Аннотация: Воспаление играет важную роль в опосредовании возникновения и прогрессирования атеросклероза. Такие факторы риска развития атеросклероза, как окисленные липопротеины, нарушения липидного обмена, гипертония, диабет, ожирение и инфекции могут инициировать воспалительный процесс и способствовать его дальнейшему развитию. Существует тесная связь между воспалением и ними.
На протяжении почти столетия идея о том, что липиды ответственны за атеросклероз, принималась большинством людей. Однако все больше исследований обнаруживают, что атеросклеротические бляшки не только содержат липиды, но и имеют большую инфильтрацию воспалительных клеток, характеризующуюся скоплением большого количества моноцитов и лимфоцитов в стенке сосуда, что позволяет предположить, что воспаление может играть важную роль в опосредовании возникновения и развития атеросклероза. К факторам риска развития атеросклероза относятся окисленные липопротеины, нарушения липидного обмена, гипертония, диабет, ожирение и инфекции, которые могут инициировать воспалительный процесс и способствовать его дальнейшему развитию. В этой статье мы обсудим взаимосвязь между воспалением и факторами риска развития атеросклероза.
1. Роль воспаления в опосредовании возникновения и развития атеросклероза
В животных моделях атеросклероза было обнаружено, что маркеры воспаления часто присутствуют вместе с инвазией липидов в артериальную стенку. Например, лейкоциты, регулятор защиты и воспаления у людей и животных, могут появляться на ранних стадиях атеросклеротических поражений. Нормальный эндотелий обычно не вызывает адгезии и агрегации лейкоцитов. VCAM-1, в частности, избирательно прилипает к моноцитам и Т-лимфоцитам на ранних стадиях жировой инфильтрации артериальной стенки у людей или экспериментальных животных. vCAM-1 часто избыточно вырабатывается во время развития атеросклероза, тогда как у генетически сконструированных мышей с дефицитом VCAM-1 не происходит прогрессирования атеросклероза [1].
Молекулы адгезии часто избыточно вырабатываются в местах бифуркации артерий, подверженных атеросклерозу. Существуют доказательства того, что эндогенные защитные механизмы против атеросклероза в местах бифуркации артерий нарушаются под воздействием турбулентности. Например, аномальное напряжение сдвига жидкости снижает выработку эндотелием NO — эндогенной диастатической молекулы с противовоспалительными свойствами, которая ограничивает секрецию ICAM-1, VCAM-1 и др. Изменение напряжения сдвига жидкости также индуцирует секрецию IL-8 эндотелиальными клетками, который играет роль в развитии и прогрессировании острого воспаления и атеросклероза [2]. Помимо нарушения нормальных защитных механизмов, турбулентность также может увеличивать секрецию специфических молекул адгезии лейкоцитов (например, ICAM-1). Повышение давления на стенку артерии может также заставить гладкомышечные клетки (ГМК) артериальной стенки вырабатывать больше протеогликанов, которые вызывают воспалительную реакцию организма на локальные поражения путем прилипания к частицам липопротеинов и их окисления [3].
После прилипания к эндотелию лейкоциты мигрируют и вторгаются в эндотелий. Недавние исследования выявили несколько хемоаттрактантов, которые могут быть связаны с этим процессом, например: моноцитарный хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1) вызывает накопление моноцитов в пораженной интиме. Т-клеточные хемоаттрактанты также вызывают миграцию различных лимфоцитов в интиму [4]. После инвазии в стенку артерии воспалительные клетки, поступающие из крови, вызывают и поддерживают постоянный воспалительный ответ на местном уровне. Макрофаги могут превращаться в пенистые клетки путем фагоцитоза модифицированных или окисленных липопротеинов через рецепторы мусорщика. В дополнение к MCP-1, колониестимулирующий фактор макрофагов играет роль в побуждении моноцитов крови к дифференцировке в макрофаги, которые в конечном итоге становятся пенистыми клетками. t-клетки могут высвобождать воспалительные цитокины, такие как гамма-интерферон и лимфоцитотоксин (он же фактор некроза опухоли TNF-β). По мере развития воспаления активированные лейкоциты и эндотелиальные клетки высвобождают различные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фиброзный фактор роста (FGF), эпидермальный фактор роста-подобный фактор (EGF-подобный фактор), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и др. ), среди прочих, которые стимулируют гладкомышечные клетки и фибробласты к пролиферации и миграции из среднего слоя артериальной стенки в интиму и стимулируют эти клетки к образованию новой соединительной ткани, формируя интимальные фибромускулярные пролиферативные поражения и тем самым усугубляя атеросклероз. Пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор γ (PPARγ), который широко экспрессируется в тканях, является биологическим рецептором для тиазолидиндионовых противодиабетических препаратов, в основном регулирующих дифференцировку адипоцитов, гомеостаз глюкозы. Он подавляет экспрессию некоторых патогенных генов, подавляет функцию моноцитов и макрофагов, снижает выработку и высвобождение молекул клеточной адгезии и других медиаторов воспаления, тем самым подавляя пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток; он может остановить процесс атеросклероза. Это имеет большое значение в развитии и прогрессировании атеросклероза [5].
Воспаление способствует не только возникновению и прогрессированию атеросклероза, но и его осложнению острым тромбозом. Подавляющее большинство коронарных тромбов, вызывающих фатальный инфаркт миокарда, обусловлено разрывом атероматозной бляшки. Макрофаги, активированные в бляшке, могут вырабатывать белковые гидролазы, которые разрушают фиброзную ткань в фиброзном колпачке, защищающем бляшку, ослабляя колпачок и дестабилизируя бляшку. Гамма-интерферон, вырабатываемый активированными внутри бляшки Т-лимфоцитами, может подавлять синтез коллагена клетками СМКС и ограничивать обновление ими коллагеновых волокон, которые играют роль в повышении стабильности бляшки [6]. Тучные клетки, активированные в бляшке, влияют на пролиферацию клеток СМКС, секретируя печеночные фосфолипидные протеогликаны, уменьшая их количество в бляшке [7]. Макрофаги также могут вырабатывать прокоагулянтные и тромбогенные тканевые факторы. Воспалительные регуляторные факторы могут регулировать секрецию тканевого фактора путем регулирования количества макрофагов в бляшках, что указывает на тесную связь между артериальным воспалением и тромбозом [8].
2, Воспаление и окисленные липопротеины
В последние десятилетия сформировалась более правдоподобная теория, связывающая липиды и воспаление с атеросклерозом. Согласно окислительной гипотезе, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) проникают в интиму через прилипшие протеогликаны и впоследствии подвергаются окислительной модификации. Гидроперекиси липидов, гемолитические фосфолипиды, карбонильные соединения и другие биологически активные остатки откладываются в больших количествах в липидной фракции бляшек, и эти модифицированные липиды вызывают секрецию молекул адгезии, хемоаттрактантов и довоспалительных факторов, а также некоторых других регуляторов воспаления в макрофагах и клетках сосудистой стенки. Де-кофакторизованная фракция липопротеиновых частиц в артериальной стенке также может быть модифицирована в антигенные вещества, которые вызывают ответ Т-клеток, тем самым вызывая специфические иммунные реакции антиген-антитело in vivo. В определенных экспериментальных условиях применение антиоксидантов может задержать прогрессирование атеросклеротического повреждения, возникающего при гиперлипидемии, например, ингибиторов ЦОГ-2, которые препятствуют выработке простациклина, тромбоксана и факторов воспаления, индуцированных окисленным ЛПНП [9].
Хотя гипотеза окисления ЛПНП подтверждается многими экспериментальными данными, точная связь между ней и атеросклерозом у человека еще требует дальнейшего подтверждения. Анализ модифицированных липидов и белков, выделенных из атероматозных бляшек человека, показывает, что этот вывод не полностью согласуется с экспериментами in vitro. В большинстве экспериментов на клеточных культурах, изучающих биологические эффекты окисленного ЛПНП, использовались реакции окисления, опосредованные трансферазами, поэтому эти выводы не обязательно подтверждаются in vivo. Окислительные модификации липопротеинов, опосредованные гипохлорной кислотой, ближе к физиологическим процессам, чем те, которые опосредуются трансметаллидами [10], поскольку миелопероксидаза лейкоцитов может продуцировать гипохлорную кислоту в атеросклеротических бляшках. Клинические испытания, направленные на подтверждение эффективности лечения антиоксидантными витаминами для улучшения клинических симптомов, не были успешно проведены, поэтому применимость гипотезы окисления ЛПНП к человеку остается предметом дальнейшего изучения.
3. Воспаление и нарушения липидного обмена
Другие липопротеиновые частицы, такие как липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеин средней плотности, также обладают потенциально атерогенными свойствами. Эти липопротеиновые частицы могут подвергаться окислительной модификации, как ЛПНП. Кроме того, есть данные, что частицы β-VLDL сами по себе могут активировать воспалительную функцию эндотелиальных клеток [11]. ЛПВП оказывает защитное действие против атерогенеза в основном за счет обратного транспорта холестерина. Кроме того, частицы ЛПВП могут переносить антиоксидантные ферменты, такие как ацетилгидролаза фактора, активирующего тромбоциты, и параоксоназа, которые могут разрушать окисленные липиды и блокировать предвоспалительные эффекты, играя защитную роль против перекисного окисления ЛПНП.
4, Воспаление и гипертония
Для атеросклероза гипертония является фактором риска, уступающим только липидам. Появляется все больше доказательств того, что, подобно атеросклерозу, воспаление играет важную роль в патогенезе гипертонии, и, таким образом, существует патофизиологическая связь между гипертонией и атеросклерозом. Ангиотензин (AII) и его собственные вазоконстриктивные свойства могут вызывать воспалительную реакцию в интиме. Например, AII может вызывать продукцию перекисного аниона DD реактивных форм кислорода в эндотелиальных клетках артерий и СМК, а также повышать уровень превоспалительных факторов, таких как IL-6 и MCP-1, секретируемых СМК, в дополнение к молекулам адгезии лейкоцитов ICAM-1 и VCAM-1, секретируемым эндотелиальными клетками [12]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента могут принести пользу пациентам, блокируя в некоторой степени такой путь предвоспалительного ответа.
5. Воспаление и сахарный диабет
Сахарный диабет также является фактором риска развития атеросклероза, и его значение оценивается все выше. Гипергликемическое состояние при диабете может вызвать модификацию гликозилирования некоторых макромолекул, например, путем добавления предгликановых терминов (AGE) [13]. Адгезия белков, модифицированных AGE, к поверхностным рецепторам, таким как RAGE (AGE-рецептор), может увеличить количество предвоспалительных цитокинов, таких как ингибитор активации фибриногена-1 (PAI-1) и CRP в эндотелиальных клетках сосудов [14] и инициировать некоторые новые пути воспалительного ответа. В дополнение к гипергликемии, диабетическое состояние может усугублять окислительные эффекты, индуцированные активированным кислородом и карбонилсодержащими соединениями [15]. Как и гипертония, диабет и атеросклероз могут быть связаны между собой через воспаление.
6, Воспаление и ожирение
Ожирение не только имеет тенденцию вызывать резистентность к инсулину и диабет, но и может стать причиной нарушения липидного обмена, что приводит к возникновению атеросклероза. Высокая концентрация свободных жирных кислот, вырабатываемых кишечником, может попасть в печень через портальную циркуляцию, в то же время стимулируя гепатоциты к синтезу липопротеина VLDL, который объединяет триглицериды. Жировая ткань также может синтезировать такие цитокины, как TNF-α и IL-6 [16]. Поэтому в дополнение к инсулинорезистентности и липопротеиновым путям действия, ожирение может также само по себе усугублять воспалительную реакцию и атерогенные тенденции.
7, Воспаление и инфекция
Инфекция может вызвать воспаление и способствовать дальнейшему развитию атеросклероза, как, например, доказанная инфекция Chlamydia pneumoniae [17]. Острые инфекции могут вызывать гемодинамические изменения, гиперкоагуляцию и изменения в фибринолитической системе, что приводит к ишемическим событиям в миокарде. Хронические внесосудистые инфекции, такие как гингивит, простатит и бронхит, могут увеличить количество внесосудистых факторов воспаления и ускорить прогрессирование атеросклеротических поражений. Внутрисосудистое воспаление также может усугублять степень атеросклеротического повреждения за счет местной воспалительной стимуляции поражения. Признаки микробной инфекции также обнаруживаются во многих атероматозных бляшках. Эти микроорганизмы могут выделять эндотоксины и белки теплового шока, которые стимулируют выработку большего количества предвоспалительных факторов эндотелиальными клетками сосудов и СМСК, а также способствуют адгезии и миграции лейкоцитов. Эпидемиологические исследования инфекций показывают, что риск сердечно-сосудистых заболеваний может быть широко предсказан при прямом обнаружении антител к Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вирусу простого герпеса или цитомегаловирусу.