Как диагностируется БА?
Полный диагноз БА требует посмертного исследования мозга на наличие патологии. Однако в настоящее время точность посмертной диагностики может достигать 95% при использовании комбинации методов, включая подробную историю болезни и нейропсихологическое тестирование когнитивных функций. Необходимо исключить другие причины слабоумия, такие как гипотиреоз, недостаток витаминов, инфекции, опухоли и депрессия. Также важно отличать БА от других нейродегенеративных деменций, включая фронтотемпоральную деменцию, деменцию с телом Леви и болезнь Крейтцфельдта-Якоба.
МРТ у пациентов с БА часто показывает атрофию участков мозга, связанных с обучением и памятью, а также снижение метаболизма глюкозы, а ПЭТ-тесты на аномальные отложения белка (Aβ) показывают повышенное поглощение лигандов, меченных изотопами. Аномалии ЦНС включают снижение уровня пептидов Aβ и повышение уровня белка тау.
Насколько серьезны проблемы, связанные с АД?
Очень серьезно! Это связано с тем, что люди живут дольше, а старение является одним из основных факторов риска развития БА. По оценкам Общества по изучению БА, без эффективных профилактических мер число людей с БА в США увеличится с нынешних 5 миллионов до 11-16 миллионов к 2050 году, а в мире — с нынешних 26 миллионов до более чем 100 миллионов. Это станет серьезным бременем для системы здравоохранения из-за длительного течения БА, нарушения функций пациента и затрат.
Каковы причины АД?
Существует множество причин возникновения БА. Многие данные свидетельствуют о том, что нейродегенеративные заболевания, включая БА, связаны с аномальным накоплением вредных белков в нервной системе, включая Aβ, аполипопротеин E (apoE), микроскопически связанный с ним белок тау и пресинаптический белок синуклеин, который также связан с болезнью Паркинсона. В нормальном человеческом мозге и других органах белок-предшественник амилоида (APP) расщепляется β-секретазой и γ-секретазой с образованием Aβ, но он быстро выводится из мозга.
Тау и синуклеин также агрегируют, образуя внутринейронные тела включения, называемые нейрогенными фибриллярными клубочками и везикулами Льюи, соответственно. Амилоидные бляшки и нейрогенные клубочки являются отличительными признаками БА, а у некоторых пациентов в мозге также обнаруживаются пузырьки Леви.
Как эти поражения способствуют когнитивным нарушениям?
Это актуальная тема современных исследований. Принято считать, что Aβ и тау вызывают аномальную активность в нейронных сетях, повреждая синапсы, которые поддерживают обучение, память и другие когнитивные функции. В конечном итоге чувствительные нейроны атрофируются и умирают в ответ на эксайтотоксичность (чрезмерную стимуляцию рецепторов передатчиков на нейронах), нарушения кальциевого обмена, воспаление, дефицит энергии и факторов роста. apoE4 связан с аномальной агрегацией Aβ и тау, а также может повреждать митохондрии и другие цитоскелеты.
Aβ, тау, апоЕ и синуклеин взаимодействуют с другими молекулами, влияя на различные сигнальные пути, обеспечивающие нейронную активность и выживание. Трансгенные мыши и другие экспериментальные модели были использованы для изучения этой сложной взаимосвязи и выявления наиболее важных биохимических каскадов сигнализации, связанных с развитием БА.
Передается ли АД по наследству?
Да, этиология меньшинства пациентов с ранним началом БА (вероятно, <1%) связана с мутациями в ряде генов, которые являются аутосомно-доминантными и кодируют белки, участвующие в производстве Аβ, такие как APP, прогерин 1 и 2 (PS1, 2). Прогерин является ферментативным центром комплекса гамма-секретазы. Генетическим фактором риска, наиболее связанным с большинством случаев БА, является APOEε4, который кодирует апоЕ4. Большее количество апоЕ3 и меньшее количество апоЕ2 в апоЕ является защитным фактором от БА. Более 60% кавказских пациентов с БА несут по крайней мере один ген APOEε4. Другие генетические варианты, которые были четко связаны с БА, включают другие гены аполипопротеина, кластерин (apoJ), белок внутриклеточного транспортера PICALM и рецептор 1 компонента комплемента (3b/4b), которые могут влиять на уровень Aβ, синаптическую функцию и воспаление. Каковы негенетические факторы? Факторы риска АД могут также включать низкий уровень образования, тяжелую травму головы, цереброваскулярные заболевания, диабет и ожирение. Однако неясно, снизит ли избегание этих факторов возникновение БА, особенно у тех, кто имеет гены риска, которые, как считается, взаимодействуют с другими генами заболевания и факторами окружающей среды. У здорового человека может рано развиться СД из-за мутации PS1, или из-за носительства двух генов APOEε4, или из-за носительства одного или нескольких менее рискованных генов, но при наличии избыточного веса или диабета. Какова взаимосвязь между старением и АД? Старение является наиболее важным фактором риска развития БА. Даже наиболее опасные аутосомно-доминантные мутации АД обычно не приводят к значительным поражениям до 40 или 50 лет. Существует несколько механизмов, которые защищают молодой мозг от АД, включая высокий уровень факторов роста, хороший энергетический обмен, эффективные механизмы устранения неправильного фолдинга белков и восстановления клеток. Потеря этих защитных механизмов способствует развитию БА. Старение также усиливает ожирение, диабет и атеросклероз, которые могут способствовать развитию БА через метаболические и сосудистые механизмы. Воспаление может быть общим путем для этих факторов, поскольку иммунные клетки, особенно макрофаги, микроглия и астроциты, при старении проявляют повышенную воспалительную активность. Некоторые виды этой повышенной активности полезны, в то время как другие могут способствовать развитию заболеваний, связанных со старением, таких как АД. Существует ли соответствующее лечение? В настоящее время существует три основных класса препаратов для лечения БА: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, антагонисты глутаматных рецепторов и препараты для лечения депрессии и поведенческих отклонений. При БА снижается уровень ацетилхолина в мозге, а ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы, разрушающего его, увеличивает холинергическую нейротрансмиссию. Экситотоксичность, вызванная чрезмерной стимуляцией глутаматных рецепторов, связана с БА, поэтому блокирование этих рецепторов может быть терапевтической мерой. Несколько клинических испытаний показали некоторое улучшение состояния при БА при ингибировании ацетилхолинэстеразы или NMDA-рецепторов, хотя эти эффекты незначительны и не лечат или не обращают БА вспять. Есть ли роль для диеты и изменения образа жизни? Часто считается, что соблюдение здоровой диеты и образа жизни во избежание высокого уровня холестерина и высокого кровяного давления может помочь предотвратить СД, поскольку существует связь между сосудистыми заболеваниями и СД. Регулярные физические упражнения увеличивают факторы роста в области мозга, отвечающей за память. Эпидемиологические исследования показали, что социальная активность и активное мышление также могут снизить риск развития СД. В мышиных моделях повышенная активность и обогащенная среда могут предотвратить или отсрочить появление симптомов, напоминающих АД. Однако относительно плохое состояние контрольной группы в этих исследованиях может преувеличивать преимущества "обогащенной среды". Существуют ли другие варианты лечения? Я считаю, что самое важное сейчас - это включение людей с БА и их родственников в тщательно разработанные, хорошо контролируемые, проспективные клинические испытания. Важно увеличить долю пациентов с БА и здоровых пожилых людей в клинических испытаниях. И наоборот, безрецептурные препараты и растительные средства с недоказанным эффектом не рекомендуется использовать в качестве так называемой "диетической терапии". Известно, что слава этих соединений недолговечна. Кроме того, они добавляют неприятное бремя сопутствующих переменных ("шум") среди Они также добавили неприятное бремя сопутствующих переменных ("шума") среди испытуемых и усложнили задачу разработки информативных клинических испытаний. Почему большинство клинических испытаний лекарств заканчиваются неудачей? На это есть ряд причин. В некоторых случаях испытания показали, что мишени лекарств не затрагивают ключевые патогенные механизмы. В других случаях лекарство может блокировать один патогенный путь, но общая польза может быть небольшой, поскольку в этом многофакторном заболевании все еще действуют другие патогенные механизмы. Например, в недавнем испытании препарата против Аβ носители гена APOEε4 имели больше побочных эффектов и меньший терапевтический эффект, чем не носители. Также трудно оценить, влияют ли наркотики на наиболее значимые показатели. Существуют существенные доказательства того, что олигомеры Aβ ухудшают синаптическую и когнитивную функцию в большей степени, чем амилоидные бляшки. Количество бляшек может быть измерено рентгенографическими методами, но уровни Aβ-олигомеров не могут быть измерены у пациентов, поэтому неизвестно, снижает ли анти-Aβ лечение вредные уровни Aβ-олигомеров. Неудачи в лечении также могут быть связаны с тем, что "слишком мало, слишком поздно", и БА может прогрессировать незаметно в течение многих лет. Некоторые мои коллеги считают, что даже так называемые ранние клинические стадии БА на самом деле достигли той стадии прогрессирования, когда функция мозга становится необратимой. Можно ли отменить AD? Отчасти это зависит от пластичности мозга, который все еще гораздо более пластичен, чем другие органы, хотя факторы, связанные с БА, такие как Aβ и apoE4, нарушают механизмы восстановления мозга. С другой стороны, устранение этих факторов может восстановить его мощные восстановительные механизмы, тем самым восстанавливая или помогая обойти поврежденные нейронные цепи и делая возможным функциональное восстановление. Многие люди демонстрируют хорошее восстановление неврологических функций после повреждения нервов, вызванного различными причинами. Поэтому необходимо провести эксперименты, чтобы выяснить, возможно ли подобное восстановление функций в мозге, пострадавшем от AD, после удаления ингибиторов регенерации. Доступна ли терапия стволовыми клетками? Идея терапии стволовыми клетками основана на возможности замены поврежденных нейронов стволовыми клетками. Однако в лечении БА остаются проблемы, поскольку болезнь поражает множество нейронов в разных областях мозга. Неясно, можно ли индуцировать дифференцировку стволовых клеток в эти типы клеток и могут ли эти клетки эффективно интегрироваться в поврежденные нейронные цепи, особенно в неблагоприятной среде БА, которая полна вредных белков и медиаторов воспаления. Устранение вредных факторов способствует регенерации и восстановлению. В настоящее время стволовые клетки служат моделью для изучения множественной этиологии БА. Теперь можно выделить плюрипотентные стволовые клетки из клеток кожи пациента и заставить их дифференцироваться в нейроны или другие клетки мозга. Сравнение этих клеточных моделей может помочь выявить причинные факторы и регуляторные гены у разных пациентов. Возможна ли профилактика? Профилактическое лечение должно начинаться за несколько лет до появления первых симптомов БА. Для проведения лечения в течение столь длительного периода времени необходимы препараты с минимальными побочными эффектами, а также способность выявлять людей с существенными факторами риска. Несмотря на некоторые научные достижения, в настоящее время у нас нет надежных ранних биомаркеров. В настоящее время проводится исследование нейровизуализации АД, чтобы определить, поможет ли измерение изменений объема мозга, метаболизма глюкозы и отложения амилоида в мозге, уровня Aβ и тау в спинномозговой жидкости выявить людей, находящихся в группе риска. Исследования протеомики плазмы выявили ряд белковых "отпечатков пальцев", которые могут быть использованы для ранней диагностики БА. Хотя секвенирование всего генома еще не доступно в качестве рутинного инструмента скрининга, скрининг на известные доминантные генетические мутации, такие как APP, PS1, PS2 и APOEε4, представляет большой интерес. Нужно ли всем проходить генетическое тестирование? Необходимо учитывать ряд факторов, включая семейную историю, ожидания от жизни и ожидания от профилактики заболеваний. Если в семье был случай раннего начала БА и вы планируете иметь детей, то целесообразно провести скрининг на аутосомно-доминантные мутации, связанные с БА. В заключение следует отметить, что генетический скрининг на БА должен проводиться только по рекомендации опытного врача и генетического консультанта. Многие врачи не рекомендуют проводить скрининг на APOEε4 и другие гены предрасположенности, поскольку, хотя эти гены являются факторами риска, у некоторых их носителей БА не развивается. Отсутствие эффективных профилактических мер также означает, что определение риска развития заболевания не имеет большого смысла, хотя и может помочь победить болезнь. Есть ли для нас надежда? Конечно, есть. По мере углубления понимания механизмов развития БА будут разрабатываться препараты, направленные на устранение причины, а не симптомов, и некоторые такие препараты уже проходят клинические испытания, а многие другие находятся в стадии разработки. Крупномасштабная характеристика факторов риска с помощью геномики и протеомики позволяет нам определить, какие лекарства лучше всего подходят для разных типов пациентов. Отбор наиболее репрезентативных пациентов повысит эффективность клинических испытаний и поможет дать рекомендации по долгосрочным стратегиям защитного лечения.