточности составила 1,4% в группе эрлотиниб плюс гемцитабин и 0,4% в контрольной группе. Применение эрлотиниба было приостановлено до стихания нефротоксичности у пациентов, у которых развилась тяжелая почечная недостаточность.
У пациентов, у которых развивается тяжелая или постоянная диарея или даже обезвоживание, особенно в группах пациентов с высокими факторами риска (например, получающих одновременную химиотерапию, имеющих другие симптомы или заболевания, или имеющих другие основные факторы, включая пожилой возраст), лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры для регидратации пациента внутривенно. Функцию почек и электролиты крови, включая калий, следует контролировать в сочетании с регидратацией, а регулярный мониторинг функции почек и электролитов сыворотки крови рекомендуется пациентам с риском обезвоживания (см. [Неблагоприятные реакции]).
Инфаркт миокарда/ишемия миокарда
В клиническом исследовании рака поджелудочной железы 6 пациентов (частота 2,3%), принимавших эрлотиниб/гицитабин, перенесли инфаркт миокарда/ишемию миокарда, причем 1 пациент умер от инфаркта миокарда. Для сравнения, в группе плацебо/гицитабина у 3 пациентов случился инфаркт миокарда (частота 1,2%), из которых 1 умер из-за инфаркта миокарда.
Цереброваскулярные аварии
В клиническом исследовании рака поджелудочной железы цереброваскулярные аварии произошли у 6 пациентов (частота 2,3%) в группе эрлотиниб/гицитабин, причем одно кровоизлияние было единственным смертельным случаем. В отличие от этого, в группе плацебо/гемцитабина не было цереброваскулярных происшествий.
Микрососудистая гемолитическая анемия вследствие тромбоцитопении
В клиническом исследовании рака поджелудочной железы микрососудистая гемолитическая анемия вследствие тромбоцитопении развилась у 2 пациентов (частота 0,8%) в группе эрлотиниб/гицитабин. Оба пациента принимали эрлотиниб и гемцитабин. В отличие от этого, в группе плацебо/гицитабина микрососудистая гемолитическая анемия, вызванная тромбоцитопенией, не возникала.
Гепатит, печеночная недостаточность
Во время применения эрлотиниба сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности (включая смерть). Сбивающие факторы включают предшествующее заболевание печени или совместный прием гепатотоксичных препаратов. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно проводить функциональные тесты печени. Эрлотиниб следует отменить при наличии тяжелых нарушений функции печени. В случае стойкого ухудшения показателей функции печени при обследовании следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата и/или снижении дозы, а также об увеличении частоты контроля показателей функции печени. Если общий билирубин >3 × ULN и/или трансаминазы >5 × ULN в норме по результатам анализов до начала лечения, эрлотиниб следует отменить или прекратить прием препарата (см. [ДОБРОВОЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ] и [ДОЗА И ПРИЕМ]).
Пациенты с нарушением функции печени и поражением печени
Исследования in vitro и in vivo показали, что эрлотиниб очищается в основном в печени. Поэтому воздействие эрлотиниба увеличивается у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел [Фармакокинетика] Особые группы населения — пациенты с нарушением функции печени и [Дозировка] Корректировка дозы).
В фармакокинетическом исследовании у пациентов с умеренным поражением печени (Child-Pugh B) (связанным со значительной опухолевой нагрузкой на печень), 10 из 15 пациентов умерли во время лечения или в течение 30 дней после приема последней дозы эрлотиниба. 1 пациент умер от гепаторенального синдрома, 1 пациент умер от быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, а остальные 8 умерли от прогрессирующего заболевания. 8 из 10 умерших пациентов имели исходный общий уровень сахара в крови. Это указывает на тяжелое поражение печени, поэтому эрлотиниб следует применять с осторожностью у пациентов с общим билирубином> 3 × ULN. Пациенты с поражением печени (общий билирубин> ULN или Child-Pugh A, B и C) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения эрлотинибом. Эрлотиниб следует прервать или отменить, если наблюдаются серьезные изменения функции печени с удвоением общего билирубина и/или утроением трансаминаз при наличии аномальных анализов до лечения (см. [ДОЗАЖ]).
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Пациенты, получающие лечение эрлотинибом, подвержены повышенному, но редко встречающемуся риску перфорации желудочно-кишечного тракта (в некоторых случаях с летальным исходом). Риск выше у пациентов, принимающих сопутствующие антиангиогенные препараты, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или химиотерапию на основе паклитаксела, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. Эрлотиниб должен быть навсегда отменен пациентам, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Герпетические или эксфолиативные изменения кожи
Сообщалось о герпетических, волдырных и эксфолиативных заболеваниях кожи, включая очень редкий синдром Стивенса-Джонсона/нейтропенический эпидермолизный буллез, который в некоторых случаях приводит к летальному исходу (см. [ВНЕШНИЕ РЕАКЦИИ]). Эрлотиниб следует прервать или отменить, если у пациента развиваются тяжелые герпетические, волдырные и эксфолиативные кожные симптомы.
Заболевание глаз
В очень редких случаях при лечении эрлотинибом наблюдалась перфорация или изъязвление роговицы. Другие наблюдаемые глазные аномалии включают аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или герпетический кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/опухоли роговицы. Эрлотиниб следует прервать или прекратить прием препарата, если у пациента развиваются острые глазные аномалии или ухудшается, например, боль в глазах (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Взаимодействия
Возможно клинически значимое лекарственное взаимодействие с эрлотинибом (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Повышенное международное нормализованное отношение и возможное кровотечение
Сообщалось о взаимодействии с антикоагулянтами на основе кумарина, включая варфарин, у пациентов, получавших лечение данным препаратом, что приводило к повышению международного нормализованного отношения (МНО) и учащению кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом. У пациентов, использующих антикоагулянты на основе кумарина, следует регулярно контролировать изменения времени свертывания крови и INR.
Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с редким генетическим заболеванием — непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами
Эрлотиниб не влияет или почти не влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
[Применение у беременных и кормящих женщин].
Адекватные, контролируемые исследования эрлотиниба у беременных женщин не проводились. Материнская токсичность, приводящая к гибели эмбриона/плода и аборту, возникала у кроликов на этапе органогенеза, когда концентрация эрлотиниба в плазме достигала в три раза выше концентрации в плазме человека при ежедневном приеме 150 мг. Самки крыс, получавшие эрлотиниб в дозе, эквивалентной 0,3 или 0,7 клинической дозы 150 мг (из расчета мг/м2 ) до спаривания в течение первой недели беременности, могут вызвать раннее поглощение, приводящее к уменьшению количества жизнеспособных плодов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Во время приема эрлотиниба женщинам, имеющим детородный потенциал, следует избегать беременности. Во время лечения и в течение как минимум 2 недель после окончания лечения следует использовать адекватную контрацепцию. Беременным женщинам следует продолжать лечение только в том случае, если польза для матери считается перевешивающей риск для плода. Если эрлотиниб применяется во время беременности, пациентки должны знать о потенциальном вреде для плода и возможности выкидыша.
Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования по оценке влияния эрлотиниба на выработку молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Поскольку многие препараты могут выделяться в человеческое молоко, а влияние эрлотиниба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно, грудное вскармливание не рекомендуется матерям, получающим эрлотиниб, в течение всего срока действия препарата и как минимум 2 недель после приема последней дозы.
[Педиатрическая дозировка].
Эффективность и безопасность эрлотиниба по утвержденному показанию у пациентов младше 18 лет не установлена.
Гериатрическое использование]
Поддерживающая терапия при НЦЛК
Приблизительно 66% всех пациентов, включенных в рандомизированные исследования поддерживающей терапии NSCLC, были моложе 65 лет, а 34% — равны или старше 65 лет. отношение рисков для общей выживаемости составило 0,78 (95% ДИ: 0,65, 0,95) для пациентов моложе 65 лет и 0,88 (95% ДИ: 0,68, 1,15) для пациентов 65 лет и старше.
Лечение второй/третьей линии при НСКЛК
Из общей популяции, участвовавшей в рандомизированных исследованиях в области НЗХЛ, 62% пациентов были моложе 65 лет, а 38% — 65 лет и старше. Преимущество в выживаемости было достигнуто в обеих возрастных группах (см. [Клинические исследования]).
[Взаимодействие лекарств].
Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых.
Исследования in vitro показали, что эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1, умеренным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8 и сильным ингибитором UGT1A1-индуцированного глюкозилирования.
Из-за очень ограниченной экспрессии CYP1A1 в тканях человека, нет возможности получить физиологическую значимость сильного ингибитора CYP 1Al.
Ингибирование глюкозилирования может привести к взаимодействию с некоторыми аналогами субстрата UGT1A1, которые очищаются только этим путем. Концентрация билирубина в сыворотке крови может быть повышена у пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями глюкозилирования, такими как болезнь Жильбера, и должна применяться с осторожностью.
Эрлотиниб метаболизируется в печени, в основном через CYP3A4 и в меньшей степени через CYP1A2 и легочный изофермент CYP1A1. Любой препарат, метаболизирующийся этими ферментами, или ингибиторы или индукторы этих ферментов потенциально могут взаимодействовать с эрлотинибом.
Сильные ингибиторы CYP3A4 могут снизить метаболизм эрлотиниба и повысить его уровень в крови. По сравнению с эрлотинибом, кетоконазол (200 мг, принимаемый дважды в день в течение 5 дней) привел к увеличению AUC (средняя AUC увеличилась на 86%) и увеличению Cmax эрлотиниба на 69% за счет ингибирования метаболической активности CYP3A4. Комбинация эрлотиниба с ингибитором CYP3A4 и CYP1A2 ципрофлоксацином увеличивала AUC и Cmax эрлотиниба на 39% и 17%, соответственно, и AUC и Cmax активного метаболита приблизительно на 60% и 48%, соответственно, и клиническая значимость этого увеличения экспозиции пока не ясна. Эрлотиниб следует с осторожностью применять в комбинации с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании эрлотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или комбинированными ингибиторами CYP3A4 /CYP1A2, а при выявлении токсических эффектов дозу эрлотиниба следует уменьшить.
Сильные индукторы CYP3A4 могут увеличить метаболизм эрлотиниба и значительно снизить уровень эрлотиниба в крови. После приема 150 мг эрлотиниба рифампицин (600 мг, принимаемый один раз в день в течение 7 дней) привел к снижению средней AUC эрлотиниба на 69% за счет индуцирования метаболической активности CYP3A4 по сравнению с приемом только эрлотиниба.
Если рифампицин использовался до начала лечения или использовался во время лечения, средняя AUC эрлотиниба после однократного приема 450 мг составляла 57,5% от таковой после однократного приема 150 мг эрлотиниба без лечения рифампицином. Если возможно, следует выбрать лечение другими препаратами, которые не являются сильно CYP3A4-индуцируемыми. Для пациентов, которым требуется лечение эрлотинибом + сильным индуктором CYP3A4 (например, рифампицином), следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 300 мг при тщательном контроле безопасности препарата (см. [Меры предосторожности]), а при хорошей переносимости в течение более 2 недель можно рассмотреть возможность дальнейшего увеличения дозы до 450 мг при тщательном контроле безопасности препарата. Более высокие дозы в таких условиях не изучались. Воздействие также может быть снижено при сочетании с другими индукторами, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты или зверобой, поэтому при сочетании эрлотиниба с этими активными препаратами следует соблюдать особую осторожность. По возможности можно рассмотреть другие терапевтические средства, не обладающие мощной CYP3A4-индуцирующей активностью.
Предварительное или совместное назначение эрлотиниба не влияет на клиренс типичных субстратов CYP3A4 мидазолама и эритромицина. Поэтому значительные взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 также маловероятны. Пероральное использование мидазолама снизилось на 24%, но это не было связано с влиянием активности CYP3A4. В другом клиническом исследовании эрлотиниб не влиял на фармакокинетику при совместном применении с субстратом CYP3A4/2C8 паклитакселом. Поэтому может также отсутствовать значительное взаимодействие с клиренсом других субстратов CYP3A4.
Растворимость эрлотиниба зависит от pH. Растворимость эрлотиниба уменьшается при увеличении pH. Препараты, изменяющие рН верхних отделов желудочно-кишечного тракта, могут изменять растворимость эрлотиниба, что в свою очередь может повлиять на его биодоступность. AUC и Cmax эрлотиниба снижались на 46% и 61% соответственно, когда эрлотиниб сочетался с ингибитором протонной помпы омепразолом. При этом Tmax и период полувыведения не изменялись. Когда эрлотиниб сочетался с ранитидином, блокатором H2-рецепторов в дозе 300 мг, AUC и Cmax эрлотиниба снижались на 33% и 54%, соответственно. Поэтому, по возможности, следует избегать применения эрлотиниба в комбинации с препаратами, снижающими выработку желудочной кислоты. Увеличение дозы эрлотиниба в комбинации с этими препаратами вряд ли компенсирует снижение экспозиции. Однако, когда эрлотиниб принимается с ранитидином (ранитидин 150 мг дважды в день, за 2 часа до или через 10 часов после приема эрлотиниба), AUC и Cmax эрлотиниба снижаются только на 15% и 17%, соответственно. Следует рассмотреть возможность применения препаратов, блокирующих H2-рецепторы, таких как ранитидин, и давать их с интервалами, если пациент нуждается в лечении такими препаратами. Эрлотиниб следует принимать за 2 часа до или через 10 часов после приема H2-блокирующего препарата.
Эрлотиниб является субстратом активного субстратного транспортера P-glycoprotein, и его комбинация с ингибиторами Pgp (например, циклоспорином и верапамилом) может изменить распределение и/или элиминацию эрлотиниба. Влияние результата этого взаимодействия на токсичность (например, ЦНС) неизвестно, поэтому в данной ситуации его следует применять с осторожностью.
Эрлотиниб повышает концентрацию платины. В одном клиническом исследовании комбинация эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом увеличила общую AUC0-48 платины на 10,6%. Хотя разница была статистически значимой, степень разницы не была признана клинически значимой. В клинической практике может существовать ряд других общих факторов, способствующих увеличению экспозиции карбоплатина, например, повреждение почек. Карбоплатин и паклитаксел не оказали существенного влияния на фармакокинетику эрлотиниба.
Капецитабин может повышать концентрацию эрлотиниба. Эрлотиниб показал статистически значимое увеличение AUC и критически значимое увеличение значений Cmax при комбинации с капецитабином по сравнению с данными другого исследования монотерапии эрлотинибом. Эрлотиниб не оказал существенного влияния на фармакокинетику капецитабина.
Сочетание данного препарата со статинами может увеличить частоту возникновения миопатии, вызванной статинами, включая редкую форму рабдомиолиза.
Известно, что курение индуцирует CYP1A1 и CYP1A2, что приводит к снижению воздействия эрлотиниба на 50-60%, поэтому курильщикам рекомендуется отказаться от курения (см. раздел [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ] Особые группы населения).
[Передозировка наркотиков].
Однократная пероральная доза 1000 мг у здоровых людей и 1600 мг в неделю у онкологических больных хорошо переносилась. Дважды в день доза 200 мг плохо переносилась здоровыми людьми в течение всего нескольких дней. На основании информации, полученной в ходе этих исследований, неприемлемые серьезные побочные реакции (например, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных трансаминаз, см. раздел [ДОЗА И ПРИЕМ]) могут возникать при дозах, превышающих рекомендуемую дозу 150 мг в день. При подозрении на передозировку следует прекратить прием эрлотиниба и провести симптоматическое лечение.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Эрлотиниб — это ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/человеческого рецептора эпидермального фактора роста I (также известного как HER1). Эрлотиниб эффективно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование EGFR, который в норме экспрессируется на поверхности нормальных и опухолевых клеток. В неклинических моделях ингибирование фосфорилирования EGFR может вызвать остановку роста клеток и/или их гибель. Связывание эрлотиниба с EGFR с делецией экзона 19 или мутациями экзона 21 (L858R) выше, чем с рецепторами дикого типа. Мутации EGFR могут приводить к структурной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей, а эффективная блокада эрлотинибом EGFR-опосредованных сигнальных путей в EGFR-чувствительных опухолях с положительной мутацией в основном обусловлена связыванием эрлотиниба с сайтом связывания АТФ в киназе мутации EGFR. Эффект эрлотиниба в блокировании EGFR-опосредованного сигнального пути в EGFR-чувствительных мутант-позитивных опухолях был обусловлен главным образом тесным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим сайтом в структурном домене мутантной киназы EGFR. В результате блокады нижележащего сигнального пути происходит остановка клеточной пролиферации и индуцируется гибель клеток по внутреннему апоптотическому пути. Регрессия опухоли наблюдалась в мышиной модели, экспрессирующей мутацию EGFR.
Токсикологические исследования
Испытания на токсичность при многократном введении показали поражение роговицы (атрофия, изъязвление), поражение кожи (дегенерация фолликулов, воспаление, покраснение и выпадение волос), атрофию яичников, некроз тканей печени, некроз почечных сосочков и расширение почечных канальцев, а также желудочно-кишечные реакции (задержка опорожнения желудка и диарея) по крайней мере у одного вида животных. Показатели эритроцитов снизились, а показатели лейкоцитов (в основном нейтрофилов) увеличились. Наблюдалось дозозависимое повышение АЛТ, АСТ и билирубина. Все вышеперечисленные реакции возникали на уровнях, значительно ниже клинического воздействия препарата.
При ультрафиолетовом облучении эрлотиниб проявлял незначительную фототоксичность.
Генотоксичность
Отрицательные результаты были получены в тесте эрлотиниба Эймса, тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека, тесте мутации клеток млекопитающих и тесте микронуклеуса костного мозга мыши.
Репродуктивная токсичность
Эрлотиниб не нарушал фертильность у самцов и самок крыс.
Применение эрлотиниба в период органогенеза у кроликов при концентрации препарата в плазме крови, примерно в 3 раза превышающей клинически рекомендуемую дозу (AUC 150 мг/день), вызвало материнскую токсичность, приведшую к гибели эмбриона/плода и аборту. Не наблюдалось увеличения смертности эмбрионов/плодов и абортов у кроликов и крыс, которым в период органогенеза вводили приблизительно клинически рекомендуемую дозу. Эрлотиниб в дозе 30 мг/м2/день или 60 мг/м2/день (приблизительно в 0,3 или 0,7 раза больше клинически рекомендуемой дозы, основанной на площади поверхности тела), вводимый самкам крыс с момента спаривания до первой недели беременности, вызывал уменьшение размера жизнеспособного помета из-за раннего рассасывания плода.
Эрлотиниб считается потенциально тератогенным на основании механизма его действия. Не наблюдалось тератогенности при введении эрлотиниба в дозе 600 мг/м2/сут (концентрация препарата в плазме примерно в 3 раза превышает клинически рекомендуемую дозу 150 мг/сут) у кроликов и до 60 мг/м2/сут (примерно в 0,7 раза превышает клинически рекомендуемую дозу 150 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела) у крыс в период органогенеза.
Канцерогенность
В двухлетнем испытании канцерогенности на мышах и крысах эрлотиниб перорально вводился мышам до 60 мг/кг/день (воздействие примерно в 10 раз превышает клинически рекомендуемую дозу 150 мг/день); самцам крыс до 10 мг/кг/день (воздействие примерно в 2 раза превышает клинически рекомендуемую дозу воздействия) и самкам крыс до 5 мг/кг/день (воздействие немного меньше клинически рекомендуемой дозы). d (экспозиция немного ниже клинически рекомендуемой дозы), и канцерогенности не наблюдалось.
Фармакокинетика].
Существует недостаток данных о фармакокинетике эрлотиниба в китайской популяции. Следующая информация была получена из зарубежных клинических исследований.
Поглощение и распределение
Биодоступность эрлотиниба при приеме внутрь в дозе 150 мг составляет приблизительно 60%, а пиковые концентрации в плазме достигаются через 4 часа после приема. Пища значительно увеличивает биодоступность почти до 100%. После всасывания примерно 93% эрлотиниба связывается с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином (AAG). Кажущийся объем распределения эрлотиниба составляет 232 литра. В исследовании, изучавшем распределение эрлотиниба в опухолевой ткани человека, четыре пациента (трое с NSCLC, один с раком гортани) получали эрлотиниб по 150 мг перорально один раз в день, и хирургически иссеченные образцы опухоли на 9-й день лечения показали среднюю концентрацию эрлотиниба в опухолевой ткани 1,185 нг/г ткани. Это соответствует общему среднему значению 63% (5-161%) от пиковой концентрации в стационарном состоянии. Средняя концентрация основного активного метаболита в опухолевой ткани составила 160 нг/г ткани, что соответствует 113% (88-130%) от общего среднего значения устойчивых пиковых концентраций в плазме. Связывание с белками плазмы составляло почти 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным креатинином и альфа-1 кислым гликопротеином (AAG).
Метаболизм и клиренс
Анализ цитохрома P450 in vitro показывает, что эрлотиниб метаболизируется в основном под действием CYP3A4 и в меньшей степени под действием CYP1A2 и внепеченочного изофермента CYP1A1. Внепеченочный метаболизм включает метаболизм CYP3A4 в тонком кишечнике, метаболизм CYP1A1 в легких и метаболизм 1B1 в опухолевой ткани, которые могут играть роль в метаболическом клиренсе эрлотиниба.
Были продемонстрированы три метаболических пути: 1) О-деметилирование одинарной или двойной боковой цепи с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой группы с последующим гидролизом до ароматических карбоновых кислот; и 3) гидроксилирование ароматического кольца фенилэтинильной группы. О-деметилирование любой из двух боковых цепей эрлотиниба приводит к образованию основных метаболитов OSI-420 и OSI-413, которые, как было показано, сравнимы по силе действия с эрлотинибом в неклинических анализах in vitro и в опухолевых моделях in vivo, с уровнем эрлотиниба в плазме крови <10 %, но с аналогичным эрлотинибу фармакокинетическим профилем.
После перорального приема 100 мг 91 % препарата был извлечен, включая 83 % в фекалиях (препарат в дозе 1 % от принятой дозы) и 8 % в моче (препарат в дозе 0,3 % от принятой дозы).
Фармакокинетический анализ популяции из 591 пациента, принимавшего однократную дозу эрлотиниба, показал, что средний период полувыведения составил 36,2 часа. Поэтому для достижения стабильных концентраций в плазме крови потребовалось 7-8 дней. Не было обнаружено значительной корреляции между клиренсом и возрастом. Клиренс эрлотиниба был увеличен на 24% у курильщиков.
Дополнительное популяционное фармакокинетическое исследование было проведено у 291 пациента с NSCLC, у которых монотерапия эрлотинибом использовалась для поддерживающего лечения. Анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба в данной популяции пациентов, были аналогичны результатам предыдущего фармакокинетического анализа одного препарата, и новых ковариативных эффектов выявлено не было.
Результаты отдельного фармакокинетического анализа 204 пациентов с раком поджелудочной железы, получавших комбинацию эрлотиниб + гемцитабин, показали, что факторы, влияющие на клиренс эрлотиниба в исследовании по раку поджелудочной железы, были аналогичны предыдущему фармакокинетическому анализу одного препарата. Новых влияющих факторов не наблюдалось. Совместное назначение с гемцитабином не повлияло на плазменный клиренс эрлотиниба.
Особые группы населения
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой связи между прогнозируемым видимым клиренсом и возрастом, весом, полом и расой пациента. Факторы пациентов, связанные с фармакокинетикой эрлотиниба, включали общий билирубин сыворотки, ААГ и текущий статус курения. Увеличение концентрации общего билирубина сыворотки и концентрации ААГ было связано со снижением клиренса эрлотиниба, но клиническая значимость этих различий неизвестна.
Исследования не проводились специально для педиатрических и пожилых пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Эрлотиниб в основном очищается в печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью 7-9) воздействие эрлотиниба аналогично пациентам с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени и метастазами в печень. У пациентов с солидными опухолями с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью 7-9) среднее геометрическое значение AUC 0-t и Cmax эрлотиниба составили 27 000 нг-ч/мл и 805 нг/мл, соответственно, по сравнению со значениями у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (включая пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой или метастазами в печень), которые составили Хотя Cmax была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени и разница была статистически значимой, эта разница не была признана клинически значимой. Данные о влиянии тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику эрлотиниба отсутствуют. В популяционном фармакокинетическом анализе было установлено, что повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови связано с замедлением скорости клиренса эрлотиниба.
Пациенты с нарушением функции почек
Менее 9% выделялось с мочой после однократного приема. Клинические испытания на пациентах с нарушением функции почек не проводились.
Курящие пациенты
Фармакокинетические исследования у некурящих и курящих здоровых добровольцев показали, что курение приводит к увеличению клиренса эрлотиниба и снижению его воздействия. Это было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования перорального эрлотиниба 150 мг в день у некурящих и курящих в настоящее время здоровых добровольцев. Среднее геометрическое значение Cmax составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, при среднем соотношении 65,2% (95% ДИ: 44,3-95,9, p=0,031) для курящих и некурящих. Среднее геометрическое значение AUC0-inf составило 18726 нг-ч/мл у некурящих и 6718 нг-ч/мл у курящих, при среднем соотношении курящих и некурящих 35,9% (95% ДИ: 23,7-54,3, p<0,0001). Среднее геометрическое значение C24h составило 288 нг/мл для некурящих и 34,8 нг/мл для курящих, при среднем соотношении 12,1% (95% ДИ: 4,82-30,2, p=0,0001) для курящих и некурящих (по 16 человек в каждой из групп курящих и никогда не куривших/предшествующих курильщиков). Снижение экспозиции у курящих в настоящее время может быть связано с индукцией легочного CYP1A1 и печеночного CYP1A2.
В ходе основного клинического исследования III фазы NSCLC (BR.21) устойчивая концентрация эрлотиниба в плазме крови у нынешних курильщиков составила 0,65 мкг/мл (n=16), что примерно в два раза ниже, чем у курильщиков (1,28 мкг/мл, n=108), при этом видимый плазменный клиренс эрлотиниба увеличился на 24%.
В исследовании ползучей дозы I фазы у курящих пациентов с NSCLC фармакокинетический анализ в стационарном состоянии показал пропорциональное увеличение экспозиции эрлотиниба в зависимости от дозы по мере увеличения дозы эрлотиниба со 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. При уровне дозы 300 мг стационарная концентрация в плазме крови у курящих пациентов составила 1,22 мкг/мл (n=17) (см. раздел [Дозировка] и [ Drug Interactions]).
Взаимодействия
Эрлотиниб в основном метаболизируется CYP3A4, поэтому предположительно экспозиция увеличивается под воздействием ингибиторов CYP3A4. AUC эрлотиниба увеличивалась на 2/3 в комбинации с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4 (см. раздел [Лекарственное взаимодействие], [Дозировка] в разделе «Корректировка дозировки»).
Применение до лечения или одновременное применение индуктора CYP3A4 рифампицина увеличивало клиренс эрлотиниба в 3 раза и снижало AUC эрлотиниба на 2/3 (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] и [Дозировка] в разделе «Корректировка дозировки»).
В клиническом исследовании фазы Ib не было выявлено значительного взаимодействия между фармакокинетикой гемцитабина и эрлотиниба.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что опиоиды увеличивали экспозицию эрлотиниба примерно на 11%.
Хранение】Запечатать и хранить при комнатной температуре.
Упаковка】 Алюминиево-пластиковая упаковка, 7 таблеток/таблетка, 2 таблетки/коробка.
Срок годности】 12 месяцев
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
Производитель
Название компании: Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co.
Адрес: No. 9125 Huinan Highway, Huinan Town, Pudong New Area, Shanghai
Почтовый индекс: 201300
Номер телефона: 86-21-51323308
Номер факса: 86-21-58003453
Адрес электронной почты: [email protected]
Веб-адрес: www.acebright.com.cn