У большинства пациентов с циррозом наблюдается сочетание гиперспленизма, который проявляется увеличением селезенки и снижением количества одного или нескольких клеток крови (в основном тромбоцитов и лейкоцитов). Традиционные меры лечения имеют серьезные ограничения и/или осложнения. Авторы стали первооткрывателями нового малоинвазивного метода лечения гиперспленизма с помощью радиочастотной абляции селезенки на международном уровне. В данной статье обобщен почти 10-летний опыт экспериментальной и клинической практики авторов с различных точек зрения, включая принципы работы радиочастотной абляции селезенки при гиперспленизме, доступ к лечению, безопасность, клиническую эффективность и комбинированную мультимодальную модель лечения радиочастотной абляции селезенки для повышения безопасности и эффективности. Эта статья может послужить ценным пособием для других подразделений по разработке этой новой технологии.
Гиперспленизм (гиперплазия) — один из распространенных клинических синдромов у пациентов с циррозом печени, проявляющийся спленомегалией и снижением количества одного или нескольких клеток крови (в основном тромбоцитов и лейкоцитов), частота встречаемости которого составляет 50-64% [1]. Развитие цирротического гиперспленизма является результатом воздействия множества факторов[2]: (i) гепатоцеллюлярной недостаточности, которая в настоящее время считается источником тромбоцитопении; (ii) чрезмерного удержания и ускоренного разрушения клеток крови (в основном тромбоцитов) увеличенной селезенкой; (iii) выработки в организме антител к тромбоцитам; и (iv) подавления гемопоэза костного мозга вирусом гепатита В (HBV) или вирусом гепатита С (HCV).
Если у пациентов с тяжелым гиперспленизмом (лейкоциты <2,0×109/л и/или тромбоциты <30-50×109/л) имеется сопутствующий рак печени или желудочно-кишечное кровотечение, это может сильно помешать клиницисту рационально выбрать лечебные мероприятия, такие как операция резекции опухоли или радиотерапия/химиотерапия, эндоскопическое лечение или даже противовирусная терапия HBV/HCV, что приводит к задержкам; кроме того, нерациональный выбор лечения может повысить осложнения, смертность и медицинское бремя для общества. Поэтому важно изучить несколько вариантов лечения гиперспленизма, отвечающих потребностям различных состояний. Ниже приводится описание современных методов лечения гиперспленизма [2,3], особенно наш опыт применения радиочастотной абляции при гиперспленизме за последние 10 лет. 1. традиционные методы лечения гиперспленизма 1.1 Внутреннее лечение Внутреннее лечение проводится в основном при тяжелом гиперспленизме с инфекцией, склонностью к кровотечениям или при предоперационной подготовке. Гранулоцитарный (макрофагальный) колониестимулирующий фактор (GM-CSF/G-CSF) стимулирует выработку гранулоцитов и эффективно повышает уровень лейкоцитов в периферической крови с целью коррекции лейкопении. Переливание тромбоцитарных компонентов является наиболее эффективным методом лечения тромбоцитопении; последние молекулярные препараты (например, рекомбинантный человеческий IL-11, рекомбинантный человеческий ТПО), стимулирующие развитие мегакариоцитов и выработку тромбоцитов, эффективны для повышения уровня тромбоцитов в периферической крови; ТПО (тромбопоэтин) является основным фактором, регулирующим выработку тромбоцитов, и почти всегда синтезируется печенью. Печеночная недостаточность и тромбоцитопения тесно связаны между собой. Однако эффективность медикаментозного лечения гиперспленизма не является устойчивой [2,3]. 1.2 Спленэктомия Селезенка является крупнейшим периферическим лимфоидным органом в организме и играет ключевую роль в иммунном ответе и иммунной регуляции; она также является важным иммунным барьером против кишечных инфекций, связанных с циррозом. Кроме того, селезенка является фильтром крови, и запасы крови увеличенной селезенки могут также действовать как "банк аутологичной крови" для регуляции организма в случае крупного желудочно-кишечного кровотечения, давая время для реанимации и уменьшая ишемически-реперфузионное повреждение жизненно важных органов. "ОПСИ чаще встречается у детей в возрасте <6 лет, смертность составляет 35-60%. Спленэктомия может в значительной степени улучшить гиперспленизм. Однако спленэктомия является высокоинвазивной операцией, частота осложнений составляет 15-61%, а операционная смертность может достигать 5-13% [2-5]. Осложнения спленэктомии включают: кровотечение в брюшной полости, повреждение хвоста поджелудочной железы и поджелудочную утечку, перитонеальный выпот, плевральный выпот, ателектаз легких и печеночную недостаточность. В частности, повышенное содержание тромбоцитов и гиперкоагуляционное состояние организма, возникающие после спленэктомии, предрасполагают к вторичному тромбозу воротной вены (ТПВ) и тромбозу глубоких вен. Частота симптоматической ПВТ после спленэктомии составляет 2-8% [5,6], а смертность при острой ПВТ - 40-50% [3,5,6]. Окклюзия портальной вены или механизация стенки сосуда после ПВТ может затруднить или сделать неудачной будущую трансплантацию печени. Хотя преимущество лапароскопической спленэктомии заключается в ее минимальной инвазивности, такие факторы, как интраоперационный CO2 пневмоперитонеум и медленный висцеральный кровоток, могут значительно увеличить частоту послеоперационной ПВТ - до 55% [6]. Поэтому новейшая парадигма лечения цирроза рекомендует по возможности избегать спленэктомии [2,3]. 1.3 Частичная эмболизация селезенки Тотальная эмболизация селезеночной артерии была впервые выполнена Мэдисоном в 1973 году, но все послеоперационные процедуры приводили к абсцессам селезенки и очень высокой смертности [2]. Только в 1979 году, когда Спигос и др. успешно лечили гиперспленизм с помощью частичной эмболизации селезенки (ЧЭС), ЧЭС получила широкое клиническое распространение, поскольку ЧЭС уменьшает задержку и разрушение клеток крови в селезенке путем инфаркта большей части селезеночной паренхимы. Соответственно, снижается риск кровотечения при разрыве варикозного узла [2,7]; улучшается функция печени и синтез ТПО после ПСЭ [7]. Однако если объем инфарцированной селезенки слишком велик для однократной эмболизации, паренхима инфарцированной селезенки может со временем разжижиться и инфицироваться, стать восприимчивой к абсцессам селезенки и увеличить частоту печеночной недостаточности; поэтому в последние годы рекомендуется проводить эмболизацию гигантской селезенки отдельными сеансами, а объем одной эмболизации не должен превышать 50% [7,8,10]. В целом, осложнения ПСЭ остаются высокими, при этом общие осложнения включают лихорадку, боль в животе и рвоту; серьезные осложнения включают плевральный выпот, асцит, печеночную недостаточность, абсцесс селезенки и ПВТ; частота ПВТ составляет 15-50% [10]; общая смертность при ПСЭ может достигать 5,9-7,7% [7-10]. et al [9] сообщили о таких осложнениях ПСЭ, как боль в животе (82,4%, 14/17), плевральный выпот (17,6%), асцит в сочетании с абдоминальной инфекцией (11,8%) и абсцесс селезенки (5,9%). Противопоказания к PSE включают: (i) печеночную недостаточность; (ii) тяжелую желтуху; (iii) неустранимый асцит с инфекцией; и (iv) прогрессирующую гепатоцеллюлярную карциному. 1.4 Влияние шунтирования или трансплантации печени на гиперспленизм В западных странах для пациентов с хорошей функцией печени, страдающих пищеводно-желудочным варикозным кровотечением при циррозе, обычно используют дистальные спленоренальные шунты или трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты, а для пациентов с плохой функцией печени в конечной стадии заболевания - трансплантацию печени. Шунт снижает давление в воротной вене и предотвращает повторное разрушение варикозной вены в результате кровотечения, но оказывает относительно незначительное влияние на улучшение гиперспленизма [2,3]. Успешная трансплантация печени полностью исправляет гематологические нарушения при цирротическом гиперспленизме, но увеличенная селезенка не возвращается к нормальным размерам через 2-4 года после трансплантации. Это еще раз подтверждает, что первопричиной гиперспленизма является цирроз печени. Уровень ТПО в сыворотке крови повышается сразу после трансплантации печени, достигая пика на 5-6 день после операции. Количество тромбоцитов начинает расти примерно через 6 дней после трансплантации печени и достигает максимума через 14 дней.[11] Уровень ТПО коррелирует с количеством тромбоцитов до трансплантации, и только у пациентов с тромбоцитопенией наблюдается повышение уровня ТПО после трансплантации. Поэтому повышение уровня тромбоцитов после трансплантации печени может также отражать функцию трансплантата [11]. 2. радиочастотная абляция селезенки Радиочастотная абляция (РЧА) - это использование радиочастотного тока (450-500 КГц), вызывающего ионные колебания вокруг электрода и фрикционное выделение тепла (>50-110°C), что приводит к коагуляционному некрозу местных тканей и разрушению очага поражения. Мы первыми в мире провели экспериментальные и клинические исследования РЧА при гиперспленизме в 2002 году, которые доказали, что РЧА относительно безопасна и эффективна в лечении цирротического гиперспленизма, значительно облегчает гиперспленизм, улучшает функцию печени, способствует регенерации печени и задерживает процесс цирроза, а также снижает риск варикозного кровотечения из пищевода, с лучшей ближайшей и среднесрочной эффективностью [12-16]. Иммунная функция, связанная с селезенкой, не нарушается благодаря сохранению части селезеночной паренхимы.
2.1 Принципы радиочастотной абляции при гиперспленизме (ii) большая окружающая область тромботического инфаркта; и (iii) отложение тепла, приводящее к обширному термическому повреждению селезеночного синуса и диффузному микротромбозу, который может вовлекать всю остаточную селезенку, что видно только как микроскопическое гистологическое изменение и кажется «нормальным» на КТ и других визуализирующих исследованиях (рис. 2). После рассасывания зоны тромботического инфаркта остается только фиброзный инкапсулированный коагуляционный некроз; «нормальная» остаточная ткань селезенки подвергается «олиговаскулярному» ремоделированию: нормальные селезеночные синусоиды и микрососудистые структуры окклюзированы, резорбированы и утрачены в результате термического повреждения, а остаточная паренхима селезенки является экстенсивно фиброзной, с Паренхима остаточной селезенки обширно фиброзная, с небольшим количеством новых капилляров и значительным уменьшением размеров (солидные изменения в остаточной селезенке) (Рисунок 3). Количество тепла, депонированного в селезенке, определяет степень разрушения селезеночной паренхимы при РЧА. В отличие от РЧА печени, поскольку паренхима селезенки богата кровью, объем абляции легко увеличить за счет теплопередачи, т.е. максимальный диаметр разрушения селезенки за одну абляцию с помощью многоэлектродной РЧ-иглы диаметром 5 см может быть более 10 см, что значительно превышает диаметр РЧА печени, составляющий около 5 см. Однако из-за богатого кровоснабжения и быстрого кровотока в паренхиме селезенки тепло может быть унесено быстрым кровотоком (эффект теплопоглощения), что может ослабить эффект селезеночной абляции. Поэтому, с клинической точки зрения, необходимо контролировать селезеночный кровоток, чтобы увеличить объем абляции и повысить эффективность, а также повысить безопасность операции и снизить риск кровотечения. Кроме того, на основании принципа лечения и клинической эффективности можно сделать вывод, что РЧА селезенки безопаснее и эффективнее, чем PSE, в уменьшении размеров селезенки [12-16].
2.2 РЧ-аблация селезенки для РЧА-терапии гиперспленизма должна проводиться путем выбора аппарата РЧ-аблации с более высокой мощностью и большим радиусом абляции. В настоящее время мы регулярно используем радиочастотный генератор RITA 1500X фирмы AngioDynamics, США, с выходной мощностью 250 Вт и многоэлектродную радиочастотную абляционную иглу (StarBurstTM XL) с максимальным диаметром распространения 5-7 см.
Доступ к селезенке для проведения РЧА может быть выбран из субоперационного, чрескожной пункции селезенки под контролем УЗИ или КТ или лапароскопического доступа. Преимущества лапароскопического подхода заключаются в том, что он позволяет немедленно интраоперационно наблюдать за трактом операционной иглы на предмет активного кровотечения после абляции, а также в том, что органы брюшины, окружающие селезенку, могут быть соответствующим образом изолированы или даже обданы холодной водой во избежание повреждения тканей, связанного с операцией и теплопроводностью. Кроме того, лапароскопические операции можно сочетать с биопсией печени, холецистэктомией и радиочастотной абляцией рака печени. В небольшом количестве случаев мы также выбираем чрескожную пункционную абляцию селезенки под ультразвуковым контролем, в основном у некоторых пациентов с историей абдоминальной хирургии или гигантской селезенкой.
Для проведения РЧА селезенки мы обычно выбираем операцию под общей анестезией, в основном из-за переносимости пациентом. В Китае Wu Yuxuan et al [17] также попытались провести КТ-направленную операцию под местной анестезией, при этом степень абляции была ограничена учетом переносимости пациента и времени операции.
2.3 Безопасность РЧА при гиперспленизме Селезенка богата кровеносными синусами, и инвазивные операции на селезенке имеют высокий риск осложнений в виде кровотечения. Пациенты с гиперспленизмом при циррозе печени имеют ту или иную степень нарушения коагуляции, а после радиочастотной абляции селезенки сообщалось о неконтролируемом кровотечении, приведшем к смерти [18]. Из нашего опыта клинической практики риск кровотечения можно избежать при рациональном выборе случая и правильной операции. В наших первых 40 случаях радиочастотной абляции после РЧА не было серьезных осложнений, таких как кровотечение, гипертермия, панкреатит, абсцесс селезенки, печеночная недостаточность или смертность [16]. Незначительные осложнения включали лихорадку (<38,5°C, 15%), терпимую боль в области селезенки (25%) и гематурию (5%), а левый плевральный выпот (28%) рассасывался самостоятельно в течение короткого времени и редко требовал пункционного дренирования. Чтобы не вызвать плевральный выпот, место пункции можно выбрать из среднего и нижнего полюса селезенки. Место пункции избегает селезеночного бугра, что позволяет избежать кровотечения из послеоперационного игольного тракта [14-16]. 2.4 Клинические результаты РЧА при гиперспленизме Эффективность РЧА селезенки при гиперспленизме тесно связана с абляцией объема селезенки. Пациенты, которым аблятируется >40% объема селезенки, могут достичь стойкого послеоперационного гематологического улучшения. КТ-волюметрия показывает, что объем абляции при РЧА составляет (42±12)% объема селезенки; среднее уменьшение объема селезенки составляет около 50% от исходного объема через 1 год после операции. В течение 2-летнего периода наблюдения после РЧА показатели функции печени (АЛТ, АСТ, ПТ и альбумин) и эритроциты оставались в норме, количество тромбоцитов и лейкоцитов начало снижаться через 6 месяцев после операции, но оставалось значительно выше, чем до операции через 2 года (p<0,001), а показатели функции печени по шкале Child-Pugh значительно улучшились. Венозный и портальный кровоток были значительно снижены после РЧА, в то время как печеночный артериальный кровоток был значительно увеличен и на 5 день после операции в 2,1 раза превышал дооперационное значение. Гиперплазия и объем печени были значительно больше после РЧА по сравнению с дооперационными значениями (p=0,031), а гиперплазия печени и повышенный кровоток печеночной артерии сильно коррелировали (r=0,76, p<0,001). Исследования показывают, что увеличение кровотока в печеночной артерии и эффективное снабжение печени кислородом после РЧА может вызвать регенерацию склеротической печени, тем самым улучшая функцию печени и гиперспленизм [14-16]. Из-за снижения портального кровотока и давления после селезеночной РЧА-абляции селезеночная РЧА-абляция может отсрочить или предотвратить риск кровотечения из ЖКТ у пациентов с портальной гипертензией, особенно у пациентов с комбинированной блокадой селезеночной артерии. Наше 2-летнее наблюдение за пациентами с предыдущим желудочно-кишечным кровотечением не выявило рецидива желудочно-кишечного кровотечения. 2.5 Техника блокады ствола селезеночной артерии и синдром обкрадывания селезеночной артерии Клиницисты знают о синдроме обкрадывания селезеночной артерии (SASS) после трансплантации печени [19-21], но мало внимания уделялось сочетанию SASS у пациентов с циррозом печени, который определяется как наличие спленомегалии, утолщенной селезеночной артерии. извилистость, ускоренный кровоток, сужение печеночной артерии и снижение артериального кровотока являются патофизиологическими изменениями у пациентов с циррозом (Рисунок 4). Печеночная и селезеночная артерии берут начало вместе от артерии селезеночного ствола, и преобладание селезеночной артерии конкурирует и "крадет" большую часть кровотока из селезеночного ствола, неизбежно приводя к снижению артериального потока в печени, что приводит к недостаточной артериальной перфузии и продолжающемуся гепатоцеллюлярному повреждению. SASS может объяснить продолжающееся прогрессирование цирроза после эффективного контроля ВГВ. У пациентов с гиперспленизмом, которым проводится радиочастотная абляция селезенки, мы регулярно выполняем 3D-реконструкцию печеночной артерии и воротной вены, чтобы уточнить наличие SASS и, таким образом, решить, следует ли проводить комбинированное лечение SASS: перевязку селезеночной артерии или эмболизацию селезеночной артерии. Окклюзия селезеночной артерии с последующей РЧА селезенки имеет значительные клинические преимущества: РЧА селезенки безопаснее в проведении, позволяет аблатировать больший объем селезенки за то же время и значительно повышает эффективность радиочастотной аблации селезенки. 3. другие методы лечения гиперспленизма В клинической практике также предпринимаются попытки лечения гиперспленизма с помощью химических и физических мер, таких как инъекции безводного спирта, радиотерапия селезенки, микроволновая абляция и высокоинтенсивный фокусированный ультразвук, рассчитывая достичь эффекта лечения гиперспленизма путем разрушения части паренхимы селезенки. Однако, судя по клиническим результатам, все эти методы имеют недостатки с точки зрения безопасности или эффективности, и пока не могут применяться в клинической практике рутинно. 4. Резюме Хотя существует множество вариантов лечения цирротического гиперспленизма, за исключением трансплантации печени, которая является радикальным методом лечения первичного заболевания, все они являются паллиативными методами лечения с неудовлетворительными средне- и долгосрочными результатами. Среди вариантов паллиативного лечения по-прежнему наиболее часто используются ПСЭ и спленэктомия, но все они имеют свои показания и осложнения, а РЧА показала большие перспективы в лечении гиперспленизма. В дополнение к уже проведенным исследованиям по одновременному сочетанию РЧА при гиперспленизме и гепатоцеллюлярной карциноме [16], мы также проводим клинические исследования РЧА при гиперспленизме в сочетании с эндоскопическим лечением гастроэзофагеальных варикозов, чтобы обеспечить новый минимально инвазивный вариант лечения пациентов с цирротическим гиперспленизмом в сочетании с ГЦК и варикозными расширениями пищевода.