Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Аторвастатин кальций диспергируемые таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: диспергируемые таблетки аторвастатина кальция
Английское название: Atorvastatin Calcium Dispersible Tablets
Ханьюй пиньинь: Аттуофататинггай Фенсанпиан
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является аторвастатин кальций.
Химическое название: [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(анилино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептаноиновой кислоты кальциевая соль (2:1) тригидрат.
Формула химической структуры
Молекулярная формула: (C33H34FN2O5)2Ca-3H2O
Молекулярная масса: 1209,42
【Свойства】.
Этот продукт представляет собой белые или бесцветные таблетки.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия
Для лечения пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготную) или смешанную гиперлипидемию (соответствующую типам IIa и IIb по классификации Фредриксона), при неудовлетворительном результате диетического и других нефармакологических методов лечения, с повышенным уровнем общего холестерина (TC), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Если диета и другие нефармакологические методы лечения удовлетворительны, этот продукт может быть использован для лечения повышенного общего холестерина (TC), повышенного холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), повышенного аполипопротеина B (Apo B) и повышенных триглицеридов (TG).
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH) аторвастатин кальция может использоваться в сочетании с другими видами липидоснижающей терапии (например, диализом плазмы ЛПНП) или самостоятельно (при отсутствии других видов лечения) для снижения общего холестерина (TC) и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). ЛПНП-С).
Ишемическая болезнь сердца
Для пациентов с ишемической болезнью сердца или состояний риска, таких как ишемическая болезнь сердца (например, диабет, симптоматическая атеросклеротическая болезнь и т.д.) в сочетании с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, этот препарат показан для: снижения риска несмертельного инфаркта миокарда, снижения риска смертельного и несмертельного инсульта, снижения риска реваскуляризации, снижения риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности и снижения риска стенокардии.
Спецификация]
C33H35FN2O5 (1) 10 мг (2) 20 мг
Дозировка]
Этот продукт можно проглотить непосредственно или принять перорально. Его также можно принять перорально после разведения в соответствующем количестве теплой воды.
Перед началом лечения данным препаратом пациенты должны быть переведены на стандартную низкохолестериновую диету и должны придерживаться разумной диеты в течение всего периода лечения. Корректировка дозы должна быть индивидуальной в зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП, целей лечения и результатов лечения пациента.
Обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в день. Корректировка дозы должна проводиться с интервалом в 4 недели или дольше. Максимальная доза этого препарата составляет 80 мг один раз в день. Суточная доза аторвастатина может быть принята за один прием в любое время дня и не зависит от приема пищи.
Лечение первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии
Уровень липидов у большинства пациентов можно контролировать с помощью аторвастатина кальция 10 мг один раз в день. Значительная эффективность наблюдается в течение 2 недель после начала лечения, а максимальная — в течение 4 недель после начала лечения. Длительное лечение сохраняет эффективность.
Лечение чистой врожденной семейной гиперхолестеринемии
Рекомендуемая доза препарата составляет 10-80 мг/день для пациентов с чистой врожденной семейной гиперхолестеринемией. Аторвастатин кальция следует использовать в качестве дополнительной терапии к другим липидоснижающим препаратам, таким как плазмаферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) Или, когда эти терапевтические условия отсутствуют, этот продукт может использоваться самостоятельно.
Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
Болезни почек не влияют ни на концентрацию в плазме, ни на липидоснижающий эффект этого препарата, поэтому корректировка дозы не требуется.
Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или специфические ингибиторы протеазы
Избегайте лечения аторвастатином кальция пациентов, получающих циклоспорин или ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (типранавир + ритонавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС) (глатирамеривир + пирамисвир). У пациентов с вирусом иммунодефицита человека, получающих лечение лопинавиром в комбинации с ритонавиром, используйте самую низкую дозу аторвастатина кальция. У пациентов, получающих кларитромицин, итраконазол, эбацивир + гизопревир или саквинавир в сочетании с ритонавиром, диринавир в сочетании с ритонавиром, фосампренавир или фосампренавир в сочетании с ритонавиром для лечения вируса иммунодефицита человека, терапевтическая доза аторвастатина кальция должна быть ограничена 20 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка для обеспечения использования самой низкой необходимой дозы аторвастатина кальция . У пациентов, принимающих ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека нелфинавир, терапевтическая доза аторвастатина кальция ограничена 40 мг. При использовании аторвастатина в комбинации с другими ингибиторами протеазы рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку, чтобы убедиться, что используемая доза аторвастатина кальция является наименьшей необходимой дозой (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Неблагоприятные реакции]
Следующие серьезные побочные реакции подробно описаны в других разделах данной брошюры.
Рабдомиолиз и миопатия (см. [Меры предосторожности]).
Нарушения ферментов печени (см. [Меры предосторожности]).
Опыт проведения клинических испытаний
Сложность состояния субъекта во время проведения клинического исследования означает, что частота побочных реакций, полученных в клинических исследованиях с двумя разными препаратами, не может быть напрямую сравнена и может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Плацебо-контролируемое клиническое исследование аторвастатина кальция включало в общей сложности 16 066 пациентов (аторвастатин кальций N=8755, плацебо N=7311, в возрасте от 10 до 93 лет, 39% женщины; 91% белые кавказской расы, 3% черные, 2% азиаты, 4% другие расы) со средним периодом лечения 53 недели; без учета причинно-следственной связи, группа аторвастатина кальция и группы плацебо, 9,7% и 9,5% пациентов прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Пять наиболее распространенных побочных реакций, которые привели к прекращению приема препарата и чаще встречались в группе аторвастатина кальция, чем в группе плацебо: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и повышение других ферментов печени (0,4%).
Без учета причинно-следственной связи, наиболее распространенными (≥2%) побочными реакциями в плацебо-контролируемом исследовании аторвастатина кальция (N=8755), которые возникали с большей частотой, чем при приеме плацебо, были, в порядке убывания, назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%). В таблице 1 обобщены побочные реакции, которые возникли у 8755 пациентов, получавших аторвастатин кальция в 17 плацебо-контролируемых исследованиях с частотой встречаемости ≥ 2% и выше, чем в группе плацебо (без учета причинно-следственной связи).
Таблица 1. Клинические побочные реакции с частотой встречаемости ≥ 2% у пациентов, получавших аторвастатин кальция в любой дозе и выше, чем в группе плацебо (без учета причинности, %)
Побочные реакции* Все дозы
N=875510 мг
N=390820 мг
N=18840 мг
N=60480 мг
N=4055 плацебо
N=7311 Назофарингит8.312.95.37.04.28.2 Артралгия6.98.911.710.64.36.5 Диарея6.87.36.414.15.26.3 Боль в конечностях6.08.53.79.33.15.9 Инфекция мочевыводящих путей5.76.96.48.04.15.6 Несварение4.75.93.26 .03.34.3 тошнота4.03.73.77.13.83.5 боль в скелетных мышцах3.85.23.25.12.33.6 спазм мышц3.64.64.85.12.43.0 миалгия3.53.65.98.42.73.1 бессонница3.02.81.15.32.82.9 боль в горле2.33.91.62. 80.72.1* Заболеваемость ≥2% при любой дозе и выше, чем в группе плацебо
Другие побочные реакции, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых исследованиях, включают в себя
Системные: недомогание, лихорадка.
Пищеварительная система: дискомфорт в животе, отрыжка, расстройство желудочно-кишечного тракта, гепатит, холестаз.
опорно-двигательный аппарат: боль в скелетных мышцах, мышечная усталость, боль в шее, опухшие суставы.
Система питания и обмена веществ: повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ), аномальные функциональные тесты печени, повышение щелочной фосфатазы крови, повышение креатинфосфокиназы, гипергликемия.
Неврологические: кошмары.
Респираторные: эпистаксис.
Кожа и придатки: крапивница.
Особые ощущения: затуманенное зрение, шум в ушах.
Мочеполовая система: положительные лейкоциты в моче.
Англо-скандинавское исследование сердечных исходов (ASCOT)
Англо-скандинавское исследование сердечных исходов (ASCOT) включало 10 305 участников (возраст 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% белые кавказской национальности, 2,6% африканской национальности, 1,5% южно-азиатской национальности, 1,3% смешанной или другой национальности), получавших аторвастатин кальция 10 мг ежедневно (N=5168) или плацебо (N=5168). 5137) лечение. Безопасность и переносимость группы лечения аторвастатином кальция была сопоставима с группой плацебо в течение медианного периода наблюдения 3,3 года.
Совместное исследование диабета, вызванного аторвастатином,
CARDS)
В коллаборативном исследовании аторвастатина при диабете (CARDS) приняли участие 2838 человек (возраст 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% белые белокожие, 2,4% южноазиаты, 2,3% черные карибы, 1,0% другой национальности) с диабетом 2 типа, которые получали аторвастатин кальция 10 мг ежедневно (N=1428) или плацебо (N=1428). =1410), не было выявлено различий в общей частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений между группами лечения и не было сообщений о рабдомиолизе в течение среднего периода наблюдения 3,9 года.
Исследование «Лечение новых целей» (TNT)
В исследовании Treating to New Targets Study (TNT) приняли участие 10 001 пациент (возраст 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% белые, 2,9% черные, 1,0% азиаты, 2,0% другие расы) с клинически подтвержденным заболеванием коронарных артерий, получавшие аторвастатин кальция 10 мг (N=5006) или 80 мг (N=4995) ежедневно, при средней продолжительности наблюдения В течение 4,9 лет наблюдения в группе высоких доз по сравнению с группой низких доз наблюдалось больше серьезных нежелательных явлений и прерываний лечения из-за нежелательных явлений (92, 1,8%; 497, 9,9% в группе высоких доз и 69, 1,4%; 404, 8,1% в группе низких доз, соответственно). Стойкое повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы 2 раза в течение 4-10 дней) произошло в 62 случаях (1,3%) в группе лечения аторвастатином кальция 80 мг по сравнению с 9 случаями (0,2%) в группе лечения аторвастатином 10 мг. Повышение уровня креатинкиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) в целом наблюдалось реже, но чаще в группе высоких доз по сравнению с группой низких доз аторвастатина — 6, 0,1% и 13, 0,3%, соответственно.
Исследование инкрементного снижения конечных точек посредством агрессивного снижения уровня липидов (IDEAL)
В исследовании Intensive Endpoint Event Reduction Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL) приняли участие 8888 пациентов (возраст от 26 до 80 лет, 19% женщин; 99,3% белые, 0,4% азиаты, 0,3% черные, 0,04% представители других рас), получавших аторвастатин кальция 80 мг (N=4439) или симвастатин 20-40 мг (N=4449) ежедневно. ), в течение медианного периода наблюдения 4,8 года не было выявлено различий в общей частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений между двумя группами лечения.
Исследование «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина» (SPARCL)
В исследование Intensive Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) был включен 4731 человек (в возрасте 21-92 лет, 40% женщин; 93,3% белых, 3,0% черных, 0,6% азиатов, 3,1% других национальностей) без клинических признаков ишемической болезни сердца, но с историей инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение последних 6 месяцев. Азиаты, 3,1% другие этнические группы), получали аторвастатин кальций 80 мг (N=2365) или плацебо (N=2366) с медианой наблюдения 4,9 года. Частота стойкого повышения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы 2 раза в течение 4-10 дней) была выше в группе аторвастатина (0,9%), чем в группе плацебо (0,1%). Повышение уровня креатинкиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) было редким, но встречалось чаще в группе аторвастатина (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован в качестве побочного эффекта в 144 (6,1%) и 89 (3,8%) случаях в группах аторвастатина и плацебо (см. [осторожно]).
Post hoc анализ показал снижение частоты ишемического инсульта (218/2365 [9,2%] против 274/2366 [11,6%]) и увеличение частоты геморрагического инсульта (55/2365 [2,3%] против 33/2366 [1,4%]) у пациентов в группе аторвастатина кальция 80 мг по сравнению с группой плацебо. Частота смертельных геморрагических инсультов была одинаковой в группах аторвастатина кальция и плацебо, 17 и 18 соответственно. Частота несмертельных геморрагических инсультов была значительно выше в группе аторвастатина, чем в группе плацебо, — 38 и 16 соответственно. Пациенты с историей геморрагического инсульта до начала исследования могли подвергаться повышенному риску развития геморрагического инсульта в течение исследования (7 [16%] в группе аторвастатина кальция против 2 [4%] в группе плацебо).
Не было существенной разницы в смертности от всех причин между двумя группами: 216 (9,1%) в группе аторвастатина кальция 80 мг в день и 211 (8,9%) в группе плацебо. Доля пациентов с сердечно-сосудистой смертью была значительно ниже в группе аторвастатина кальция 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Доля несердечно-сосудистых смертей была значительно выше в группе аторвастатина кальция 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).
Нежелательные реакции в клинических исследованиях аторвастатина кальция у педиатрических пациентов
В 26-недельном контролируемом исследовании у мальчиков и девочек младшего возраста (от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N=140, 31% девочек; 92% европеоидов, 1,6% чернокожих, 1,6% азиатов, 4,8% других) аторвастатин кальция 10 мг — 20 мг/день (в качестве дополнения к диетической терапии, которая для снижения уровня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-С) и аполипопротеина В) по безопасности и переносимости был аналогичен плацебо (см. [Фармакокинетика], [Меры предосторожности] и [Применение в педиатрии]).
Постмаркетинговые отчеты
После утверждения аторвастатина кальция для маркетингового использования были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку сообщения о постмаркетинговых побочных реакциях поступали по инициативе пациентов, а фактическое количество людей, использующих препарат, не было определено, невозможно было рассчитать точную частоту возникновения этих побочных реакций или определить причинно-следственную связь между этими побочными реакциями и препаратом.
Не учитывая причинно-следственную связь, постмаркетинговые побочные реакции, связанные с аторвастатином кальция, не перечисленные выше, включают: аллергические реакции, ангионевротический отек, макулопапулезную сыпь (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, усталость, разрыв сухожилий, печеночную недостаточность со смертельным или несмертельным исходом, головокружение, депрессию. , периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.
Иногда сообщалось об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии в связи с применением статинов (см. [Меры предосторожности]).
В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами сообщалось о гипергликемических реакциях, нарушении толерантности к глюкозе, повышении уровня гликированного гемоглобина, новом начале сахарного диабета, ухудшении гликемического контроля, а также о гипогликемических реакциях при применении некоторых статинов.
В редких случаях в зарубежных постмаркетинговых наблюдениях за статинами сообщалось о когнитивных нарушениях, проявляющихся в виде потери памяти, провалов в памяти и спутанности сознания, но в основном они несерьезны и обратимы и обычно восстанавливаются после прекращения приема препарата. Начало когнитивных нарушений неопределенно (от одного дня до нескольких лет), а время ремиссии неопределенно (среднее время — три недели).
[Противопоказания].
1. активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение печеночной аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) по неизвестной причине.
2. известная повышенная чувствительность к любому из ингредиентов данного продукта.
3. беременность (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
4. кормящие женщины (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Меры предосторожности]
1. скелетная мышца
При приеме аторвастатина кальция и других статинов иногда сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом и миоглобинурией. Почечная недостаточность в анамнезе может быть фактором риска развития рабдомиолиза, поэтому у таких пациентов необходимо тщательно следить за воздействием препарата на скелетные мышцы.
Как и другие статины, аторвастатин иногда может вызывать миопатию (определяется как мышечная боль или мышечная слабость с превышением верхней границы нормы креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз). Высокие дозы аторвастатина в сочетании со специфическими препаратами, такими как циклоспорин или сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита C (HCV)). вируса (HCV) ингибиторы протеазы) может повысить риск развития миопатии или рабдомиолиза.
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ), аутоиммунная миопатия, иногда регистрировалась в связи с применением статинов. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ) характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови (симптомы сохраняются после прекращения приема статинов); биопсия мышц показывает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; улучшение состояния на фоне приема иммуносупрессивных препаратов.
Миопатию следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной индурацией или слабостью и/или значительным повышением креатинфосфокиназы. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимых мышечных болях, мышечном давлении или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются дискомфортом или лихорадкой, или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема аторвастатина кальция. Терапию аторвастатином кальция следует прекратить при значительном повышении уровня креатинфосфокиназы или при подтверждении/подозрении на миопатию.
Риск развития миопатии повышается при одновременном приеме препаратов, перечисленных в таблице 2, во время лечения статинами (включая аторвастатин кальция). Врачам следует тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски при рассмотрении возможности комбинированного лечения аторвастатином кальция и любым из вышеперечисленных препаратов, а также тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов мышечной боли, мышечного давления или мышечной слабости, особенно в течение месяцев начала лечения и во время эскалации дозы любого из препаратов. При одновременном приеме аторвастатина с ранее упомянутыми препаратами (см. [Лекарственное взаимодействие]) следует рассмотреть возможность снижения начальной и поддерживающей доз аторвастатина. Регулярные измерения креатинфосфокиназы должны рассматриваться в контексте вышеупомянутых комбинаций, но такой мониторинг не гарантирует предотвращения тяжелой миопатии.
Сводка рекомендуемых рецептурных дозировок и лекарственных взаимодействий приведена в таблице 2 (см. [Дозировка], [Лекарственные взаимодействия], [Фармакология и токсикология]).
Таблица 2. Взаимодействия, вызывающие повышенный риск миопатии/рабдомиолиза при приеме аторвастатина Лекарственные взаимодействия Рекомендуемая дозировка Циклоспорин, телапревир + ритонавир, глатирамерувир + пирамисвир, телапревир Избегать аторвастатина Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, эпамивир +гелзоправир аторвастатин в суточной дозе не более 20 мг нелфинавир, боцепревир аторвастатин в суточной дозе не более 40 мг лопинавир + ритонавир, циметапивир, производные фибрата, эритромицин, азольные противогрибковые препараты, липидрегулируемые дозы ниацина, колхицин Соблюдайте осторожность и используйте минимально необходимую дозу* Используйте минимально необходимую дозу ([фармакокинетика])
Совместное применение аторвастатина и фидиковой кислоты не рекомендуется, поэтому рекомендуется приостановить терапию аторвастатином на время лечения фидиковой кислотой.
Терапия аторвастатином кальция должна быть приостановлена или прервана у любого пациента с острыми, тяжелыми состояниями, предвещающими миопатию, или с факторами риска (например, тяжелая острая инфекция, гипотония, серьезная операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, неконтролируемые судороги), предрасполагающими к почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу.
2. ненормальная функция печени
Как и другие препараты, снижающие уровень липидов, статины могут вызывать нарушения печеночной функции и биохимических показателей. Клинические исследования показали, что у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин кальция, наблюдалось стойкое повышение (в 2 и более раз выше верхней границы нормы) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. Частота нарушений показателей аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для пациентов, принимавших дозы 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
У пациентов, принимавших аторвастатин кальция в клинических исследованиях, наблюдались следующие результаты: у одного пациента развилась желтуха, у других пациентов были повышены печеночные функциональные тесты (ПФТ) независимо от желтухи и других клинических признаков или симптомов. После снижения дозы, прекращения приема препарата или его отмены уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) возвращались к уровню до лечения или приближались к нему без каких-либо последствий. 18 из 30 пациентов с сохраняющимся повышением показателей печеночных функций продолжили лечение сниженной дозой аторвастатина кальция.
Анализ печеночных ферментов был рекомендован до начала терапии аторвастатином кальция и повторялся в дальнейшем по клиническим показаниям. В редких постмаркетинговых отчетах сообщалось о фатальной или нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение статинами, включая аторвастатин. Немедленно прекратите лечение, если во время лечения аторвастатином кальция возникло тяжелое поражение печени с клиническими признаками и/или гипербилирубинемия или желтуха. Не возобновляйте терапию аторвастатином кальция, если не выявлена другая возможная причина.
Аторвастатин кальция следует применять с осторожностью у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или историей заболевания печени. Данный препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) по неизвестной причине (подробнее см. в разделе [Противопоказания]).
3. эндокринная функция
Использование ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (HMG-CoA) редуктазы (включая аторвастатин кальция), как сообщается, связано с повышением гликированного гемоглобина A1C (HbA1c) и глюкозы быстрой сыворотки крови. уровни.
Статины вмешиваются в синтез холестерина и теоретически могут подавлять синтез стероидов надпочечников и/или гонад. Клинические исследования показали, что аторвастатин кальция не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не ухудшает резерв надпочечников. Исследований влияния статинов на мужскую фертильность недостаточно, а влияние на гипофизарно-гонадную ось у женщин в пременопаузе в настоящее время неизвестно. Следует соблюдать осторожность при сочетании статинов с препаратами, снижающими уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, амбрисентин и циметидин.
4. токсичность центральной нервной системы
Церебральное кровоизлияние произошло у самки собаки, получавшей аторвастатин 120 мг/кг/день в течение 3 месяцев. Церебральное кровоизлияние и образование вакуолей в зрительном нерве были также отмечены у другой самки, получавшей повышенную дозу 280 мг/кг/сутки в течение 11 недель и находящейся в состоянии, близком к смерти. Доза 120 мг/кг массы тела при максимальной человеческой дозе 80 мг/день приведет к системной экспозиции, примерно в 16 раз превышающей площадь под кривой в плазме крови человека (AUC, 0-24 часа). В двухлетнем исследовании у двух кобелей (один из которых получал дозу 10 мг/кг/день, а другой — 120 мг/кг/день) наблюдалось по одному тоническому судорожному приступу. Повреждений ЦНС не наблюдалось у мышей в дозах до 400 мг/кг/день и у крыс в дозах до 100 мг/кг/день при применении в течение 2 лет. Эти дозы в 6-11 раз (мыши) и 8-16 раз (крысы) превышали площадь под кривой (0-24 часа) у человека, исходя из рекомендованной максимальной дозы для человека 80 мг/день.
Повреждение сосудов ЦНС у собак, характеризующееся периваскулярным кровоизлиянием, отеком и периваскулярной инфильтрацией мононуклеарными клетками, наблюдалось при приеме других статинов. У клинически нормальных собак уровень в плазме крови другого препарата аналогичной химической структуры, примерно в 30 раз превышающий рекомендуемую максимальную дозу для человека, вызывал дегенерацию зрительного нерва (валлеровскую дегенерацию ретинально-коленного волокна) дозозависимым образом.
5. у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой
Исследование интенсивной терапии по снижению уровня холестерина для профилактики инсульта (SPARCL) включало 4731 пациента с недавним инсультом или транзиторной ишемической атакой в течение последних 6 месяцев, но без заболевания коронарных артерий, получавших аторвастатин кальция 80 мг или плацебо. Post-hoc анализ исследования показал, что частота геморрагического инсульта была выше у пациентов в группе аторвастатина кальция 80 мг, чем в группе плацебо (55 [2,3%] и 33 [1,4%], соответственно; HR=1,68; 95% ДИ: 1,09-2,59; p=0,0168), при одинаковой частоте фатального геморрагического инсульта в обеих группах (17 в группах аторвастатина и плацебо и Частота несмертельного геморрагического инсульта была выше в группе аторвастатина (38 пациентов, 1,6%), чем в группе плацебо (16 пациентов, 0,7%). Более высокая частота геморрагического инсульта в группе аторвастатина была связана с определенными исходными характеристиками пациентов в начале исследования, включая геморрагический инсульт и лакунарный инсульт (см. раздел [НЕОБХОДИМЫЕ РЕАКЦИИ]).
Применение у беременных и кормящих женщин].
Беременность
Резюме по рискам
Безопасность применения аторвастатина кальция у женщин во время беременности не установлена, и нет явных преимуществ липидоснижающих средств во время беременности; поэтому аторвастатин кальция противопоказан беременным женщинам. Поскольку ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных производных холестерина, прием аторвастатина кальция беременными женщинами может быть вреден для плода. Прием аторвастатина кальция следует прекратить сразу после подтверждения беременности (см. [Противопоказания]). В связи с ограниченностью опубликованных данных о применении аторвастатина, нет достаточных данных, чтобы утверждать, что он несет связанный с приемом препарата риск серьезных врожденных пороков развития или выкидыша. В исследованиях репродукции крыс и кроликов не было обнаружено никаких признаков эмбрио-фетальной токсичности или врожденных пороков развития, когда самая высокая доза была в 30 и 20 раз выше воздействия на человека (т.е. максимальная рекомендуемая доза для человека (MRHD, 80 мг)), соответственно (на основе площади поверхности тела (мг/м2)). У крыс, применявших аторвастатин во время беременности и лактации, наблюдалось снижение роста и развития детенышей в постнатальный период при дозах, превышающих или равных 6-кратной максимальной рекомендуемой дозе для человека (см. данные).
Прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидыша у лиц, имеющих право на применение препарата, неизвестен. В общей популяции США прогнозируемые фоновые риски основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляют 2-4% и 15-20%, соответственно.
Данные
Данные о человеке
Опубликованные обсервационные исследования, мета-анализы и данные о случаях применения аторвастатина кальция ограничены, и имеющиеся данные не свидетельствуют о повышенном риске серьезных врожденных пороков развития или выкидыша. В редких случаях врожденные аномалии плода наблюдались после внутриутробного воздействия других ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы. В одном из обзоров сообщается о проспективном наблюдении за примерно 100 беременными женщинами, принимавшими симвастатин или ловастатин, и показано, что частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и гибели/замирания плода не превышала ожидаемую частоту в общей популяции. Количество случаев было достаточным, чтобы исключить возможность того, что рост врожденных аномалий превысил фоновую заболеваемость более чем в 3-4 раза. В 89% проспективно отслеживаемых беременностей прием препарата был начат до беременности и прекращен в определенный момент в течение первого триместра при обнаружении беременности.
Лактация
Краткое описание рисков
Аторвастатин кальций должен быть противопоказан в период лактации (см. [Противопоказания]). Отсутствует информация о влиянии данного продукта на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, присутствует ли аторвастатин в человеческом молоке, но исследования показали, что другой аналогичный препарат может проникать в человеческое молоко, и что аторвастатин присутствует в молоке крыс. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует рекомендовать не кормить грудью во время лечения аторвастатином кальция.
Женская и мужская фертильность
Контрацепция
Аторвастатин кальций может быть опасен для плода при приеме беременными женщинами. Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения аторвастатином кальция (см. [Лекарства для беременных и кормящих женщин]).
[Для детей].
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина кальция составляет 10 мг/день, а обычная доза — 10 мг/день — 20 мг/день.
Безопасность и эффективность аторвастатина кальция была продемонстрирована у ряда детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. После адекватного испытания диетической терапии, направленной на снижение уровня общего холестерина (TC), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и аполипопротеина B с помощью адъювантного лечения и наличия одного из следующих факторов.
LDL-C ≥ 190 мг/дл, или
LDL-C ≥ 160 мг/дл и
положительный семейный анамнез семейной гиперхолестеринемии или наличие преждевременного сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) у родственника первой или второй степени родства, или
наличие двух или более других факторов риска ССЗ.
Данные в поддержку применения аторвастатина кальция по данному показанию получены из следующих исследований (см. [ДОЗАЖ], [ВРЕДНЫЕ РЕАКЦИИ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
6-месячное плацебо-контролируемое клиническое исследование 187 мальчиков и девочек постменархеального возраста (в возрасте от 10 до 17 лет). Пациенты, получавшие аторвастатин кальций 10 мг или 20 мг в день, имели практически такой же профиль побочных реакций, как и пациенты, получавшие плацебо. В этом ограниченном по условиям контролируемом исследовании не было выявлено значительного влияния аторвастатина на рост и половое созревание у мальчиков или на менструальный цикл у девочек.
Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 педиатрических пациентов (в возрасте от 10 до 15 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, в ходе которого пациенты получали постепенно увеличивающиеся дозы препарата для достижения целевого уровня ЛПНП-C < 130 мг/дл. Начальная доза аторвастатина кальция составляла 10 мг/день, а максимальная — 80 мг/день. Несмотря на ограничения, связанные с неконтролируемым дизайном исследования, безопасность и эффективность аторвастатина кальция в снижении уровня ЛПНП в целом соответствует результатам, наблюдаемым у взрослых пациентов.
В случае необходимости пациенткам после первичного приема следует давать советы по контрацепции (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Безопасность и эффективность аторвастатина в дозах выше 20 мг не изучались в контролируемых исследованиях у детей, и долгосрочная эффективность аторвастатина для лечения в детском возрасте с целью снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не доказана.
Безопасность и эффективность аторвастатина кальция у педиатрических пациентов в возрасте до 10 лет с чистым подтипом семейной гиперхолестеринемии не доказана.
[Гериатрическое применение].
Из 39 828 пациентов, принимавших аторвастатин кальция в клинических исследованиях, 15 813 (40%) были в возрасте ≥65 лет и 2 800 (7%) — в возрасте ≥75 лет. Не было выявлено различий в общей безопасности и эффективности между этими двумя группами населения и более молодыми людьми. Другие отчеты об опыте клинического применения также не выявили различий между пожилой и молодой популяциями. Однако нельзя исключить, что некоторые пожилые пациенты более чувствительны к препарату и что пожилой возраст (≥ 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, поэтому аторвастатин кальция следует применять с осторожностью в пожилой популяции.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью].
Аторвастатин Кальций противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровня печеночной аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. [Противопоказания] и [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
Препараты, которые могут взаимодействовать со статинами, включают: ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, лопинавир, дарунавир, ритонавир), азольные противогрибковые препараты (например, итраконазол, кетоконазол), макролидные противоинфекционные препараты (например, эритромицин, кларитромицин, телитромицин), фибратные липидные регуляторы (например, гемфиберт, бензофибрат), ниацин, нефазодон, циклоспорин, аминоглютетимид, дилтиазем. амиодарон, дилтиазем, фондезиновая кислота и др.
Риск развития миопатии может быть повышен при терапии статинами в комбинации с такими препаратами, как: производные фибрата, липидорегулирующие дозы ниацина, циклоспорин или сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) (например, кларитромицин, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита С (ВГС) и итраконазол) (см. [Меры предосторожности] и [ Фармакология и токсикология]).
1. сильный ингибитор цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4): аторвастатин кальция метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4). Совместное назначение аторвастатина кальция с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) может вызвать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень лекарственного взаимодействия и усиление эффекта зависит от степени влияния различных препаратов на цитохром P450 3A4 (CYP 3A4).
Кларитромицин: AUC аторвастатина значительно увеличивается при совместном приеме аторвастатина кальция 80 мг с кларитромицином (500 мг дважды в день) по сравнению с приемом только аторвастатина кальция (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому у пациентов, принимающих кларитромицин, рекомендуется, чтобы суточная доза аторвастатина не превышала 20 мг, а аторвастатин кальций дозировка> 20 мг следует применять с осторожностью (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Ингибиторы протеазы: AUC аторвастатина значительно увеличивается при совместном приеме аторвастатина кальция с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы и при совместном приеме с телапревиром (см. [Фармакокинетика]). Комбинации аторвастатина кальция следует избегать у пациентов, принимающих типранавир + ритонавир или гризеофульвин + пирамисвир, или телапревир. Для пациентов, получающих лечение лопинавиром + ритонавиром или симепивиром, следует использовать самую низкую необходимую дозу аторвастатина кальция. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, диринавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или эбацивир + гемцитабин, доза аторвастатина кальция не должна превышать 20 мг. Для пациентов, принимающих нелфинавир или боцепревир, доза аторвастатина кальция не должна превышать 40 мг и рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. [ДОЗА Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Итраконазол: AUC аторвастатина значительно увеличивается при комбинации аторвастатина кальция 40 мг и итраконазола 200 мг (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому пациентам, принимающим итраконазол, рекомендуется не превышать суточную дозу аторвастатина 20 мг, а при приеме аторвастатина кальция в дозе > 20 мг следует соблюдать осторожность (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
2. грейпфрутовый сок: содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют цитохром P450 3A4 (CYP 3A4) и могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день).
3. циклоспорин: аторвастатин является субстратом печеночных транспортных белков, а его метаболиты — субстратами переносчика органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). Ингибиторы полипептида 1B1 (OATP1B1), транспортирующего органические анионы (например, циклоспорин), повышают биодоступность аторвастатина. Комбинация аторвастатина кальция 10 мг с циклоспорином 5,2 мг/кг/сут привела к значительному увеличению AUC аторвастатина по сравнению с одним аторвастатином (см. [Фармакология и токсикология]). Следует избегать комбинации аторвастатина кальция и циклоспорина (см. [Меры предосторожности]).
4. Гливек + пирамисвир; ибасвир + гизопревир.
Одновременный прием глегравира + пирунцикловира или ибрасвира + гезопревира может повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови и увеличить риск развития миопатии.
Одновременный прием глегравира + пирунцикловира и аторвастатина может повысить плазменные концентрации аторвастатина в 8,3 раза, частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A; поэтому одновременный прием аторвастатина кальция не рекомендуется пациентам, принимающим сопутствующие препараты, содержащие глегравир + пирунцикловир.
Одновременный прием ибрасвира + гемцитабина и аторвастатина может повысить концентрацию аторвастатина в плазме в 1,9 раза, частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A; поэтому суточная доза аторвастатина кальция не должна превышать 20 мг у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, содержащие ибрасвир + гемцитабин (см. раздел [Дозировка], [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]).
5. гемфиброзил: сочетание ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы с гемфиброзилом связано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза, поэтому его следует избегать (см. [Меры предосторожности]).
6. другие бета-препараты: известно, что сочетание ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы с другими бета-препаратами повышает риск развития миопатии, поэтому аторвастатин кальция следует назначать с осторожностью при сочетании с бета-препаратами (см. [Меры предосторожности]).
7. ниацин: при сочетании аторвастатина кальция с ниацином может повыситься риск развития эффектов со стороны скелетных мышц; в этом случае следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина кальция (см. [Меры предосторожности]).
8. рифампицин и другие индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4): комбинация аторвастатина кальция с индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) (например, эфавиренз, рифампицин) может вызвать различные уровни снижения концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина отсроченный прием аторвастатина кальция после приема рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови, поэтому рекомендуется одновременный прием аторвастатина кальция с рифампицином.
9. дигоксин: Стабильные плазменные концентрации дигоксина повышаются при сочетании нескольких доз аторвастатина кальция с дигоксином (см. [Фармакология и токсикология]). При приеме дигоксина пациенты должны находиться под соответствующим наблюдением.
10. пероральные контрацептивы: аторвастатин кальция в сочетании с пероральными контрацептивами увеличивает площадь под кривой «лекарство-время» AUC для норэтиндрона и этинилэстрадиола (см. [Фармакология и токсикология]) приблизительно на 30% и 20% соответственно. Это увеличение AUC следует учитывать при выборе оральных контрацептивов для женщин, принимающих данный препарат.
11. варфарин: аторвастатин кальция не оказывает клинически значимого влияния на протромбиновое время, если пациент получает длительное лечение варфарином.
12. колхицин: Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о возникновении миопатии (включая рабдомиолиз) при сочетании аторвастатина и колхицина, поэтому при назначении аторвастатина в комбинации с колхицином следует соблюдать осторожность.
[Передозировка].
Специфического лечения при передозировке не существует. В случае передозировки пациенты должны получать симптоматическое лечение и, при необходимости, поддерживающую терапию. Гемодиализ не приводит к значительному увеличению клиренса аторвастатина кальция из-за его обширного связывания с белками плазмы.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, лимитирующего фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А в мевалонат (предшественник стероидов, включая холестерин). Липопротеины очень низкой плотности (VLDL) вырабатываются в печени и несут триглицериды и холестерин, которые попадают в плазму крови для дальнейшего переноса в окружающие ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) преобразуются из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а большая часть ЛПНП катаболизируется и метаболизируется рецепторами внутри и вне клеток печени.
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме и липопротеинов в сыворотке крови, ингибируя HMG-CoA редуктазу и биосинтез холестерина в печени, и усиливает поглощение и метаболизм ЛПНП за счет увеличения рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени.
Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и устойчивое повышение активности рецепторов ЛПНП и, соответственно, благоприятные изменения массы циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективен для снижения уровня холестерина ЛПНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией чистых братьев и сестер, у которых липидоснижающие препараты обычно менее эффективны.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Аторвастатин был отрицательным в тестах Эймса на Salmonella typhimurium и Escherichia coli, тесте на мутацию HGPRT в клетках легких китайского хомячка, тесте на хромосомные аберрации в клетках легких китайского хомячка и тесте на микроядерный рост in vivo у мышей.
Репродуктивная токсичность.
У самцов крыс, получавших аторвастатин в дозе 175 мг/кг/день (в 15 раз больше, чем у человека) и у самок крыс, получавших аторвастатин в дозе 225 мг/кг (в 56 раз больше, чем у человека), не наблюдалось значительного влияния на фертильность. 10 крыс получали аторвастатин 100 мг/кг/день (в 16 раз больше, чем AUC человека при дозе 80 мг) перорально в течение 3 месяцев и 2 крысы имели эпидидимальное недоразвитие и азооспермию; вес яичек был значительно снижен в группах 30 и 100 мг/кг/день, а вес эпидидимальных яичек был снижен в группе 100 мг/кг/день. У самцов крыс, получавших аторвастатин 100 мг/кг/день перорально в течение 11 недель до спаривания, наблюдалось снижение подвижности сперматозоидов и концентрации головок сперматозоидов, а также увеличение количества деформированных сперматозоидов. У собак, получавших аторвастатин 10, 40 или 120 мг/кг/день перорально в течение 2 лет, не наблюдалось значительного влияния на параметры спермы или гистоморфологию репродуктивных органов.
У беременных крыс, получавших аторвастатин до 300 мг/кг/день перорально на этапе органогенеза (в 30 раз больше MRHD в пересчете на площадь поверхности тела), не наблюдалось пороков развития плода; увеличение материнских послеродовых потерь и снижение веса плода наблюдалось при 300 мг/кг/день.
У беременных крольчих, получавших перорально до 100 мг/кг/день (в 20 раз больше MRHD в пересчете на площадь поверхности тела) во время фазы органогенеза, не наблюдалось пороков развития плода; увеличение материнских послеродовых потерь наблюдалось при 50 и 100 мг/кг/день, а снижение массы тела плода — при 100 мг/кг/день.
Аторвастатин 20, 100 и 225 мг/кг/день вводили беременным крысам с 7 дня гестации до 20 дня лактации (кормления грудью); 100 мг/кг/день (в 6 раз больше AUC MRHD) снижали вес детенышей до 21 дня постнатального периода, с задержкой роста и синдромом Ротелла; 225 мг/кг/день (в 22 раза больше AUC MRHD) снижали вес детенышей до 91 дня постнатального периода. Потеря веса до 91 дня постнатального периода, задержка развития, проявляющаяся в виде реакции слухового возбуждения, разделения ушных раковин и глазных трещин.
Канцерогенность.
В двухлетнем исследовании на крысах, которым перорально вводили препарат в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/день, в мышцах самок, получивших высокую дозу, были обнаружены две редкие опухоли: рабдомиосаркома и фибросаркома. Значения AUC высокой дозы примерно в 16 раз превышали среднюю AUC максимальной пероральной дозы 80 мг у человека. В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах введение 100, 200 или 400 мг/кг/день привело к значительному увеличению печеночных аденом у самцов мышей и гепатоцеллюлярных карцином у самок мышей в группе с высокой дозой, причем AUC примерно в 6 раз превышала среднюю AUC пероральной дозы 80 мг для человека.
Фармакокинетика]
Фармакокинетика и метаболизм лекарств
Всасывание: Аторвастатин кальция быстро всасывается после перорального приема; концентрация в плазме достигает своего пика (Cmax) в течение 1~2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина кальция. Абсолютная биодоступность аторвастатина кальция (материнского препарата) составляет приблизительно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А (HMG-CoA) редуктазы — приблизительно 30%. Более низкая системная биодоступность обусловлена клиренсом слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и/или печеночными эффектами первого прохождения до поступления в кровообращение организма. По сравнению с утренним приемом препарата, концентрация в плазме крови при вечернем приеме была несколько ниже (Cmax и AUC примерно на 30%). Однако снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) происходит одинаково независимо от времени суток приема препарата (см. [ДОЗАЖИМ]).
Распределение: Средний объем распределения аторвастатина кальция составляет приблизительно 381 литр. Связывание с белками плазмы ≥ 98%. Соотношение кровь/плазма приблизительно 0,25 говорит о том, что лишь небольшое количество препарата проникает в эритроциты. Исходя из наблюдений на крысах, аторвастатин кальция может выделяться в человеческое молоко ([противопоказания] и [применение у беременных и кормящих женщин]).
Метаболизм: Аторвастатин кальция интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксипроизводных и различных продуктов b-окисления. В экспериментах in vitro о- и пара-гидроксилированные метаболиты ингибировали 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазу с эффектом, сравнимым с эффектом аторвастатина кальция. Приблизительно 70% циркулирующей ингибирующей активности в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы было произведено активными метаболитами. Исследования in vitro продемонстрировали важность цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) в метаболизме аторвастатина кальция, а прием эритромицина, известного ингибитора изофермента, приводит к повышению концентрации аторвастатина кальция в плазме крови у людей (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]). У животных о-гидрокси метаболит подвергается дальнейшему процессу глюкуронидирования.
Выведение: Аторвастатин кальция и его метаболиты выводятся в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; однако, по-видимому, нет значительной печеночно-кишечной рециркуляции аторвастатина кальция. Средний период полувыведения аторвастатина кальция из плазмы у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибирующей 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазной активности аторвастатина кальция составляет около 20-30 часов из-за его активных метаболитов. После перорального приема аторвастатина кальция скорость восстановления мочи составляет менее 2% от принятой дозы.
Особые группы населения
Пациенты пожилого возраста: У здоровых пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) концентрация аторвастатина кальция в крови выше, чем у молодых взрослых (Cmax приблизительно 40% и AUC приблизительно 30%). Клинические данные показывают, что аторвастатин кальция, принимаемый в любой дозе, снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-С) в значительно большей степени у пожилых людей, чем у молодых взрослых (см. [Меры предосторожности]).
Дети: Поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели для аторвастатина (данные использовались в 8-недельном открытом исследовании, включавшем педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией [от 10 до 17 лет, N=29]), при поправке на анизотропное масштабирование по массе тела кажущийся пероральный клиренс аторвастатина у педиатрических пациентов составил были похожи.
Пол: наблюдались гендерные различия в концентрации аторвастатина кальция в крови (приблизительно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC у женщин, чем у мужчин). Однако клинически значимых гендерных различий в эффекте снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-С) при клиническом применении аторвастатина кальция не выявлено.
Пациенты с почечной недостаточностью: Почечная недостаточность не влияет на уровень в крови и эффект аторвастатина кальция, снижающий уровень ЛПНП, поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. [ДОЗА]).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе: Хотя гемодиализ еще не изучен у пациентов с конечной стадией болезни почек, он не улучшает клиренс аторвастатина кальция из-за обширного связывания препарата с белками плазмы.
Пациенты с печеночной недостаточностью: У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени концентрации аторвастатина кальция в крови были значительно повышены; у пациентов с Чайлдс-Пью А и Cmax, и AUC были повышены в 4 раза, тогда как у пациентов с Чайлдс-Пью В Cmax и AUC были повышены в 16 раз и 11 раз, соответственно (см. [Противопоказания]).
Исследования лекарственного взаимодействия
Аторвастатин является субстратом для печеночных транспортеров (OATP1B1 и OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также является субстратом для эффлюкс-транспортера BCRP, что может ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Таблица 3. Влияние совместного приема на фармакокинетику аторвастатина Название и доза совместного приема Аторвастатин Доза (мг) AUC отношение&Cmax отношение&# Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабильная доза 10 мг один раз в день в течение 28 дней 8,6910,66# Тиранавир 500 мг два раза в день/ Ритонавир 200 мг один раз в день 10 мг дважды в день в течение 7 дней в качестве разовой дозы 9.368.58# Гливек 400 мг один раз в день/пиламисвир 120 мг один раз в день в течение 7 дней 10 мг один раз в день в течение 7 дней 8.2822.00# Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней 20 мг в качестве разовой дозы 7.8810.60#, ‡ саквинавир 400 мг дважды в день/ритонавир 400 мг два раза в день в течение 15 дней 40 мг один раз в день в течение 4 дней 3.934.31# Эбатесвир 50 мг один раз в день/Гезопревир 200 мг один раз в день в течение 13 дней 10 мг разовая доза 1.944.34# Циметапивир 150 мг один раз в день в течение 10 дней 40 мг разовая доза 2.121.70# Кларитромицин 500 мг два раза в день в течение 9 дней 80 мг один раз в день в течение 8 дней 4.545.38#диринавир 300 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день в течение 9 дней 10 мг один раз в день в течение 4 дней 3.452.25#итраконазол 200 мг один раз в день в течение 4 дней
40 мг разовая доза 3.321.20#Фосампренавир 700 мг дважды в день/ритонавир 100 мг дважды в день, 10 мг один раз в день в течение 14 дней, 2.532.84#Фосампренавир 1400 мг дважды в день, 10 мг один раз в день в течение 14 дней, 2.304.04#Нельфинавир 1250 мг дважды в день, 10 мг один раз в день в течение 14 дней один раз в день в течение 28 дней 1.742.22# грейпфрутовый сок 240 мл один раз в день* 40 мг разовая доза 1.371.16 дилтиазем 240 мг один раз в день в течение 28 дней 40 мг разовая доза 1.511.00 эритромицин 500 мг четыре раза в день в течение 7 дней 10 мг разовая доза 1.331.38 амлодипин 10 мг разовая доза 80 мг разовая доза 1.180.91 Циметидин 300 мг четыре раза в день в течение 2 недель 10 мг один раз в день в течение 2 недель 1.000.89 Колестипол 10 г два раза в день в течение 24 недель 40 мг один раз в день в течение 8 недель NA 0.74** Маалокс® (гидроксид алюминия/гидроксид магния) суспензия для приема внутрь 30 мл один раз в день в течение 17 дней 10 мг один раз в день в течение 15 дней 0.660. 67 Эфавиренз 600 мг один раз в день в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,591.01# Рифампицин 600 мг один раз в день в течение 7 дней (совместное назначение) †40 мг разовая доза 1,122.90# Рифампицин 600 мг один раз в день в течение 5 дней (назначается самостоятельно) †40 мг разовая доза 0,200.60# Гемфибезил 600 мг два раза в день в течение 7 дней 40 мг разовая доза 1.351.00# фенофибрат 160 мг один раз в день в течение 7 дней 40 мг разовая доза 1.031.02 боцепревир 800 мг три раза в день в течение 7 дней 40 мг разовая доза 2.322.66& Репрезентативное соотношение лечения (совместный прием с аторвастатином/прием только аторвастатина).
#
Клиническое значение см. в разделах [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие].
* Сообщалось, что чрезмерная доза грейпфрутового сока (более 750 мл — 1,2 л в день) более значительно увеличивает AUC (коэффициент AUC до 2,5) и/или Cmax (коэффициент Cmax до 1,71).
** Через 8-16 часов после введения препарата были взяты пробы и проведены анализы.
† Рифампицин имеет двойной механизм лекарственного взаимодействия, поэтому рекомендуется одновременный прием аторвастатина в комбинации с рифампицином; если сначала принимается рифампицин, а затем аторвастатин, это может привести к значительному снижению концентрации препарата в плазме крови последнего.
‡ Применяемая доза саквинавира + ритонавира, использованная в данном исследовании, не является клинической дозой. При использовании клинических доз инкрементная ценность подвергшейся воздействию дозы аторвастатина, вероятно, будет выше, чем инкрементная ценность, наблюдаемая в данном исследовании. Поэтому при применении следует соблюдать осторожность и использовать наименьшую необходимую дозу.
Таблица 4. Фармакокинетические эффекты аторвастатина на совместно применяемые препараты Название и дозировка комбинации аторвастатина Препарат/доза (мг) AUC отношение Cmax отношение 80 мг один раз в день в течение 15 дней Амантабилин 600 мг разовая доза 1.030.8980 мг один раз в день в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг один раз в день в течение 20 дней 1.151.2040 мг один раз в день в течение 22 дней Оральные контрацептивы один раз в день в течение 2 месяцев
Этинилэстрадиол 1 мг
Этинилэстрадиол 35 мкг1,28
1.19
1.23
1.3010 мг один раз в день типранавир 500 мг два раза в день/ритонавир 200 мг два раза в день в течение 7 дней 1.080.9610 мг один раз в день в течение 4 дней фосампренавир 1400 мг два раза в день в течение 14 дней 0.730.8210 мг один раз в день в течение 4 дней фосампренавир 700 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день в течение 14 дней 0.990.94#
Клиническое значение см. в разделе [Лекарственное взаимодействие].
[Хранение].
Хранить в тени и герметично закрыть.
Пакет]
(1) 10 мг (в C33H35FN2O5) фармацевтическая алюминиевая фольга + полиамид/алюминий/поливинилхлорид холодного прессования твердый фармацевтический состав твердые таблетки: 3 таблетки/таблетка x 1 пластина/коробка; 4 таблетки/таблетка x 1 пластина/коробка; 6 таблеток/таблетка x 1 пластина/коробка, 6 таблеток/таблетка x 2 пластины/коробка; 7 таблеток/таблетка x 1 пластина/коробка, 7 таблеток/таблетка x 2 пластины/коробка, 7 таблеток/таблетка x 4 пластины/коробка, 7 таблеток/таблетка x 8 пластин/коробка ; 8 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка; 9 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка; 10 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка; 12 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка; 10 таблеток/пластина х 20 пластин/коробка; 14 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка, 14 таблеток/пластина х 2 пластины/коробка.
(2) 20 мг (в C33H35FN2O5) фармацевтическая алюминиевая фольга + полиамид/алюминий/поливинилхлорид холодного прессования твердые фармацевтические композитные твердые таблетки: 6 таблеток/таблетка x 1 пластина/коробка, 6 таблеток/таблетка x 2 пластины/коробка; 7 таблеток/таблетка x 1 пластина/коробка, 7 таблеток/таблетка x 2 пластины/коробка, 7 таблеток/таблетка x 4 пластины/коробка, 7 таблеток/таблетка x 8 пластин/коробка; 8 таблеток/таблетка x 1 пластина/коробка, 8 таблеток/таблетка x 2 пластины/коробка 9 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка, 9 таблеток/таблетка х 2 пластины/коробка; 10 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка, 10 таблеток/таблетка х 2 пластины/коробка; 12 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка, 12 таблеток/таблетка х 2 пластины/коробка; 14 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка, 14 таблеток/таблетка х 2 пластины/ коробка.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца
【Стандарт исполнения】 【Стандарт
【Номер разрешения】
10 мг：Guo yao zhen zi H20120021
20 мг: Guodianzhi H20163163
Держатель разрешения на маркетинг
Название держателя разрешения на маркетинг: Shenzhen Jiurui Health Technology Development Co.
Адрес держателя разрешения на маркетинг: комната 201, здание А, № 1, Цяньвань Роуд 1, Цяньхай Гонконг-Шэньчжэньская зона сотрудничества, Шэньчжэнь (в Шэньчжэнь Цяньхай Бизнес Секретарь Ко., Лтд.)
Почтовый индекс: 518000
Номер телефона: 0755-25111805
[Производитель
Название компании: Guangdong Encyclopedia Pharmaceutical Co.
Адрес: Ма Янь, Чэнси, город Янцзян, провинция Гуандун
Почтовый индекс: 529500
Номер телефона: 0662-3172387
Номер факса: 0662-3175878
Web
Адрес: www.yjphar.com